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1、2024重症监护中大出血的现代处理方法重度出血在危重病救治环境中常见报道的发生率从5%到50%以上不等,并且仍然具有很高的相关发病率和死亡率。准确评估不同患者群体中重度出血的发生率一直是一个挑战，至少部分原因是由于定义或标准的差异性所导致的。国际血栓与止血学会(ISTH)将重度出血定义为在关键区域或器官出现症状性出血,并/或导致血红蛋白降低2g/dL或输注2单位全血或红细胞的出血。出血和出血性休克导致血液凝固功能的改变和凝血功能障碍，这可能会因重症患者所患的共病或基础疾病而加重或复杂化。对这些患者的治疗是复杂的，应迅速且明确地采取措施来减少出血。此外，大量输注血液成分，其中包括红细胞、血小板和
2、血浆制品，可能会导致重要的生理变化，在出血过程中和之后必须予以缓解。早期识别出血和凝血功能障碍，了解特定疾病状态下的病理生理学，以及有效的个体化管理对于确保最佳预后至关重要。这篇综述的总体目标是描述对重症监护室(IeU)患者出现大出血的病理生理学、诊断和治疗的当代认识。我们首先回顾了在危重疾病中经常遇到的不同类型凝血异常性出血的病理生理学，包括创伤、产后出血、慢性肝病、弥漫性血管内凝血和尿毒症患者。接下来，我们讨论了有凝血功能障碍出血的危重病患者的诊断和评估，并描述了与大出血相关的主要出血方案。鉴于大出血后患者需要考虑的独特因素，我们总结了输血后的管理，包括循环支持和预防血栓栓塞事件。最后，我
3、们强调了进一步考虑和机会领域，以更好地定义ICU中最佳出血管理策略。出血性凝血障碍的病理生理学不同的病理过程导致出血，结果会产生不同的凝血功能障碍模式，必须理解以实现最佳治疗。虽然有一些重叠的领域，将治疗简化为单一的大出血方案可能很吸引人，但是必须明白关键的差异，以确保在不发生即刻或下游并发症的情况下实现止血。创伤性出血伤情严重程度较高和低血容量休克患者是出现严重出血风险最大的人群。多种凝血异常可能导致创伤性凝血功能障碍（TIc：）,在创伤后早期影响止血效果不佳。TIC的核心特征包括纤溶增加、蛋白C通路的激活、血小板功能障碍以及凝血因子的消耗。这些变化伴随着内皮激活，导致微血管通透性增加和内皮
4、糖胺聚糖的丧失。高纤溶是严重损伤后常见的变化之一,甚至可能伴随轻度或中度损伤。纤溶增加可能是由于活化的内皮细胞释放出高水平的组织型纤溶酶原激活物（tPA）而导致的，从而增加了纤溶酶的活性。在创伤相关出血的早期阶段，纤维蛋白原水平迅速下降，这是纤维蛋白原分解（纤维蛋白原裂解广泛消耗和复苏液稀释效应的结果。低纤维蛋白血症也可能反映或加剧了纤维蛋白储备的不足。激活的蛋白C水平过高也被认为是早期凝血功能低下状态的主要因素之一。APC（活化蛋白C）通过抑制血凝因子Va和VIIIa的活性,减少凝血酶生成，并结合纤溶酶原激活抑制剂-1,阻止其对组织型纤溶酶原激活物的抑制作用，从而使纤溶过程得以持续。全身性的
5、血小板功能障碍表现为聚集能力降低，通常被描述为血小板耗竭，这加剧了低凝状态。目前对血小板功能障碍的机制尚不完全了解，然而最近的证据指出存在钙离子动员缺陷、GpVI变异或受损组织释放组胺直接攻击等因素。直接损伤、休克、儿茶酚胺释放和缺氧都会促使内皮细胞激活，而血液流变学改变被认为是破坏内皮细胞糖胞外基质的原因。产后出血与产后出血（PPH府关的凝血障碍尚未像TIC一样详细研究。大多数PPH病例与凝血功能障碍无关，尽管大量出血（即超过3升）已与稀释性或消耗性凝血障碍相关联。类似于TIC的急性产科凝血异常以广泛纤溶为特征的复杂多因素凝血障碍一较少见，每100O次妊娠中发生1.06次。妊娠会导致循环纤维
