《阿可替尼胶囊（康可期）中文说明书.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿可替尼胶囊（康可期）中文说明书.docx（11页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】阿可替尼胶囊（康可期）中文说明书阿可替尼胶囊康可期7CALQUENCEAcalabrutinibCapsulesAketiniJiaonang【成份】本品活性成份为阿可替尼。化学名称：4-8氨基3-（2S）-l-（丁-2-块酰基）毗咯烷Q基咪嗖并E5-a州嗪-1基卜N-（Itt咤2基）苯甲酰胺化学结构式：分子式：C26H23N7O2分子量：465.51辅料：微晶纤维索胶态二氧化硅共处理物、预胶化淀粉、硬脂酸镁、竣甲淀粉钠、明胶空心胶囊【性状】木品为硬胶囊，带蓝色不透明胶囊帽和黄色不透明胶囊体，胶囊体上用黑色油墨印有“ACAlOOmg”字样。
2、内容物为白色至黄色颗粒和粉末。【适应症】本品适用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。基于单臂临床试验的主要缓解率结果附条件批准上述适应症，常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。【规格】100mg【用法用量】本品应当在有抗肿瘤治疗经验医生的监督下使用。推荐剂量本品推荐剂量为100mg（I粒胶囊），每日两次。两次给药之间应间隔约12小时。可持续使用本品治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。给药方法本品应尽可能在每天同一时间用水整粒吞服，可与或不与食物同服。不应咀嚼、溶解或打开胶囊。药物漏服如果患者漏服一剂木品超过3小时，则不应补服遗漏的剂量，应指导患者在其
3、定期服药的时间服用下一剂。剂量调整不良反应针对3级或3级以上不良反应，推荐的阿可替尼胶囊剂量调整方案请见表1。表L针对不良反应a推荐的剂量调整方案不良反应发生次数W整（起始剂生100m每日两次）3级或3级以上非曲液学毒性.3级血小板减少症伴明显出血.4级血小板感少症，或持续超过7天的4级中性粒细胞减少症第1次和第2次暂停本品治疗。如果毒性己缓解至1级或基线水平（己恢S）.则可以IOomg每日两次给药方案重新开始本品治疗.第3次暂停本品治疗。在毒性缓解至1级或基线水平（己恢熨）后，可按照Ioomg每日一次给药方案重新开始本品治疗-笫4次终止本品治疗.a将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准
4、（NCICTCAE）对不良反应进行分级。与CYP3A抑制剂或诱导剂以及胃抑酸剂合并使用期间采用的剂量调整方案推荐的剂量调整方案请见下表2（另见【药物相互作用】）。表2.与CYP3A抑制剂或诱导剂以及胃抑酸剂联合使用合并用药推荐的本品剂量调整方案CYT3A抑制剂强效CYP3A抑制剂避免联合使用。如果使用这些抑制剂进行短期治疗（例如,使用不超过七天的抗感染药），则中断本品治疗.中效CYP3A抑制剂尽可能避免联合使用,考虑中效CYP3A抑制剂的其他可替代品.如果不能避免联合使用，应密切监测患者的情况并注意不良反应的发生。CYP3A诱导剂强效CYP3A诱导剂避免联合使用如果无法避免使用这些诱导剂，则将
5、本品剂量增至200mg每日两次。口抑酸剂质子泵抑制剂避免联合使用。出受体拮抗剂使用他受体拮抗剂前2小时服用本品.抗酸药给药间隔时间至少为2小时.特殊人群肾功能损伤尚未在肾功能损伤患者中开展特定的临床研究。木品临床研究中，轻度或中度肾功能损伤患者接受了治疗。轻度或中度肾功能损伤患者（肌酊清除率230mlmin）,不建议调整剂量，保持喝水，并定期监测血清肌酎水平。对于重度肾功能损伤患者（肌酎清除率3OmLmin）,仅在获益超过风险时给予本品治疗，并应密切监测这些患者的毒性迹象。目前尚无重度肾功能损伤患者或透析患者使用本品的数据（见【临床药理】项下药代动力学）。肝功能损伤轻度或中度肝功能损伤患者（C
