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1、2024动脉粥样硬化性颅内狭窄的最佳药物治疗症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（SlCAS）是全球范围内缺血性卒中的主要原因，其卒中复发风险高于其他类型卒中，在一些研究中卒中复发率超过20%o事实证明在这一人群中降低卒中复发的高风险是具有挑战性的，但最佳药物治疗、加强控制危险因素和抗血栓治疗成为了当前的治疗选择。从历史上看，SlCAS中血管危险因素的多模式积极方案驱动管理策略是基于动脉粥样硬化性心脏病预防试验中使用的成功方法，该方案表明对血管风险因素进行严格控制可以消除预防心脏缺血的血管内手术的需要。根据WASID试验（华法林-阿司匹林对症性颅内疾病的治疗）中SlCAS患者的事前分析表明控制危险因素
2、在SlCAS管理中很重要，该试验表明，控制危险因素较好的患者血管时间发生较少。Sammpris试验（支架植入术和最佳药物预防颅内动脉狭窄患者卒中复发）对451例重度SlCAs患者进行了颅内支架植入术加药物治疗与单独药物治疗的比较，采用了心脏病中使用的药物和生活方式改变等多种血管危险因素治疗策略,修改了SlCAS的治疗方案。在SAMMPRlS完成后，事后将SAMMPRIS药物治疗组与WASID试验中类似的患者的血管事件进行比较分析，显示排除了研究之间基线患者特征的差异后，SAMMPRIS患者与WASID患者相比，复发性卒中和死亡的风险降低了2倍。SAMMPRIS中较低的事件发生率归因于两项试验之
3、间的药物治疗差异，包括短期使用双重抗血小板治疗和强化控制血管高危因素，强调了SICAS多模式卒中预防策略的重要性。因为一些研究已经证明了针对危险因素（如高血压和高脂血症）进行靶向治疗的有效性，所以这些治疗方案已经成为SlCAS的标准治疗方法。在这篇文章中，我们将探讨目前优化这一高危人群医疗管理的策略和证据，以降低复发性缺血性事件的风险。高脂血症多项试验表明降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇可显著降低不同原因卒中患者复发性缺血性卒中的风险，是所有因动脉粥样硬化发病的缺血性卒中患者二级预防的主要方法。在一项74例SlCAS患者的前瞻性观察研究中,指数卒中时LDL升高是入组后6-8周复发性梗死的预测因
4、素。在SAMMPRIS试验中SlCAS患者作为连续变量进行分析，随访期间较高的平均LDL和非高密度脂蛋白与3年血管事件的可能性较高相关（LDL比值比QR,增加IOmgdL时为1.21.1-1.4,增加10mg/dL时为非高密度脂蛋白比值比OR,增加10mgdL时为1.2l.l-1,3）o将卒中和动脉粥样硬化患者随机分配到2个LDL靶点的治疗试验表明，将LDL70mgdL与90-110mgdL相比，可显著降低包括缺血性卒中在内的主要心血管事件复合终点的风险。对那些在卒中治疗靶点试验中完成了5年随访的患者进行的亚组分析显示，与LDL10010mgdL相比，靶向LDL70mgdL可降低复发性脑梗死或
5、急诊颈动脉或脑动脉血运重建的综合终点（6.7%对9.1%;P=0.046）,但这一结果并非仅针对SlCAS患者。高强度他汀类药物（如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）是SlCAS患者以及其他动脉粥样硬化性卒中患者首选初始降低低密度脂蛋白的药物。在无症状颅内狭窄患者的研究中，随着时间的推移，强化他汀类药物治疗可导致斑块减小或消失。同样在一项对77例超过50%的SlCAS患者进行脑动脉高分辨率磁共振成像的单臂前瞻性研究中，与基线相比，高强度他汀类药物治疗6个月稳定了症状性斑块（定义为斑块增强患者的百分比减少），基线时为94.8%,随访时为75.3%;P=0.001,狭窄程度显著降低（基线时为76.4720.