6、蛋白原水平显著升高，而在PPH发作时纤维蛋白原水平低于2克/升与需要大量输血的风险显著相关（表1%两种明确的临床情况下会发生急性产科凝血异常，包括羊水栓塞和胎盘早剥。急性产科凝血异常与TIC共同表现出严重而迅速的纤维蛋白原水平下降和明显的高纤溶状态。这些产科患者也出现了纤维蛋白原功能障碍,而这不是TIC的特征。因此,在治疗这些患者时,纤维蛋白原测量和充分补充非常关键。慢性肝病慢性肝病（CLD）在重症监护室接受治疗的患者中，大约每八个患者中就有一个会出现ISTH定义的严重出血。其中四分之三的事件是胃肠道出血,而在这些病例中有超过90%的情况下，门脉高压是潜在原因。CLD与凝血因子缺乏、血小板功能
7、障碍和纤溶亢进有关（表1I然而，这些系统中也存在促止血变化，以平衡这种低凝倾向。虽然常规实验室检查通常显示血小板减少以及凝血酶原时间延长（PT）,但代偿性CLD患者并没有更大的出血风险，也不会免于血栓形成。然而，这些患者的凝血储备减少，对疾病或损伤的耐受力很低。如果发生失代偿或感染等伤害，患者既有出血风险又有血栓风险。尽管CLD的凝血紊乱复杂多样，急性出血最常见的原因是静脉曲张出血，而成功的治疗优先考虑临床治疗以降低门脉压力，而不是大量输液和纠正测量功能凝血缺陷。Table1CoagulationdefectsincompensatedchronicliverdiseaseIPro-throm
8、boticAntHhromboticIjPrimaryhaemostasisVWFPlateletdysfunctionJADAMTS13ThrombocytopeniaPlateletdysfunctionN0IPfostacycIinIThrombopoietinSecondaryhaemostasisFVIII4FllrFYFVII,FIX,JProleinsC&SFX.FXIJArDysfibrinogenaemiaIFibrinogenFitxinolysisIPIasminogentfRAI-1J,2-APJ,FXHI；7AFIADAMTS13adisintegrinandmeta
9、lloproteinasewithathrombospondintype1motif,member13.a2-AP2-atiplasminNOnitricoxide*MWthrombIn-activatblefibrinolysisinhibitor,tPAtisse*typeplasminogenactivatorVWFvonWillebrandfactor弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（DIC）是一种后天获得的疾病，始终是由于潜在疾病引起的，最常见的是脓毒症，但也包括其他疾病，如恶性W瘤、创伤或产科并发症。DIC的特点是全身凝血系统的激活，导致广泛形成富含纤维蛋白的血栓，在小型和中等大小
10、的血管中造成阻塞，并导致器官功能障碍。DlC的复杂病理生理学可以导致促凝、出血或混合表型。除了血小板和凝血因子的耗竭外，生理抗凝物质，如抑制素C和蛋白C的水平也会降低,这是由于消耗和微血管通透性增加引起的。显著升高的纤维蛋白降解产物和全身炎症状态会导致血小板功能障碍，并干扰纤维蛋白交联，进一步加重出血。DIC患者可能会发展为严重出血取决于DIC的表型和潜在疾病;因此，DIC的治疗取决于其表型和潜在疾病。尿毒症尿毒症出血是慢性肾功能衰竭患者中广为人知的并发症。不幸的是，尽管它是出血的相对常见原因，但对其潜在机制知之甚少。血小板功能障碍似乎是主要异常。这被认为是多种变化的结果，其中包括vonWil
