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1、放疗联合TKI治疗肺癌脑转移,TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,主 要 内 容,TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,主 要 内 容,4,肿瘤脑转移的发展步骤,血脑屏障立体示意图,Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-63,5,血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）,周细胞,内皮细胞,基底膜,血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜
2、，这个膜是连续的；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。,Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-63,星形胶质细胞,6,BBB,毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障,7,Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度,Meany HJ,et al.Cancer Chemother Pharmacol
3、,2008,62(3):387-92.,脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%,8,Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度,Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.,Cbrain/Clung：2%,9,脑转移后的血脑屏障,在鼠模型中显示当肿瘤直径0.25mm时，血脑屏障通透性增加。,发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、局部水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。,脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？,Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.,10,吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中
4、的浓度,Wang M,et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.,CCSF/Cserum:1.30.7%,Gefitinib在肺癌CSF中的浓度,11,CSF通透率%,Wang M,et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.,Gefitinib在脑转移CSF中的浓度,12,一例NSCLC脑膜转移患者，口服标准剂量吉非替尼治疗10天后给药前及给药后2小时的血清及脑脊液中吉非替尼的浓度。,Fukuhara T,et al.Tohoku J Exp Med,2008,214(4):359-63.,Gefitinib在脑转移CSF中的浓度
5、,13,Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955.,Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度,14,Erlotinib:Ccsf/Cplasma=6.3%6.1%,Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469.,Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度,15,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在 NSCLC 颅内转移灶中的聚集,TKI 在颅内转移灶的靶向浓聚,16,同位素C11与特罗凯结合作
6、为PET/CT检查的示踪剂,本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变,Cancer Res.2009;69:873-878J Thorac Oncol.2011;6:12871289,17,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且
7、明显高于正常脑实质,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,18,小分子酪氨酸抑制剂能够通过BBB；尽管脑转移瘤形成后血脑屏障被破坏，但TKIs在脑转移患者CSF中的浓度仍然较低；TKI 在颅内转移灶的靶向浓聚,Johnson JR,et al.Clin Cancer Res,2005,11:6414-6421.Li J,et al.Invest New Drugs,2006,24:291-297.,小 结,TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,主 要 内 容,TKI:表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂,新生血管形成,转移,抗凋亡,浸
8、润,增殖,配体,EGFR,EGFR-TK,EGFR-TK 抑制剂,厄罗替尼降低HIFa&VEGF 表达-增加血流量&PO2,Cerniglia et al.PLoS One.2009 Aug 6;4(8):e6539,Gefitinib enhanced radiosensitivity of tumor cells,Bianco et al.Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258,Iressa+RT,Control,RT,Iressa,-percentage of S phase decreased after Iressa&Iressa+RT,Bianco C.C
9、lin Cancer Res 2002;8:3250-3258,Mechanism of Gefitinib radiosensitization,Gefitinib speeds up apoptosis of tumor cells after RT,Bianco C.Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258,RT+Iressa,RT,Iressa,Gefitinib inhibits RT induced damage repair(Western blot),Shintani S.et al.Int J Cancer 2003;107:10301037,RT d
10、amage DNA Need DNA repair enzyme,RT enzyme DNA repair Gefitinib enzyme DNA repair,-Iressa+RT(Western blot),RT activate EGFR-TK signaling pathway(Ras-Raf-MAPK)and stimulates cell-cycle progression,Shintani S.Int J Cancer 2003;107:10301037,Gefitinib could inhibit multistep phosphorylation of EGFR sign
11、aling pathway,so slow down the tumor cell proliferation and enhance the radiation sterilization.,27,TKI放射增敏的可能机制,降低S期细胞比例，增加G2/M期细胞比例增加放射后肿瘤细胞的凋亡阻止放射后DNA损伤的修复阻止EGFR磷酸化，从而抑制放射后肿瘤细胞的增值,Iressa 提高了肿瘤固有的放射敏感性，抑制了肿瘤放射损伤后的修复和增殖,28,临床研究-gefitinib联合放疗,A组：gefitinib+SRS；B组：SRS；C组：gefitinib；D组：对症治疗,潘德键,等.中国肿瘤临床
12、与康复,2009,16(6):534-7.,29,TKIs联合放疗,Ceresoli GL,et al.Ann Oncol,2004,15(7):1042-7.Wu C,et al.Lung Cancer,2007,57:359-64.Ma S,et al.Lung Cancer,2009,65(2):198-203.,30,期研究：厄罗替尼（150mg/天）同步WBRT（30-35Gy/10-14f）治疗NSCLC多发脑转移，未出现明显的神经系统毒性反应，7例随访患者中有5例颅内疗效达到了PR，2例达到了SD。II期研究：,J.Welsh,2011 ASCO.Abstract 2031,18
13、名患者EGFR突变状态通过DNA测序,初期结果：厄洛替尼+全脑放疗也许能延长NSCLC脑转移患者的生存期发现EGFR突变率在这部分患者中更高，提示EGFR突变患者脑转移风险更高尚需要长期的随访来评价局部控制率，生存期和神经毒性,入组40名脑转移非小细胞肺癌,接受全脑放疗厄洛替尼150 mg/day,厄洛替尼维持至PD,Erlotinib联合放疗,WBI+Gefitinib治疗 NSLC脑转移,Four(19%)and 13 patients(62%):CR and PRMPFS and OS:10.0 months(95%CI:7.512.5 months)and 13.0 months(95
14、%CI:8.217.8months)The most frequent toxicities included rash(86%)and diarrhea(43%),with only 3 patients developing a grade III diarrheaGender and cigarettes/year were predictive factors for the responses found in univariate analysisAll domains of QoL were significantly improved following treatment,Ma SL.Lung Cancer,2008,EGFR TKI敏感突变和生存,中位生存期:有敏感突变17.5月（10.9-24.0）野生型和非敏感突变病人的13.9月（10.7-17.1）,33,TKIs可能有放疗增敏作用。TKIs与放疗联合在脑转移的治疗中是否优于TKIs单药May be？联合的方式？有待积累更多数据。,
