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1、胃底腺黏膜谱系肿瘤的研究现状及展望2024摘要：胃底腺黏膜谱系肿瘤是一类在组织病理学层面对胃底腺黏膜分化的上皮性肿瘤的疾病统称，可以分为泌酸腺腺瘤、胃底腺型胃癌、胃底腺黏膜型胃腺癌3型。目前关于胃底腺黏膜谱系肿瘤的针对性研究较少，在分类、诊断及治疗方面尚无明确规范。就胃底腺黏膜谱系肿瘤的概念演化及分类、临床特点、内镜下表现、病理学特征、发病机制及治疗进行综述，以期提高胃底腺黏膜谱系肿瘤的诊疗水平。胃底腺黏膜谱系肿瘤(gastricepithelialneoplasmoffundic-glandmucosalineage,GEN-FGML)是在组织病理学层面对胃底腺黏膜分化的上皮，的中瘤的一类疾
2、病统称，但这一概念目前尚未普及。有学者将泌酸腺分化的肿瘤在组织病理学上分为泌酸腺腺瘤(OXymiCglandadenoma,OGA)、胃底腺型胃癌(gastricadenocarcinomaoffundic-glandtype,GA-FG)和胃底腺黏膜型胃腺癌(gastricadenocarcinomaoffundic-glandmucosatype,GA-FGM)亚型1,2,3,4,5因OGA和GA-FG在临床病理特征、组织学、分子生物学等方面的共同特征，王翠翠等6认为二者为同一亚型中不同分化进程的肿瘤,GA-FG的发生可能经过OGA低度异型、OGA高度异型到GA-FG的过程，也有可能发生时
3、即为GA-FGo2019年WHO在特殊类型胃癌分类中将OGA列为GA-FG的黏膜内病变7,8O随着胃底腺黏膜分化的上皮，性W瘤报道越来越多，在GEN-FGML的定义分类和临床病理等方面的争议也逐渐增多。日本学者Ueyama等9根据100例GEN-FGML的病理特征，将其定义为一类具有胃底腺细胞样细胞分化的胃上皮性肿瘤，并将其分为OGAxGA-FG和GA-FGM。根据表面小凹上皮分化情况和肿瘤累及深度，GA-FGM又被分为3种亚型：I型，表面小凹上皮分化的癌细胞和胃底腺分化的癌细胞分层排列，两种成分的癌细胞分界尚清；II型，两种成分的癌细胞混合排列，并侵犯黏膜全层，预后最差；In型，两种成分的癌
4、细胞混合排列在黏膜深层，但表面覆盖正常小凹上皮，恶性程度居中。由于GEN-FGML是基于细胞分化和组织异型的病理学分类，临床内镜医师对其认识较浅且早期临床诊疗方法尚不完善。为提高对GEN-FGML的认识,增加检出率，完善临床诊疗、随访与复查方案,本文就GEN-FGML的临床特点、内镜表现、病理特征、分子机制和治疗等方面展开综述。一、GEN-FGML的概念演化和分类临床认为GEN-FGML是指经病理免疫组化证实的,由胃底腺细胞样细胞（包括主细胞、壁细胞、黏液颈细胞、表面小凹上皮）分化的胃腺癌。随着病理学研究的不断进展，GEN-FGML的概念和分类也不断完善。2006年，Yao等10描述1例高度分
5、化的胃腺癌，其胃表型类似小凹上皮、黏液颈细胞、幽门腺。2007年zTsukamoto等11提出胃底腺分化的胃上皮的中瘤,称主细胞分化型胃腺癌。2010年，Ueyama等12提议将主细胞分化型胃腺癌作为胃腺癌的新实体，并命名为GA-FG，认为其低细胞异型性、低增殖活性、无血管侵犯、缺乏P53蛋白过表达、预后良好。因此，2012年至2016年涉及此类病例的一些报道倾向用泌酸腺息肉/腺瘤(OXyntiCglandpolyp/adenoma)主细胞为主的胃息肉(chiefCellpredominantgastricpolyp)胃底腺相关肿瘤/息肉(gastricfundicgland-associat