11、lebrand因子功能障碍（与血小板糖蛋白GP1b结合能力降低），减少了血小板对血管损伤部位的系着，以及关键血小板激动剂信号通路的复杂改变。后者包括血栓素产生减少、前列环素12增加、环磷酸腺苜/环磷酸鸟苜水平增加、尿毒素水平增高以及血小板颗粒改变，所有这些都是正常血小板聚集所必需的。因此，在这种情况下输注血小板不能纠正血小板功能障碍。抗凝剂引起的获得性凝血障碍许多危重病人接受抗凝治疗，无论是为了血栓预防还是治疗急性或潜在疾病相关的抗凝。出血可能是ICU入院的主要原因也可能在ICU期间发生。一项法国多中心回顾性研究报告显示，由于抗凝剂引起的严重非颅内出血入住ICU的患者发病率从2007年的每10
12、00个入院病例3.2例增加到2018年的每1000个病例5.8例，ICU的死亡率为27%o在这个队列中，在住院前，患者曾使用维生素K拮抗剂（54%X肝素（25%）或直接口服抗凝剂（7%抗凝剂相关的需要ICU入院的非颅内出血是抗凝剂治疗的严重并发症，可能导致器官功能衰竭和重大死亡风险。不幸的是，目前的治疗管理往往不够理想，这至少部分原因是由于实验室监测的限制、临床管理经验的缺乏或某些治疗药物缺乏逆转技术。需要进行教育和开发抗凝剂逆转剂和方案，此外还需要更可行的实验室血液凝结指标来评估接受抗凝治疗的患者。诊断与评估对于危重病患者早期识别出出血情况是至关重要的，以避免休克和器官功能衰竭的发展。不幸的
13、是，鉴于ICU患者的各种潜在病症，这可能并不直接明了。评估与出血性休克有关的几个临床和实验室参数，例如新的或加重的心动过速、呼吸过速或脉压缩窄，这些是对低血容量的生理反应，可能是早期临床表现出显著体液减少的征兆。乳酸或碱缺失的突然增加可能作为启动治疗的触发器。然而，所有这些参数都可能被其他血流动力学紊乱所掩盖，包括全身性炎症反应综合征、感染性休克、心源性休克以及使用正性肌力药和血管收缩剂。偶尔，在实验室检查中注意到的异常，如血小板计数下降或凝血酶原时间（PT）/活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，可能会提醒医务人员出现凝血功能障碍的发展。虽然预计血红蛋白会下降，但重要的是要注意由于出血严重和
14、代偿机制延迟，血红蛋白可能不会急剧下降。事实上，伴有正常血细胞计数或凝血参数的血流动力学失调可能是无法控制的隐匿性出血需要手术或类似干预的确切征兆。最重要的是保持高度警惕，并寻找并排除出血作为临床恶化的原因。识别患者凝血功能障碍的严重性和潜在病因对适当管理和个体化护理也是很重要的。常规的实验室检测，包括PT、aPTTx纤维蛋白原水平和纤维蛋白降解产物（如D-二聚体），是诊断的主要依据（表21最近发现,连续两天增加的D-二聚体被确定为预测体外膜肺氧合（ECMO）患者出现出血并发症前急性纤溶活性的实用标记。功能性近端凝血点检测（血栓弹力图）可以更快、更全面地提供凝血功能障碍的完整情况，以指导干预措
15、施、评估其有效性和指导治疗。近年来，将血栓弹力图与凝血管理算法结合使用已经在心脏手术中管理出血方面显示了益处，并可能在产科、肝脏和其他患者群体中提供帮助。血栓弹力图可以帮助诊断高纤溶状态，尽管其敏感性较低。Levrat等人使用旋转血栓弹性图（ROTEM）和Euglobulin溶解时间（ELT）作为黄金标准参考，仅在其研究的患者中检测到6%的高纤维蛋白溶解。研究发现，ELT缩短（即高纤维蛋白溶解诊断）的患者与最大凝块坚固度（MCF）以及10分钟和15分钟时的凝块振幅等间接图形参数相关。需要注意的是，由于试验方法存在重大挑战,ELT在大多数实验室中并不常规进行。最后，许多危重病患者的凝血功能紊乱是
