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1、最新：短链脂肪酸在帕金森病发病机制中的作用研究进展摘要近年来，多项研究结果显示肠道微生物及其代谢产物的失调在帕金森病的发生、发展中起重要作用，并与帕金森病临床症状的严重程度密切相关。短链脂肪酸是肠道微生物的主要代谢产物，可能通过调节炎性反应、神经元的自噬与凋亡、血脑屏障和肠道屏障的完整性等参与帕金森病的发病机制。文中综述了短链脂肪酸在帕金森病发病机制中的作用研究进展，以期为帕金森病的治疗提供新的思路。帕金森病(Parkinson,sdisease)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,其病理表现为黑质纹状体系统多巴胺能神经元丢失和残存神经元胞质内路易小体(Lewybody)形成10随着人口老龄化
2、的加剧和人均寿命的延长，预计到2030年，我国的帕金森病患者将增加至约500万,几乎占全球帕金森病患者的一半20帕金森病的发病机制目前尚不清楚，可能与微生物-肠-脑轴(microbiome-gut-brainaxis,MGBA线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症以及细胞的自噬与凋亡有关10MGBA是指肠道与中枢神经系统之间双向交流的通路，肠道微生物群在其中起着重要作用，可通过释放细菌底物、代谢产物和肠道内分泌因子等途径与神经、免疫和内分泌系统相互作用，进而影响大脑功能。最近研究发现，帕金森病患者的肠道菌群发生了显著改变，这种改变与帕金森病的发生和病情进展密切相关。肠道微生物群的主要代谢产物短链脂
3、肪酸(short-chainfattyacids,SCFAS)是介导肠道与大脑沟通的关键信号分子,可能通过调节炎性反应、神经元存活、肠道屏障及血脑屏障的完整性对帕金森病起重要作用。因此，我们以ParkinsonsdiseaseH/Short-chainfattyacidsmMicrobialmetabolites及帕金森病短链脂肪酸肠道菌群代谢物等作为关键词、主题词，检索Pubmedx万方医学和中国知网数据库中2010-2022年的中英文相关文献，对短链脂肪酸在帕金森病发病机制中的作用进行综述，以期为帕金森病的发病机制和治疗研究等提供参考。一、SCFAS概述SCFAs是一种碳原子数小于6的饱和
4、脂肪酸，是结肠细菌通过发酵不易消化的多糖(如膳食纤维和抗性淀粉)产生的代谢产物，包含甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸等3oSCFAs产生后95%将被结肠上皮细胞吸收仅有少部分能到达体循环和外周组织，调节相应部位靶细胞的生理功能或为其供能40SCFAs被结肠上皮细胞吸收的机制包括：自由扩散；以1：1的比例与碳酸氢根交换；经氢离子偶联的单竣酸转运蛋白(proton-coupledmonocarboxylatetransporters,MCTs)与氢离子同向运输；经钠离子偶联的单竣酸盐转运蛋白(sodium-coupledmonocarboxylatetransporters,SMCTs)与钠离子同向
5、运输5o研究发现，MCTs和SMCTs在大脑内皮细胞、星形胶质细胞和神经元中广泛存在6,这可能是SCFAs通过血脑屏障、调节神经细胞功能活动的分子基础之一。SCFAs作为信号分子在调节宿主代谢免疫反应和细胞增殖方面具有重要作用，它们主要通过两种机制调节细胞内信号传导和生物反应。第一种是与细胞表面存在MCTs和SMCTs的靶细胞结合,进入细胞内,影响组蛋白的乙酰化和去乙酰化，即通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性或通过增加组蛋白乙酰转移酶的活性，促进组蛋白乙酰化和基因转录；第二种是与细胞膜表面的G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptorzGPCR）结合，进一步激活由磷脂酶C、丝裂