6、edneoplasm/polyp)”等一些良性肿瘤的命名来描述GA-FG13,14,15o但是，淋巴管浸润和浆膜下血管侵犯的恶性肿瘤浸润行为也偶见报道1,命名仍未得到统一认可。2017年,GA-FG被作为一种特殊类型的胃癌写入日本胃癌分级16,并提出胃底腺分化的肿瘤不论有无黏膜下浸润皆应统称为GA-FG。与日本不同的是，2019年WHO将OGA定义为局限黏膜内的病变,而GA-FG则为浸润到黏膜下层的病变，其中也正式提及GA-FGM7,81本文认为可能由于日本和欧美国家不同的组织病理学标准，导致GA-FG的分类尚未统一。欧美学者Singhi等13认为OGA和GA-FG的黏膜下组织异型缺乏黏膜下纤
7、维组织增生,应当被认为是组织脱垂型移位，而非恶性中瘤组织的黏膜下浸润。日本学者Ueyama等12则认为部分低异型性的分化型腺癌可浸润黏膜下层而不引起纤维增生反应，因此黏膜内病变也应该被诊断为癌。Ueyama翱9WOGAxGA-FGxGA-FGM归类为GEN-FGMLo可能是因为这是代表形态学上的一种连续谱系，也可能是代表一个生物学异质性的亚组，这些都还需要在更大队列中进一步研究。此外，部分研究提出胃底腺幽门腺黏膜混合型胃腺癌MUC6sMUC5AC.胃蛋白酶原-I(pepsinogen-1zPG-1H+K+-ATPasex溶菌酶在肿瘤区域染色阳性17是否能归属胃底腺分化的胃腺癌仍有待商榷。目前欧
8、美国家大多采用WHO的命名原则，亚洲国家大多认可日本胃癌分级。二、GEN-FGML的临床特点GEN-FGML的临床表现并不特异，常表现为反酸、上腹部不适、暧气等轻度主观症状，甚至无症状，查体未见阳性体征。Singhi等13发现10例患者均有反流表现，提示反酸与GEN-FGML可能存在相关性。另外长期使用PPI导致胃内低酸度可能也与GEN-FGML的发生有关180GEN-FGML的流行病学有以下特点19:男性发病率高于女性，男女比例约(1.42.2)：1;中老年易患，平均发病年龄67.7岁,年龄范围为3887岁。就检出率而言在首次提出GA-FG这一概念后的3年内,GA-FG的检出率占早期胃癌的0
9、.98%1.6%20l210OGA和GA-FG的检出率之比约为1：27L关于GA-FGM的发病率尚未见文献报道,概念提出后的3年内仅发现9例22且大多是日本患者。三、GEN-FGML的内镜下表现GA-FG和OGA最常见于胃体上1/3,其次是胃中1/3,胃体下部病变较少见22z23,24o绝大多数病变单发,直径不足10mm17,25,26l27,也偶见报道最大病变直径85mm280二者白光内镜下特点可归纳为：病变多呈黏膜下肿瘤(submucosaltumor,SMT)样隆起，平坦或凹陷型较少见；呈白色或浅色调；表面血管扩张，呈分支结构；背景黏膜未见萎缩或肠化。首先，因为肿瘤来源于黏膜深层，所以大
10、部分病变表面光滑，向黏膜下层垂直生长，向固有层横向生长201此外，关于病灶颜色偏浅的说法有两种：一种是认为与病变腺管上方小凹上皮萎缩有关，另一种则认为是由于来自黏膜深层肿瘤向上生长至黏膜下致血管透明度降低290尽管如此，并非所有病变都是浅色调，红色隆起型病变也时有发现6,22oGA-FGM大多位于胃上、中1/3,且背景黏膜多无幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,HP)感染(HP阳性:HP阴性:除菌后二2：11：1)9o不同亚型内镜下表现不同，I型、HI型内镜下表现多为SMT样发红伴表面血管扩张;11型多表现为平坦或凹陷型发红病灶，平均直径31.8mm,较I型(11.6mm)和In