6、23%,基线时为64.051.29%;Pv0.001）。一项包括120例狭窄程度为50%-99%的SlCAS患者的单中心随机对照试验发现，在52周的随访后，与低强度阿托伐他汀相比，高强度阿托伐他汀可显著减少脑血管事件复发（累积概率，005vs0.25,log-rank;P=0.012）,不良事件报告无显著差异。为了进一步降低LDL,建议在高强度他汀类药物治疗的基础上添加依折麦布作为实现LDL目标的下一步治疗策略。PROVee-IT（改善疗效：Vytorin疗效国际试验）的一项包括急性冠状动脉综合征患者的亚组分析显示，在既往卒中患者中，依折麦布加辛伐他汀在减少复发性缺血性卒中方面优于辛伐他汀加安
7、慰剂（8.7%对16.3%;HR,0.5295%CI,0.31-0.86）oPCSK9（蛋白转化醐枯草杆菌素/keexin9型）抑制剂是sICAS中降低1.DL的另一种潜在策略。在心血管疾病和急性冠状动脉综合征患者中比较PCSK9抑制剂与安慰剂的试验显示包括单独的缺血性卒中在内的血管事件的风险降低。尽管这些试验表明，尽管口服治疗具有最大耐受性，但在低密度脂蛋白值持续升高的患者中，使用PCSK9抑制剂可以达到低密度脂蛋白的靶点，但PCSK9抑制剂还没有在动脉粥样硬化卒中患者中得到很好的研究。在一项前瞻性观察性研究中，比较49例至少狭窄50%的症状性或无症状的ICAS患者，PCSK9抑制剂联合他汀
8、类药物治疗与单独他汀类药物治疗相比，从基线到12周的狭窄百分比变化有显著差异(-12Q13.1与3.214.2;P0.001)o来自PCSK9抑制剂试验的证据表明，对于高风险患者，更积极的LDL靶点可能会有好处，例如针对有缺血性卒中病史的LDLV55mgdL,这促使最新的欧洲卒中指南针对颅内动脉粥样硬化性疾病患者的脂质靶点发生了变化。Bempedoicacid是美国食品药品监督管理局批准的另一种治疗高脂血症的药物，在随机对照试验中，作为高强度他汀类药物的辅助药物或与依折麦布联合使用可有效降低低密度脂蛋白。最近的CLEAR结果试验(通过BempedoicAcid降低胆固醇旧CTlOO2,一种AC
9、L抑制方案)，BempedoicAcid和不耐受他汀类药物患者的心血管结果表明，虽然与安慰剂相比，BempedoicAcid在维持较低的低密度脂蛋白水平方面有效,但其在减少致命性和非致命性卒中方面的效果并不显著(1.9%对2.3%;P=0.16)o在心血管原因、非致命性心肌梗死、非致命卒中或冠状动脉血运重建导致的死亡的综合结果中，与安慰剂相比，BemPedoiCaCid确实显示出显著的获益(11.7%对13.3%;P=0.004)o高血压积累的证据表明在临床症状稳定的SlCAS患者中，将血压降至14090mmHg可降低血管事件复发的风险。对WASID试验的事后分析表明在随访期间，狭窄区域的缺血
10、性卒中复发的风险随着血压升高而增加，并且没有证据表明降压对低灌注高危患者（即后循环或严重狭窄的患者）有损害。同样，在82例50%-99%SlCAS患者的MyRIAD试验（颅内动脉粥样硬化疾病早期复发机制）中，在随访期间与血压升高相关的最初症状事件发生后68周，复发性卒中的风险有增加的趋势（复发性梗死组的平均收缩压变化+6.21111111,而非梗死组为-5.3mmHg;P=0.06）o在单独接受药物治疗的Sammpris患者的事后分析中也报告了类似的发现，该分析也表明收缩压高于14OmmHg与缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的综合终点风险显著增加相关。此外，对2426例CICAS（中国颅内动脉