6、原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinaseszMAPK1磷脂酶A2和核因子KB等介导的信号级联反应。由SCFAS激活的GPCR主要包括GPR41（又被称为游离脂肪酸受体3,FFAR3GPR42、GPR43（又被称为游离脂肪酸受体2,FFAR2GPR109A和GPR164等70GPR43对乙酸和丙酸具有高亲和力，而GPR41对丁酸更有亲和力，这些受体在脑内皮细胞、神经元和免疫细胞中广泛表达，亦是SCFAs调节中枢神经系统功能的关键分子。二、在帕金森病发病机制中SCFAs的作用及机制近年来,对MGBA的研究发现，肠道菌群通过影响氧化应激反应、破坏肠道屏障和血脑屏障
7、完整性、诱发肠道炎症和神经炎症、影响脑内神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺）的代谢、释放代谢产物（如脂多糖、SCFAs和B-N-甲胺基-L-丙氨酸而增加-突触核蛋白（-synuclein,a-syn）的异常聚集和病理性播散等方式影响帕金森病的病理发展8o而SCFAS作为肠道菌群的重要代谢产物，经免疫、内分泌和迷走神经等途径直接或间接对肠脑轴产生影响9,可能通过以下机制参与了帕金森病的发生、发展。()SCFAs与血脑屏障(bloodbrainbarrier)血脑屏障主要由脑微血管内皮细胞、内皮细胞间的紧密连接(tightjunctions周细胞和星形胶质细胞突触末端终板组成，主要生理功
8、能是限制大脑与外周血液之间的物质交换，维持脑内环境稳态。紧密连接是血脑屏障发挥滤过功能的关键结构，包括一系列复杂的跨膜蛋白，如Claudins蛋白家族、闭合蛋白(occludins胞质附着蛋白-1(Z0-1Zo-2、Z0-3和黏附分子(junctionaladhesionmolecules)等100大量来自尸检、动物实验和神经影像学11的证据表明，帕金森病患者存在血脑屏障的结构破坏和通透性增加，并且发生在疾病早期，表现为纹状体血管周围含铁血黄素和血清蛋白(如血红蛋白和纤维蛋白原)沉积、周细胞病理性激活和紧密连接蛋白(claudin-5.OCdUdinS和Zo-I)的表达减少等12,可能与异常聚
9、集的-syn影响周细胞和星形胶质细胞的功能或破坏紧密连接有关。而血脑屏障的破坏可能为病原体和外周免疫细胞浸润提供途径，导致中枢神经系统炎症和神经元的死亡13,这是帕金森病的发病机制之一。研究发现，SCFAs能直接影响血脑屏障的完整性14,15o在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢哦陡(MPTP)诱导的帕金森病小鼠模型中，紧密连接蛋白OCCIUdinS和Z0-1的水平显著降低，而丁酸治疗可以上调这些蛋白的表达、维持血脑屏障的完整性14o此外，SCFAs还能通过调节非特异性炎性反应和氧化应激途径保护血脑屏障15o有研究证实,丙酸一方面抑制Toll样受体4(Toll-Iikereceptors
10、4,TLR4)的表达，阻止细菌毒素脂多糖与TLR结合引发的炎症反应，减轻神经炎症导致的血脑屏障损伤；另一方面激活抗氧化核因子E2相关因子2,增加抗氧化基因的表达并减少活性氧的释放,减轻氧化应激反应导致的血脑屏障损伤150而脑内皮细胞上的FFAR2和FFAR3受体是介导SCFAs发挥上述作用的主要受体，可能是SCFAS调节血脑屏障功能、延缓帕金森病病情进展的有效靶点。(二)SCFAs与小胶质细胞和神经炎症小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，占神经胶质细胞的10%-15%,在维持组织稳态和大脑正常发育方面起着重要作用，包括维持正常神经元的存活、促进未成熟和缺陷神经元的凋亡以及突触的修剪和重塑等