16、由其疾病导致的，通过治疗基本疾病，这种紊乱通常会得到纠正。因此，在没有急性或迫在眉睫出血的情况下，凝血异常可能不需要纠正。Table2在ICU中常见的出血病情评估中，有用的实聆室参数如下弥散性管内凝凝*因子和血小板的缺乏生理抗凝剂的丧失内皮功能障碍内松炎血小板计数、PT/INR、活化部分凝*活IW时间（aPTT）、纤堆蛋白原、O二架体、抗承血的蛋白C慢性肝病纤推强白KI的不足血凝补充因子的不足纤维皈白原水平,PUINRaPTTVET尿而症由小板功能障码PFA或弄其他小板功能测试,如果可用的话.心脏手术后肝索的一在高纤溶射症血小板功能障碍eAnti-XaOfaPTTACTVET产后出纤维贵白脂的
17、缺乏高纤罐蛋白溶解作用纤维蛋白原水平VET抗凝治疗下的出低小板形成能力PT/INRanti-a(XaPTTdTTOfECTT凝血性的F术GlOther血红蛋白/红细胞压枳,其他实收室参数正常ACTactivatedclottingtime.aPTTactivatedpartialthromboplastintime,ECTecariclottingtime.Gigastrointestinal,INRInternationalNormalisedRatio.PTprothrombintime,VFTViscoetastometnctesting大出血流程重症患者的急性治疗，如遭受严重出血和相关
18、凝血障碍，需要提供标准化、循证医疗，并涉及多个医院团队的配合。为了降低复杂性，我们可以制定一个经过共识的重大出血方案（MHP）（也被称为大量输血方案），尽管这些方案尚未得到普遍采用。已经证明，实施MHP可促进患者的生存，并最小化大量输血所带来的并发症，T殳而言，大量输血被定义为在24小时内输注至少10个红细胞（RBc）单位。MHP最初是为外伤患者的重大出血而开发的，并已适应其他临床环境。虽然MHP（大出血患者管理计划）在治疗大出血方面得到了优化，但其中的一些组成部分可能基于有偏见的观察性研究。一个例子就是高血浆与红细胞比例，据称这种比例能够显著减少死亡率（从65%降低到19%然而，在进行时间依
19、赖性分析后，该死亡效应消失了。尽管没有随机试验能够证实最初观察性研究的结论，但高血浆与红细胞比例已经被广泛应用，甚至扩展到非创伤性大出血患者。在对一家美国医院进行高血浆与红细胞比例使用的回顾性研究中，超过90%的大输血患者并非创伤患者，结果发现高血浆与红细胞比例与治疗结果改善无关。值得注意的是，单纯的红细胞输血并不能支持相关的凝血功能障碍，甚至会导致稀释性凝血功能障碍。因此，在输注大量红细胞后，血浆和血小板的使用变得重要，以预防或纠正凝血功能障碍。D-阴性的育龄女性（FCP-年龄在50岁以下的女性）如果不能等待血型特异性或交叉配血，则通常接受。型RhD阴性（RhD-）红细胞输血，直到确定其血型
20、，以防止免疫反应和未来发展与RhD阳性相关的胎J麻口新生儿溶血性疾病（HDFNl然而，在紧急输血情况下，严重的病患或死亡由创伤性出血引起的风险应该优先考虑，而不是潜在的免疫反应风险（对于紧急输血，免疫反应的风险为20%I在院前环境中，输注RhD阳性血液的风险确实很低。另一项针对接受RhD阳性RBCS的FCP外伤患者的研究显示,如果FCP在接受RhD阳性RBC输血时年龄较小，则受HDFN影响而怀孕的风险可能较高。目前，许多产品正在纳入MPH（多功能血浆），特别是在创伤医疗领域。由于AB型血浆供应有限，并且对该产品的需求激增，因此开始使用A型血浆。迄今的数据支持使用A型血浆,可能是因为患者正在接受