11、粥样硬化研究）患者的事后分析显示，高血压程度越高，12个月时功能不良结局（定义为死亡和残疾）的发生率越高，尤其是伴有严重狭窄的SlCAS患者。尽管对于其他原因导致的缺血性卒中患者，建议将收缩压降至50%的SlCAS患者随机分为2个血压靶点的试验中，与平均收缩压为132mmHg的保守组相比，平均收缩压为124.6mmHg的积极组更中的患者在随后的成像中具有更大的梗死体积的趋势。VERiTAS试验（椎基底动脉血流评估和短暂性脑缺血发作和卒中风险）的事后分析也报道了低血流量（通过定量磁共振血管造影测量）和收缩压50%患者的CATHARSIS试验中(西洛他l-阿司匹林治疗伴颅内动脉狭窄卒中复发)，与单
12、用阿司匹林相比，西洛他嘎加阿司匹林在预防所有血管事件(缺血)的联合终点方面的获益不显著。该研究确实显示新的无症状脑梗死显著减少(OR,0.3795%CI,0.14-0.97;P=0.04),这也证明这种抗血小板方案的优势。CSPS.com试验(西洛他座抗血小板组合预防卒中研究)评估了西洛他哇联合阿司匹林或氯毗格雷与阿司匹林或氯毗格雷单药治疗非心源性栓塞缺血性卒中高危患者(即颅内或颅外狭窄或多种血管危险因素)的比较。对547例SlCAS狭窄50%患者的亚组分析显示，与单药治疗相比，双重抗血小板治疗可显著降低复发性缺血性卒中的发生率(4%VS9.2%;P=O.031)和血管事件(5.1%VS11.
13、4%;P=0.020)o使用西洛他嗖治疗SlCAS的主要试验几乎全部在亚洲人群中完成，因此普及性问题可能导致西洛他嘎在北美治疗SlCAS的使用有限。在SlCAS中专门研究的唯一其他抗血小板药物是替格瑞洛。THALES(替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或短暂性脑缺血发作预防卒中和死亡试验)在症状出现后24小时内随机分组的非心源性缺血性卒中或TlA患者群体中，替格瑞洛加阿司匹林30天与安慰剂加阿司匹林的使用。替格瑞洛十阿司匹林组发生卒中或死亡的主要结局为5.5%,而阿司匹林组为6.6%(风险比HR,0.8395%CI,0.71-0.96;P=0.02)o然而,该研究也显示出血风险增加，替格瑞洛加阿司
14、匹林组的严重出血风险为05%,而阿斯匹林组为0.1%(HR,3.9995%CI,1.74-9.14;P=0.001),2.8%的替格瑞洛+阿司匹林组因出血停药，而仅阿司匹林组为06%(HR,4.895%CI,3.28-7.02;P0.001)oTHALES对516例同侧颅内狭窄至少30%(不一定是指数卒中的原因)的患者进行的亚组分析显示，30天卒中或死亡率显著降低，替格瑞洛+阿司匹林组为9.9%,而阿司匹林组为15.2%(HR,0.6695%CI,0.47-0.93;P=0.016)o虽然在THALES试验的初步分析中报道的较高出血率在很大程度上限制了替格瑞洛目前作为二线药物治疗SlCAS的使
15、用,但其他比较替格瑞洛加阿司匹林与氯叱格雷加阿司匹林的试验显示，在大出血风险方面没有显著差异。PRINCE试验(急性非致残性脑血管事件中的血小板反应性)比较了在中国轻型卒中或TIA患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林和氯毗格雷联合阿司匹林21天，然后使用替格瑞洛或氯哦格雷。主要终点为血小板反应性高或血小板无反应性，替格瑞洛组表现更好(风险比0.4095%CI,0.28-0.56;P0.001)o随访90天后，大出血风险无显著性差异(HR,1.2795%CI,0.34-4.72;P=0.72)o虽然这项研究没有检测临床疗效，但证明了替格瑞洛比氯毗格雷在大动脉粥样硬化患者中预防缺血性卒中90天的显著获益