6、hild-PUghA级，ChiId-PUghB级，或总胆红素介于正常值上限ULN的L53倍之间、以及AST为任何数值），不建议调整剂量。但应密切监测中度肝功能损伤患者的不良反应。重度肝功能损伤患者（ChiId-PUghC级，或总胆红素3倍ULN、以及AST为任何数值），不建议使用本品（见【临床药理】项下药代动力学）。重度心脏疾病重度心血管疾病患者未纳入本品临床研究中。老年人老年患者（265岁）无需调整剂量（见【临床药理】项下药代动力学）。儿童尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。【不良反应】以下不良反应的详细内容请参见【注意事项】。 出血 感染 各种血细胞减少症 第二种原发恶性肿瘤 房颤/
7、房扑临床试验经验由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。安全性信息汇总本品的总体安全性特征是基于1040例在临床试验中接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者的汇总数据。本品治疗患者时最常见（220%）的任何级别的药物不良反应包括：感染、头痛、腹泻、青肿、骨骼肌肉疼痛、恶心、疲乏和皮疹。最常报告的（25%）23级药物不良反应包括感染（17.6%）、中性粒细胞减少症（14.2%）和贫血（7.8%）。4.2%的患者报告了因不良事件导致剂量降低。9.3%的
8、患者报告了因不良事件导致永久停药。中位剂量强度为98.7%o不良反应汇总列表在接受本品治疗的恶性血液疾病患者中已确认以下药物不良反应。汇总数据集中，木品治疗的中位持续时间为26.2个月。药物不良反应根据MedDRA的系统器官分类（SoC）列出并按发生频率排序，发生频率最高的列在首位。此外，药物不良反应发生频率分类定义为：十分常见（21/10）;常见（211001/10）；偶见（2il,0001/100）；罕见（21/10,0003皴事件的发生频率感染及侵染类疾病上呼吸道感染十分常见(22%)0.8%鼻窦炎十分常见(10.7%)0.3%感染性肺炎常见(8.7%)5.1%尿路感染常见(8.5%)1
9、3%鼻咽炎常见(7.4%)0%支气管炎常见(7.6%)0.3%各种疱疹病毒感染t常见(5.9%)0.7%各种曲毒菌懈染偶见(0.5%)0.4%乙型肝炎再激活偶见(0.1%)0.1%良性、野性及性质不明的肿相第二种原发恶性肿痛,非黑色素瘤皮肤芯性肿瘤，第二种原发恶性肿瘤(非焦色素瘤皮肤恶性肿病除外)*十分常见(122%)常见(6.6%)常见(6.5%)4.1%0.5%3.8%血液及淋巴系院疾病中性粒细胞减少症,十分常见(15.7%)14.2%茹曲,十分常见(13.8%)7.8%值小板减少症，常见(8.9%)4.8%淋巴细胞增多症偶见(0.3%)02%代It及营养类疾病肿瘤溶解综合征*偶见(0.5
10、%)0.4%头痛十分常见(37.8%)1.1%头晕十分常见(13.4%)02%心脏暑官疾病房颤/房扑，常见(4.4%)13%血管与淋巴管类疾病育肿挫仿麻点瘀掠十分常见(34.1%)十分常见(2L7%)十分常见(10.7%)常虬(6.3%)0%0%0%0%出血/血肿.胃肠出血陵内出值十分常见(12.6%)常见(2.3%)常见(1%)1.8%0.6%03%鼻帧常见(7%)0.3%胃肺系疑疾病腹泻十分常见(36.7%)2.6%恶心十分常见(21.7%)12%便秘十分常见(14S%)0.1%呕吐十分常见(133%)0.9%腹痛,十分常见(123%)1%皮肤及皮下组纲类疾病皮疹，卜分常见(20.3%)0
11、.6%各种肌肉骨偌及结婚姐织疾病骨骼肌肉瘩痛十分常见(33.1%)1.5%关节旃十分常见(19.1%)0.7%全身性疾病及给药部位各种反应疲乏十分常见(21.3%)1.7%乏力常见(5.3%)0.8%各类检食(基于检查结果)值红蛋白降低十分常见(42.6%)10.1%中性粒细胞绝对计数降低十分常见(41.8%)20.7%值小板减少十分常见(31.1%)6.9%*按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NClCTCAE),十包括多个药物不良反应术语。ASCEND研究中，在阿可替尼组中观察到一例药物诱导的肿瘤溶解综合征。反映的是实验室异常结果发生率，而非报告的不良事件。T呈现的是CTCAE等级