21、O型红细胞。另一个最近的改变是采用O型低滴度全血用于创伤性出血的即时处理。这些产品具有低滴度的抗A和抗B血型抗体尽管没有使用标准滴度。最后，冷藏血小板被用于14天，已经部分活化，因此在24小时内会被清除。这种产品在出血性情况下可能更有效，但临床试验仍在进行中。MHPs（如预先指定的产品比例）使医生有时间控制出血,最大限度减少晶体液的使用，并理解凝血功能障碍，以便尽快制定更个性化的治疗方案。建立基于协议的输血产品交付、实验室测试算法和其他患者治疗方面（如使用止血药物如氨甲环酸或血液加热器以预防低体温等）的结构发展，对于确保在严重和紧急情况下能够立即采取行动至关重要。此外，这些协议依赖于团队合作、
22、情境感知、沟通、任务定义、分配和决策制定。MHP应设计为一种多学科和共识的协议，通常由医院输血委员会最具优势来领导。协议的内容设计应根据每家医院的能力并遵循每个培训I中心或组织的政策和规定进行调整。该协议应详细说明治疗提供者在床边触发警报和输血服务提供血液产品的程序和标准。委员会应明确定义质量指标和审查标准，如产品浪费、患者结果、实验室测试以及协议激活的适当性等。MHP的实践、结果和利用应定期进行审查，并更新协议以整合新证据和改善当地实践。MHP的一个核心方面是向患者提供血液和血液成分治疗的高效传递。一旦启动，输血服务必须能够快速、稳定地提供所需的血液产品。这需要输血服务与临床团队之间的有效沟
23、通，避免不必要或重复的电话或多方检查。大多数方案将根据经验提供基线平衡的红细胞（RBCS）和组分治疗（血浆、血小板）的输血包，根据需要加以补充其他治疗。对于无需确定血型的患者应该提供急救用O型血红细胞（RBCs）。大多数MHP支持使用损伤控制复苏原则，包括高比例的血浆对红细胞和血小板对红细胞。例如，MHP包可能包括4单位的RBCs和4单位的血浆，并可能包括血小板或冷沉淀成分（图11在过去几年中，一些医疗机构开始使用全血。全血含有红细胞、血浆和血小板,可以更容易地进行分离的血液成分管理，同时减少额外的液体给药。然而，全血并不是普遍可用的，而在某些医院环境中仍然可能更适合使用组分治疗。 VHA m
24、onitoring Active bleeding Shock Coagulopathy, Exsanguination Transfusion service samples PT, a PIT Fibrinogen, and Platelets Hb. BD. Lactate. Ca2Combine/Switch / DO NOT WASTEiI IN CASE OF: AC: reversal If possibleI Ratio PT and/or aPTT 1.5: FFP or PCCI Consider Protamine if UFH overdoseI Flbrinogen
25、1.5 g/L : FC 30-90 mg/kg/lv orJ CryopreclpitateI Platelets 50,10L : one pool or aphereslsI 100,10L if neurologic damage Calcium 1 mmol/L: Ig CaCI2 ivI ph 35?图1大出血方案示意图。该方案应在止血或控制出血措施（如手术、内窥镜检查、栓塞）之后或同时启动，这是大出血治疗的关键要素。在针对某些类型出血的治疗方案中，可能还需要其他相关要素列如，在针对创伤或产后出血的治疗方案中加入氨甲环酸。VHA粘弹性测定、PCC凝血酶原复合物浓缩物、PLS血浆单位