16、(HR,0.4595%CI,0.20-0.98;P=0.04)o与PRINCE试验类似,CHANCE-2试验(氯毗格雷联合阿司匹林治疗急性非致残性脑血管事件高危患者11)也在6412名中国卒中或TlA患者中比较了替格瑞洛联合阿司匹林与氯毗格雷联合阿司匹林，这些患者均为CYP2C19携带者。该研究报告了替格瑞洛在第90天卒中减少方面的优势，但大部分的获益是在治疗的第一周。虽然在重度或中度出血风险方面没有显著差异，但据报道，使用替卡格雷的轻度出血增加。重要的是，在已知SlCAS患者亚组中(占队列的26%),替格瑞洛与氯毗格雷相比没有显著获益。CAPTIVA试验（抗凝和抗血小板治疗颅内血管粥样硬化的
17、比较）正在研究替格瑞洛联合阿司匹林预防重度SlCAS所致卒中的安全性和有效性。直到最近，在WASID之后，在SlCAS中使用抗凝剂预卒中的做法基本上被放弃。有趣的是，虽然WASlD受试者总体上没有从华法林中获益，但对治疗的事后分析显示，在分配给华法林的患者中，与高于或低于INR范围的患者相比，当INR范围始终为2.0-3.0时，缺血性卒中和大出血的发生率最低。不幸的是，即使在严格的临床试验中，INR也只有63%的时间在目标范围内,这表明剂量调整后的华法林仍然不是治疗SICAS的实用方法。不需要实验室监测和剂量调整的直接口服抗凝剂尚未在SlCAS中进行专门研究，但COMPASS试验（使用抗凝策略
18、患者的心血管结局）的数据重新引起了对动脉粥样硬化性卒中抗凝治疗的兴趣。COMPASS试验比较了小剂量利伐沙班加阿司匹林、单独利伐沙班和单独阿司匹林对稳定型冠状动脉或外周动脉疾病患者血管事件的预防作用。与单独使用阿司匹林治疗相比，使用利伐沙班2.5mg每日两次联合阿司匹林可使先前报道的缺血性卒中患者每年卒中绝对减少2.3%,且大出血风险无统计学显著增加。虽然COMPASS试验的卒中风险降低没有在SlCAS人群中进行专门研究,但前述正在北美进行的CAPTIVA试验，以及即将在中国进行的AA-ICAS试验（利伐沙班加阿司匹林抗凝治疗颅内动脉粥样硬化狭窄）正在研究小剂量利伐沙班联合阿司匹林预防SlCA
19、S卒中的策略。综上所述，建议通过靶向管理血管风险因素，尤其是高血压、高脂血症和增强运动来治疗sICAS,以预防卒中复发和其他血管事件（图）。抗血小板药物是首选的抗血栓药物，但正在进行的研究可能揭示了低剂量直接抗凝剂的获益。高脂血症尊生他打蟀物是一线迨疗方法。依 折麦布和7或PCSK9抑制剂对璇些LDL 不达标或不耐受他汀类药物的患者是 获益的。治疗目标为LDL70 mg/dLo高血压对于神经功能稳定的患者，应优先使 用睡嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶 抑制剂或血管紧张素11受体阻滞剂， 将血压治疗至目标值低于140/9OmInHg抗血小板治疗双重抗血小板治疗长达90天，随后使用单一抗血小板药物.生活方式因素建议有运动能力的患者每周进行4次大多数患者通过饮食、胰岛素和降,每次至少10分钟的中等强度有氧糖药联合治疗达到HbAICW7%的目标。运动（如用快走跑步、骑车等）。饮食变化应该包括注重地中海式饮食o应向患者提供戒烟建议。