12、。本品在套细胞淋巴瘤患者中的安全性特征，是基于ACE-LY-004研究中124例既往接受过治疗的套细胞淋巴瘤患者，在接受阿可替尼100mg,每日两次治疗后的安全性数据。阿可替尼中位治疗时间为16.6个月（范围：0l26.6个月）。共计91例（73.4%）患者接受阿可替尼治疗26个月，74例（59.7%）患者接受治疗21年。最常见（220%患者报告）的任何级别的不良反应包括：贫血、血小板减少症、头痛、中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、肌痛和青肿。最常见的1级非血液学不良反应包括：头痛（25%）、腹泻（16%）、疲乏（20%）、肌痛（15%）和青肿（19%）。最常见（22%患者报告）的23级非血液学不
13、良反应为腹泻。1.6%的患者因不良反应导致剂量减少；6.5%的患者因不良反应导致终止治疗。基于ACE-LY-004研究数据，从套细胞淋巴瘤患者中观察到的安全性特征与阿可替尼单药治疗在其他恶性血液疾病患者中观察到的安全性特征一致。特定的不良反应描述因不良反应导致停药和剂量减少在接受本品单药治疗的1040例患者中，9.3%的患者报告了因不良反应导致停药。这些不良反应主要包括感染性肺炎、血小板减少症和腹泻。4.2%的患者报告了因不良反应导致剂量减少。这些不良反应主要包括乙型肝炎再激活、脓毒症和腹泻。【禁忌】对本品活性物质或任何辅料成份过敏者禁用。【注意事项】出血在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中
14、发生了重要出血事件，其中包括中枢神经系统和胃肠道出血，其中一些事件具有致死性结局。上述事件在伴和不伴血小板减少症的患者中均有发生。总体上，出血事件严重程度不高，包括挫伤和瘀斑（见【不良反应】）。目前，尚未全面了解阿可替尼引起出血事件的机制。接受抗血栓药治疗的患者中，出血风险可能会增加。慎用抗血栓药，在医学上需联合用药时，需考虑对出血体征进行额外监测。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与本品联合使用。围手术期患者，应该评估在术前和术后至少3天暂停阿可替尼的获益和风险。感染在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中，发生了严重感染（细菌、病毒或真菌），包括致死性事件。上述感染主要发生在无3或4级中性粒细胞
15、减少的情况下，所有患者中1.9%报告了中性粒细胞减少性感染。已发生因乙型肝炎病毒（HBV）和带状疱疹病毒（HZV）再激活引起的感染、曲霉菌感染和进行性多灶性白质脑病（PML）（见【不良反应】）。病毒再激活在接受本品治疗的患者中已有乙型肝炎再激活的病例报告。在开始使用本品治疗前应确认乙型肝炎病毒（HBV）状态。如果患者乙型肝炎血清学检测呈阳性，应在开始治疗前咨询肝病专家，并应按照当地医疗标准对患者进行监测和管理，以防止乙型肝炎再激活。在既往使用或联合使用免疫抑制治疗的情况下，使用木品已有进行性多灶性白质脑病（PML）的病例报告，包括致死性病例。医生应在有新发或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患
16、者中，考虑针对PML进行鉴别诊断。如果怀疑PML,则应进行适当的诊断评估，并应暂停本品治疗，直至排除PMLo如果存在任何疑问，应考虑转诊神经科医师并采取适当的PML诊断措施，包括MRl扫描（优选对比增强MRI）.脑脊液（CSF）检测JC病毒DNA和重复进行神经学评估。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。应监测感染体征和症状，并适当的治疗。各种血细胞减少症在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中，发生了治疗中出现的3或4级各种血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症（见【不良反应】）。按医疗需求监测全血细胞计数。第二种原发恶性肿瘤在接受本品单药治疗的恶性血液疾病