11、型(18.5mm)略大22z27o综上，GA-FGM的内镜下表现有别于OGAxGA-FG,更多表现为发红的平坦或凹陷型病灶。内镜医师主观因素的存在一定程度上增加白光内镜下区分病变的难度，高级内镜技术特别是窄带光成像放大技术(narrowbandimaging-magnifyingendoscopy；NBI-ME)辅助诊断的优势得以凸显。经典胃腺癌符合Yao等30提出的经典VS分类系统DLIMSP、IMVP(十几但OGA、GA-FG和GA-FGMIn型因其表面被覆正常小凹上皮,内镜下与周围正常组织无明显差异，故经典VS分类系统可能不适合上述三者的诊断。而GA-FGMI型和II型表面小凹上皮结构异
12、型，符合VS分类癌症诊断标准31oOGA.GA-FG的NBI-ME下特点31:缺乏清晰的边界线(demarcationlinezDL):隐窝开口(cryptopening,CO)增大;窝间部(interveningpart,IP)增宽;表面微细结构(microsurfacepatternzMSP微血管结构(microvascularpattern,MVP)规则。GA-FGM的NBI-ME特点则为：可见清晰的DL;不规则MSP、不规则MVP;隐窝边缘上皮(marginalcryptepithelium,MCE)比周围背景黏膜宽；IP增宽。GEN-FGML病灶直径不大,异型性轻，易与良性增生性病变
13、混淆,早期发现成了诊断的主要障碍，NBI-ME虽可增加黏膜血管观察的可视性，但仍需不断研究其在诊断中的作用。四、GEN-FGML的基础病理特点OGAxGA-FG是一种分化良好的腺瘤/癌，其组织学表现与胃底腺类似。由浅灰蓝色、嗜碱性的高柱状细胞组成，具有轻度核异型性，主要向主细胞、黏液颈细胞分化，PG-1、MUC6染色阳性;部分分化为红色、嗜酸性的椭圆状或三角状的壁细胞样(H+K+-ATPase染色阳性)细胞。肿瘤区腺体排列紊乱,相互吻合,腺管分支或扩张,失去正常的管状排列结构,Tohda等32依其生长模式称为无尽腺(endlessglands)肿瘤细胞异型性较轻，胞核略增大，核仁小，有丝分裂象
14、少见，Ki-67指数低；肿瘤间质可能正常或表现为轻度水肿、纤维组织增生；肿瘤邻近黏膜是正常的，无萎缩和肠化,故也被认为是HP阴性胃癌的一种12a57%73%的肿瘤早期表现为黏膜下侵犯(SM500m显著高于GA-FG(P0.01)9,并有32%的血管侵犯。五、GEN-FGML的免疫组化特点组织病理学的最终诊断离不开免疫组化的证实。正常胃黏膜中MUC5AC分布于小凹上皮细胞和黏液颈细胞的胞质中，MUC6在胃幽门腺的胞质中表达，同时也在胃体的黏液颈细胞和主细胞中表达36,MUC2表达于肠杯状细胞(D10则分布于小肠刷状缘，PG-1产生于胃底腺主细胞,壁细胞膜上有丰富的H+K+-ATPaseo大多数G
15、EN-FGML本质上是胃型肿瘤。在OGA和GA-FG中所有病变PG-I阳性。GA-FGM中PG-I、MUC5AC.MUC6阳性。三者大部分表现为局灶性H+K+-ATPase阳性。GA-FGMI型、11型病变表面MUC5AC阳性，In型黏膜深部表达MUC5ACoGEN-FGML中MUC2染色多为阴性，少数CDlo阳性。少数可见神经内分泌肿瘤标记物（如突触素Syn.CD56）阳性表达37,但大部分病变嗜常粒蛋白CgA为阴性。细胞增殖表达产物如P53和Ki-67等在OGA和GA-FG中较低,GA-FGM则相对高，GA-FGM因其有更高的P53过表达率和Ki-67表达率而表现高度恶性潜能9Jo六、GE