26、、RBC红细胞单位、PT凝血酶原时间、aPTT活化部分凝血活酶时间、Hb血红蛋白、BD碱缺失、IN初始包、DO双初始包、RA21比率包、CO完全包、PL血浆包、PP血小板包、AC抗凝剂、iv静脉注射、FC纤维蛋白原浓缩物、UFH普通肝素当代指南建议，在经验性输注维持平衡的复苏包的基础上，通过黏弹性或常规凝血测试诊断出存在的凝血障碍时，还要给予额外的凝血治疗。这些治疗可能包括纤维蛋白原浓缩物（或冷沉淀物血小板浓缩物、促凝血因子浓缩物或氨甲环酸。如图1和图2所示，这种策略可以持续评估稀释性复苏引起的凝血功能障碍的发展情况，并治疗任何已存在的凝血障碍。与上述类似，将凝血测试结果放在已知的疾病状态（创
27、伤、产后出血、肝硬化）的背景下进行评估，并适当地个体化治疗是非常重要的。ThromboelastometryTHROMBOELASTOGRAPHYhyperfibrinolysis EXTEM ML%EARLY TREATMENT (cln*cl uBp4ckn)Ly30ca4%orLy3cw3%EARLY TREATMENT(CuniCeI MMpIcIon)TrancxMnc AcM Ig hrHyperabrinolysisTrnMfAc AcM Ig hrtHBTEM A5 mm. v Bmm HF； 12mm PPH or AO(eXTEM AS 12-19mnRbrtton cof
28、cntrM or CryoprecipKatoTHROMBM GENERATION DeRCENCY*EXTEM A5 Ovndor INTEM CT 240PCC or PIMflne / ProumbW(Hmm impaired In mvw CoeQUlofMthy)(C1表明REBOA增加了死亡几率的后验概率为86.9%13 .寻找抗凝剂“圣杯”大规模失血是危重病患者面临的各种原因所带来的挑战，然而与治疗性抗凝血相关的病例可能通过开发更好的药物得到缓解。寻找一种能够预防血栓事件而不影响整体止血功能的圣杯抗凝剂的研究仍在进行中，因此也不会增加出血风险。迄今为止，几乎所有传统的抗凝血剂都是
29、抑制II或X因子的作用；鉴于这些因子在维持稳态条件下维持止血功能的基本作用，它们的使用会增加不可忽视的出血风险。最近的研究表明，针对其他凝血因子的靶向治疗可能避免这种风险。接触相（内在）途径通常对维持生理止血功能并不重要,但它参与了病理性血栓形成的发展。因此,有人提出，针对XI因子（FXI）或XII因子的抑制剂可能显示出抗血栓效果而不增加出血风险。已经开发了一些针对FXI的新策略，包括使用反义寡核苜酸（ASO）来减少FXI在肝脏中的合成，或者使用抗体、适配体或其他小分子来阻断FXI的激活或活性。FXl抑制可能需要精细调节，因为严重的FXI缺乏可能导致创伤或手术后较高的轻微黏膜（口咽/鼻咽和泌尿生殖道）出血风险，考虑到纤溶活性。然而，目前正在评估接触途径抑制剂的三类临床效用，这些试验分别处于2期和3期临床阶段（表21结论出血仍然是重症治疗中常见的并发症，需要对各种凝血障碍性疾病的病理生理学有所了解，以提供适当的患者治疗。出血和失血性休克的诊断和评估可能会很困难，并且依赖于临床和实验室参数的综合。大量出血的患者最好使用多学科团队制定的大出血方案来支持，以实现快速和协调的反应。大量输血后，管理复杂，需要对涉及的多种病理过程有所了解。尤其在非创伤性出血的原因上还需要更多的研究。然而，通过计划、多学科、以证据为基础的方法处理大出血,可以显著降低死亡率、并发症、资源利用和浪费。