17、患者中发生了第二种原发恶性肿瘤，包括皮肤癌和非皮肤部位的各类癌症（见【不良反应】）。常见为皮肤癌。监测患者有无皮肤癌外观，并建议避免日光暴露。房颤/房扑在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中发生了房颤/房扑。监测房颤和房扑的症状（如心悸、头晕、晕厥、胸痛、呼吸困难），并根据医疗需求进行心电图检查。对于在本品治疗中发生房颤的患者，应对血栓栓塞性疾病的风险进行全面评估。在血栓栓塞性疾病高风险患者中，应考虑使用抗凝剂进行严格控制治疗，并考虑本品的替代治疗选择（见【药物相互作用】和【用法用量】）。其他药物强效CYP3A抑制剂与本品联合给药可能导致阿可替尼暴露量增加，因此毒性风险更高，相反，与CYP3A
18、诱导剂合并给药可能导致阿可替尼暴露量减少，并因此导致有效性缺乏的风险。应避免合并使用强效CYP3A抑制剂。如果这些抑制剂用于短期治疗（例如I,使用抗感染药最多七天），应暂停本品治疗。如果无法避免使用中效CYP3A抑制剂，应密切监测患者的毒性迹象（见【用法用量】和【药物相互作用】由于有效性缺乏的风险，应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用。本品含钠本品每剂含lmmol钠（23mg）,即基本“无钠”。【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕有生育能力的女性服用本品期间应避免妊娠。孕妇尚无孕妇使用阿可替尼的数据。基于动物研究的结果，妊娠期间暴露于阿可替尼可能导致胎儿危害。在大鼠中观察到难产（分娩困难或产程延长）
19、，并在妊娠家兔中观察到与给药相关的胎儿生长减缓（见【药理毒理】）。除非患者的临床情况必须使用阿可替尼治疗，否则妊娠期间应禁用本品。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。在雄性和雌性大鼠的阿可替尼非临床研究中,未观察到对生育力参数的不利影响（见【药理毒理】）。哺乳期妇女尚不清楚阿可替尼是否通过人类乳汁排泄。尚无阿可替尼对母乳喂养婴儿或对乳汁分泌影响的数据。哺乳期大麻的乳汁中存在阿可替尼及其活性代谢产物。不能排除对婴儿的风险。建议哺乳母亲在木品治疗期间和末次给药后2天内不要哺乳。【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。【老年用药】在本品临床研究中接受单药治疗的1040例患者
20、中，年龄265岁且75岁的患者占比41%,年龄275岁的患者占比22%o在265岁患者和年轻患者之间，未观察到安全性或有效性存在有临床意义的差异。【药物相互作用】与CYP3A抑制剂和诱导剂或胃抑酸剂之间的相互作用有关与CYP3A抑制剂和诱导剂或胃抑酸剂之间相互作用的临床影响以及预防或管理方案分别见下文表4和表5。另见【用法用量】以及【临床药理】项下药代动力学。表4.与其他药物的相互作用-CYP3A抑制剂和诱导剂强效CYP3A抑制剂临床影响本品与强效CYP3A抑制剂（例如伊曲康畦）联合给药会增加阿可替尼的血药浓度。阿可替尼浓度增加可能导致毒性增加.预防或管理避免强效CYP3A抑制剂与本品联合使用
21、.另外，如果使用此类抑制剂进行短期治疗，则中断本品给药.中效CYP3A抑制剂临床影响本品与中效CYP3A抑制剂（例如艾沙康嘎或班康唾）联合给药可增加阿可普尼的血药浓度。阿可替尼浓度增加可能导致毒性增加.慢防或管理尽可能避免联合使用，考虑中效CYP3A抑制剂的其他可替代品。如果不能避免联合使用，应密切监测患者的情况并注意不良反应的发生.ft(P3A诱导剂临床影响本品与强效CYP3A诱导剂（例如利福平）联合给药会降低阿可替尼的曲药浓度.阿可甘尼浓度降低可能会导致本品活性降低.预防或管理避免强效CYP3A诱导剂与本品联合使用。如果无法避免联合使用强效CYP3A诱导剂，则将阿可替尼剂量增至200mg,