16、N-FGML的发病机制和分子分析关于GEN-FGML的发病机制仍未具体阐明。尽管目前报道的GEN-FGML大多发生于HP阴性感染状态或非萎缩性黏膜背景，但HP感染与GEN-FGML的相关性仍待进一步研究。有研究表明低胃酸度和高胃泌素血症会增加胃底、体癌的风险38,391长期给予质子泵抑制剂的胃环境通常是低酸的，刺激胃黏膜增生，表现为胃底腺息肉和壁细胞增生，那么长期使用质子泵抑制剂是否与HP阴性胃癌有关，仍需进一步研究。关于分子机制，部分研究经二代基因测序表明GEN-FGML涉及Wnt/-catenin信号通路、GNAS突变、KRAS突变，其中核-catenin的表达最常见21z28z400Ue
17、yama等9认为GNAS突变是GEN-FGML区别于普通型胃腺癌的特征性遗传特征（P0.01）,此外,GEN-FGML的三种类型均显示GNAS突变,从侧面证实三者同属同一遗传谱系。七、GEN-FGML的治疗目前尚无针对GEN-FGML治疗的指南推荐或专家共识。OGA、GA-FG因其体积小、生物学行为良性，常被认为是内镜下切除的指征，国内外大多采用内镜黏膜下剥离术、内镜黏膜切除术或套扎去除病变后随访。但根据2018年日本胃癌治疗指南（第5版）41中关于扩大适应证的肿瘤治疗性切除术中（对于分化型胃癌，当黏膜下浸润深度500m时，需要额外的手术切除），针对GA-FGM的治疗,内镜下切除可能不符合深部
18、黏膜下浸润的治疗标准。Kato等42提出腹腔镜和内镜联合非暴露技术（Clean-NET）可能是GEN-FGML的一种治疗选择，但临床应用较少。关于内镜治疗和手术治疗的适应证标准尚未明确，二者的获益与风险尚无研究比较。GF-FGM的恶性程度高，似乎更适合普通胃腺癌的治疗指南,但仍缺少相关的指南支撑。八、总结与展望GEN-FGML作为一种特殊类型胃癌,虽然目前少见，但随着公共卫生的改善和HP根除的普及，未来检出率将会逐渐提高。GEN-FGML不同于常见的胃腺癌，其多见于胃体上1/3,黏膜下浸润早，但组织学异型轻微、复发转移少见，预后好。为了更好地选择治疗与随访方案，有必要将其区别于常规胃腺癌而单独
19、研究,避免误诊、漏诊及过度诊疗。但是，如何在众多胃体、胃底SMT样小息肉中发现GEN-FGML,其白光内镜下的特征似乎达成共识，但对高级内镜诊断技术如窄带成像、超声诊断的报道较少，不同诊断技术的优劣尚不明确。目前新兴人工智能系统可能提高镜下疑似GEN-FGML病变的检出率，这需要依靠不断积累更多的内镜和组织病理学数据来确定其形态学特征。GEN-FGML的生物学行为不符合目前胃腺癌的治疗标准，但保证切缘阴性是基本的治疗原则。关于GEN-FGML最佳内镜下治疗方案的选择仍需进一步研究。此外，黏膜下浸润深度500m的GEN-FGML是否需追加额外治疗方法、手术方法的选择以及对于不接受当前治疗标准的额外治疗或未经治疗的患者是否可以长期随访观察？这系列问题需进一步研究明确其自然病程、生存率后作出回答。对于GEN-FGML不同于常规胃腺癌生物学行为的原因可能与其分子机制有关，关于其分子水平和基因水平的研究尚处于起步阶段，是否能从二代基因测序中找到诊断和治疗的突破口仍需进一步研究。随着诊疗技术与基因测序的发展，期待逐步解开GEN-FGML的难题。