22、每日两次。表5.与其他药物的相互作用-胃抑酸剂临床正响木品与质子泵抑制剂、比受体拮抗剂或抗酸药合并给药可能会降低阿可替尼的血药浓度。阿可替尼浓度降低可能会导致本品活性降低如果需要使用抑酸剂进行治疗.则可考虑使用H?受体拮抗剂（如雷尼替丁或法莫替）或抗酸药（如碳酸钙）强防或管理抗酸药给药间隔时间至少为2小时.IL受体拮抗剂使用出受体拮抗剂前2小时服用本品。质子泵抑制剂避免合并用药。由于质子泵抑制剂可长期发挥作用，故分开给药可能无法消除其与本品之间的相互作用。阿可替尼及其活性代谢产物ACP-5862对CYP450和UGT酶的影响体外数据表明，在治疗剂量浓度水平下，阿可替尼或ACP-5862未对CY
23、PlA2、CYP2B6、CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A45UGTlA2或UGT2B7产生相关抑制作用。阿可替尼是CYP1A2CYP2B6和CYP3A4的弱诱导剂；ACP-5862对CYP3A4的诱导作用较弱。阿可替尼及其活性代谢产物ACP-5862对药物转运系统的影响阿可替尼可能通过抑制肠道BCRP来增加联合给予的BCRP底物药物（例如甲氨蝶玲）的暴露量。ACP-5862可能通过抑制MATEl来增加联合给予的MATEl底物药物（例如二甲双M）的暴露量。体外研究显示，阿可替尼和ACP-5862均为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。阿可替尼不是
24、肾摄取性转运蛋白OAT1、OAT3和OCT2或肝转运蛋臼0ATP1B1和OATPIB3的底物,ACP-5862不是OATPIBI或OATPIB3的底物。在临床浓度水平下，阿可替尼和ACP-5862不会对P-gp、OATl、0AT3、0CT2、0ATP1B1、0ATP1B3和MATE2-K产生抑制作用。【药物过量】尚无针对阿可替尼用药过量的特定治疗方案，并且尚未确定用药过量的症状。若出现用药过量，须密切监测患者是否出现不良反应的体征或症状，并进行适当的对症治疗。【临床药理】作用机制阿可替尼是BrUton酪氨酸激醐（BTK）的小分子抑制剂。见【药理毒理】项下药理作用。药效学在接受阿可替尼IOomg
25、、每日两次治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，外周血中稳态下BTK中位占有时间295%,超过12小时，使得总体推荐给药间隔期内BTK持续失活。心电生理在48名健康成人受试者的随机、双盲、双模拟、安慰剂和阳性对照、4交叉全面QTC研究中评估了阿可替尼对QTC间期的影响。单次给予4倍最大推荐给药剂量的阿可替尼后，QTe间期延长无临床相关意义（即，210ms）。药代动力学在健康受试者和B细胞恶性肿瘤患者中研究了阿可替尼及其活性代谢产物ACP-5862的药代动力学（PK）,阿可替尼呈剂量比例性，在75250mg（批准的推荐单次给药剂量的075至2.5倍）剂量范围内，阿可替尼和ACP-5862呈线性PK特征。群
26、体PK模型显示，在不同B细胞恶性肿瘤患者中，阿可替尼和ACP-5862的PK无显著差异。在B细胞恶性肿瘤患者中，10Omg每日两次推荐剂量下，阿可替尼的稳态血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC24h）和最大血浆浓度（Cmax）分别为1679nghmL和438ngmL,ACP-5862分别为4166ngh/mL和446ngmL0吸收本品的中位血浆浓度达峰时间（TmaX）为0.75小时，ACP-5862为1.0小时。本品的绝对生物利用度约为25%o食物对阿可替尼的影响在健康受试者中，与空腹条件下给药相比，随高脂高热量餐（约918卡路里、59克碳水化合物、59克脂肪和39克蛋白质）同服单剂量75mg
27、阿可替尼，未影响平均AUC值，而CmaX下降73%,TmaX延迟12小时。分布阿可替尼利ACP-5862与人血浆蛋白的可逆性结合率分别为97.5%和98.6%。阿可替尼和ACP-5862的体外平均血液-血浆比分别为0.8和0.7。阿可替尼的平均稳态分布容积（VSS）约为34Lo代谢在体外，阿可替尼主要通过CYP3Aj代谢，少量通过谷胱甘肽结合反应和酰胺水解代谢。ACP-5862被确定为血浆中的主要代谢产物，其几何平均暴露量（AUe）约为阿可替尼暴露量的23倍。在BTK抑制方面，ACP-5862的作用比阿可替尼低约50%o在临床浓度水平下，阿可替尼可抑制肠道BCRP底物（见【药物相互作用】），A
28、CP-5862可抑制MATEl（见【药物相互作用】）。但在临床浓度水平下，阿可替尼不抑制MATEl,ACP-5862不抑制BCRPo排泄单次口服100mg阿可替尼后，阿可替尼的中位终末相消除半衰期（t）为0.9小时（0.62.8小时）。活性代谢产物ACP-5862的中位t为6.9小时（2.79.1小时）。根据群体PK分析，阿可替尼的表观口服清除率（CL/F）为132Lh,ACP-5862为22Lh,患者和健康受试者间PK相似。对健康受试者单次给予放射性标记的Ioomgp久阿可替尼后，在粪便中回收84%的剂量，尿液中回收12%的剂量，少于2%的剂量以原型阿可替尼形式经尿液和粪便排泄。年龄、性别、
29、人种和体重根据群体PK分析，年龄（3290岁）、性别和体重（40149kg）对阿可替尼及其活性代谢产物ACP-5862的PK影响无统计学意义，人种（包括高加索人、非裔美国人、中国人和日本人）对阿可替尼和ACP-5862ftPK影响无临床意义。特殊人群肾功能损伤阿可替尼经肾脏消除较少。基于群体PK分析结果，在543例轻度或中度仔功能损伤患者（eGFR230mLminL73m2,根据MDRD肾病膳食改良试验公式估算）中未观察到具有临床意义的PK差异。未在重度肾功能损伤患者（eGFR29mLmin1.73m2,MDRD）或需要透析肾功能损伤患者中评估阿可替尼的PK特征。肝功能损伤阿可替尼主要在肝脏中
30、代谢。在肝功能损伤患者研究中，与肝功能正常的患者（n=6）相比,轻度（n=6）（ChiId-PughA）,中度（n=6）（ChiId-PughB）和重度（n=8）（Child-PUghC）肝功能损伤患者的阿可替尼暴露量（AUe）分别增加1.9倍、1.5倍和5.3倍。基于群体PK分析结果，相对于肝功能正常（总胆红素和AST均在正常值上限ULN内）患者（n=651）,在轻度（n=79）或中度（n=6）肝功能损伤（总胆红素为ULN患者中的1.53倍，AST为任何数值）患者中未观察到具有临床意义的PK差异。药物相互作用研究CYP3A抑制剂对阿可替尼的影响在健康受试者中，与强效CYP3A抑制剂（20Om
31、g伊曲康理每日一次，持续5天）联合用药时，阿可替尼的CmaX增加3.9倍，AUC增加5.1倍。在健康受试者中，与中效CYP3A抑制剂（20Omg艾沙康嘤每日一次，持续5天或40Omg氟康噗单次给药）联合用药时，阿可替尼的CmaX增加WL5倍，AUC增加W2.0倍。CYP3A诱导剂对阿可替尼的影响在健康受试者中，与强效CYP3A诱导剂（60Omg利福平每日一次，持续9天）联合用药时，阿可替尼的CmaX降低了68%,AUC降低了77%。与本品联用，木品剂量调整见【药物相互作用】。胃抑酸剂阿可替尼的溶解度随着PH的增加而降低。在健康受试者中，与抗酸药（Ig碳酸钙）联合用药时，阿可替尼的AUC降低了5
32、3%。与质子泵抑制剂（4Omg奥美拉嘎，持续5天）联合用药时，阿可替尼的AUC降低了43%（见【药物相互作用】）。【临床试验】套细胞淋巴瘤（MCL）在124例既往接受过治疗的MCL患者中开展了一项开放、多中心、单臂Il期研究（ACE-LY-004）,评价了本品治疗R/RMCL的安全性和有效性。所有患者口服本品IoOmg每日两次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。该试验未包含既往接受过BTK抑制剂治疗的患者。主要终点为根据2014LUganONHL分类评估的总缓解率（ORR）O试验还包括另一项结果测量指标缓解持续时间（DoR）。有效性结果参见表6o中位年龄为68岁（范围：42至90岁），79.8
33、%为男性，74.2%为高加索人。基线时，92.8%患者的ECoG体能状态评分为0或1。自首次诊断至开始接受研究药物的中位时间为46.3个月，中位既往治疗方案数为2（范围1-5）,包括17.7%既往进行干细胞移植的患者。最常见的既往治疗方案为CHOP化疗（51.6%）和ARA-C化疗（33.9%）。基线时，37.1%的患者至少有一个病灶的长径25cm,72.6%有结外受累,50.8%累及骨髓。43.5%患者的SMIPl评分（包括年龄、ECOG评分以及基线乳酸脱氢酶和白细胞计数）为中危，16.9%患者的SMIPl评分为高危。中位剂量强度为98.5%。表6.ACE-LY-004中MCL患者的有效性结
34、果研究者评估N=124独立审评委员会QRC）评估N=I24n(%)(95%CDn(%)(95%CI4)总量解率（ORR）-中位商甘152个月总缓解率l(80.6%)(72.6,87.2)99(79.8%)(71.7.86.5)完全缓解49(39.5%)(30.9,48.7)49(39.5%)(30.9,48.7)部分缓解51(41.1%)(32.4,50.3)50(40.3%)(31.6,49.5)a*根据2014Lugano分类*95%精确二项式置信区间在本研究最后一位患者入组研究54个月，即中位随访时间为38.1个月时，根据研究者的评估，共有101名患者达到缓解，总缓解率为8L5%（95%
35、CI:73.5%,87.9%）,其中达到完全缓解的患者为59名（47.6%95%Ch38.5%,56.7%）,达到部分缓解的患者为42名（33.9%95%CI:25.6%,42.9%）,中位DOR为28.6（95%CI:17.5,39.1）个月。中位无进展生存期（PFS）为22（95%CI:16.6,33.3）个月。中位总生存期（OS）为59.2（36.5,NE）个月。淋巴细胞增多症开始本品治疗后，ACE-LY-004中31.5%患者的淋巴细胞计数一过性增加（定义为绝对淋巴细胞计数ALC相对于基线增加250%旦基线后评估25X109）。至首次发生淋巴细胞增多症的中位时间为Ll周，淋巴细胞增多症
36、的中位持续时间为6.7周。基于单臂临床试验的主要缓解率结果附条件批准上述适应症，确证性临床试验正在进行中。【药理毒理】药理作用阿可替尼是BrUton酪氨酸激醐（BTK）的小分子抑制剂。阿可替尼及其活性代谢物ACP-5862与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK酶活性。BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体途径的信号分子。在B细胞中，BTK信号传导是B细胞增殖、迁徙、趋化和粘附所必需的。非临床研究结果显示，阿可替尼抑制BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的激活，并在小鼠异种移植模型中抑制恶性B细胞的体内增殖和肿瘤生长。毒理研究遗传毒性阿可替尼的AmeS试验、体外染
37、色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性在一项大鼠生育力研究中，以暴露量AUC计，雌、雄大鼠分别暴露于阿可替尼人推荐剂量（100mg,每天两次）的9倍和11倍剂量下，对生育力未见不良影响。在雌性大鼠的生育力和胚胎-胎仔发育联合研究中，从交配前14天开始到妊娠期（GD）17天，经口给予阿可替尼高达200mgkg天（以暴露量AUC计，为人推荐剂量的9倍），未观察到对胚胎-胎仔的发育与存活的影响。在妊娠第18天胎鼠血浆中可见阿可替尼及其活性代谢物的存在。在兔胚胎胎仔发育毒性试验中，在器官发生期（GD618）,妊娠兔经口给予阿可替尼50、IoO和200mgkg天，100mgkg天可见母
38、体毒性，100mgkg天组（以暴露量AUC计，为人推荐剂量的2倍）胎仔体重下降和骨骼骨化延迟。大鼠围产期毒性试验中，妊娠动物于器官发生期、分娩期及哺乳期（GD6哺乳期第20天）经口给予阿可替尼50、IOo和150mgkg天，2100mgkg天组（以暴露量AUC计，为人推荐剂量的2倍）可见难产（产程延长/分娩困难）、子代死亡；150mgkg组（暴露量AUC计，为人推荐剂量的5倍）Fl代可见肾乳头发育不全。阿可替尼及其活性代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。致癌性阿可替尼尚未进行致癌性研究。【贮藏】不超过30保存。【包装】聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片+药用铝箔的泡罩包装。8粒/板，7板/盒。【有效期】36个月【生产企业】企业名称：AstraZenecaAB