11、16o当机体出现病理性损伤或受到外界病原体刺激时，小胶质细胞被激活。活化的小胶质细胞分为Ml和M2两种表型：M1型小胶质细胞产生各种促炎因子,如白细胞介素(interleukinJL)-6JL-1JL-12.一氧化氮和肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-xTNF-a)z介导神经炎症；M2型小胶质细胞分泌抗炎因子如IL-Io和转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-),减轻神经炎症170此外,M2型小胶质细胞还能分泌生长因子如胰岛素样生长因子-1和神经营养因子如胶质细胞源性生长因子(gialcell-derivedneurotrophicf
12、actor,GDNF)以及脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophiczBDNF),发挥神经保护作用18I)研究发现，在帕金森病患者的黑质和基底节区存在小胶质细胞过度激活，伴有炎性因子表达增加和巨噬细胞浸润17,并且多巴胺能神经元的变性程度与小胶质细胞的激活程度具有一定的相关性，提示小胶质细胞的活化及其介导的神经炎症可能与帕金森病的发病机制有关。进一步的研究发现，帕金森病中错误折叠的-syn在小胶质细胞的活化中发挥重要作用。一方面它可以从神经元释放，向相邻的神经元和神经胶质细胞病理播散，刺激其内源性-syn沉积，导致细胞毒性19;另一方面它可以直接激活小胶质细胞，导致
13、神经炎症和多巴胺能神经元的变性、丢失口5o最近的一项研究指出，选择性诱导内源性-syn聚集的小胶质细胞通过促进吞噬作用的衰竭、氧化应激反应和炎性因子的过度表达以及募集外周免疫细胞引起多巴胺能神经元变性20o因此，以小胶质细胞介导的神经炎症为靶点可能是治疗帕金森病的有效策略。多项研究发现，SCFAs在调节小胶质细胞功能和抑制神经炎症方面具有积极作用18,21,22o小胶质细胞原代培养结果显示，SCFAs混合物可以抑制免疫刺激的人髓系白血病单核(THP-1)细胞分泌IL-I氏单细胞趋化蛋白1、TNF-Cl细胞毒素,减轻炎性反应,并且单独使用甲酸和戊酸可以抑制THP-1细胞的吞噬功能22o另有研究表
14、明，丁酸可以减少帕金森病小鼠模型中星形胶质细胞和小胶质细胞的活化、抑制其炎性因子的表达（可能与核因子KB和MAPK信号通路有关上调BDNF和GDNF的水平、减弱多巴胺能神经元的丢失I8z21z从而发挥其抗炎和神经保护作用。但Sampson等23的研究发现，SCFAs混合物可以诱导-syn过表达小鼠中小胶质细胞活化，加剧神经炎症和运动障碍。亦有研究发现,丁酸促进小胶质细胞和星形胶质细胞活化、上调促炎因子（包括IL-6、IL-18、诱导型一氧化氮合酶和一氧化氮）的表达,从而加剧神经炎症240上述研究结果表明SCFAs可以影响帕金森病的神经炎症和病情进展,但具体的作用尚存在争议，仍需进一步研究。（三
15、）SCFAs与神经细胞自噬和凋亡细胞自噬与凋亡是细胞内基本的生理过程，对维持机体的平衡具有重要作用。自噬是一种重要的分解代谢机制，是溶酶体降解错误折叠的蛋白质和受损的细胞器，从而维持细胞内稳态和细胞器更新的过程。近年来，研究发现神经细胞的自噬途径损伤以及由此产生的蛋白质聚集是帕金森病的发病机制之一，许多帕金森病相关的遗传基因突变（如SNCAxLRRK2、PlNK1、PRKN、DJ-I等泳口神经毒素的暴露均可影响细胞的自噬过程25JO而凋亡又称程序性死亡，是细胞在生理或病理条件下为维持内环境稳态，通过基因调控而产生的主动、有序的死亡。帕金森病中多巴胺能神经元的凋亡是神经递质变化、氧化应激、线粒体
16、功能损伤和神经营养因子缺乏等多种因素共同作用的结果26o如何精准地调控神经细胞的自噬和凋亡途径，减少-syn的聚集、延缓多巴胺能神经元的退变是帕金森病治疗的研究热点。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是细胞内主要的自噬负调节分子，其活性与细胞的营养状态、生长因子的存在等一系列信号的输入密切相关27o研究发现，丁酸通过调节重组人自噬相关蛋白依赖和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/mTOR(PI3kAktmTOR)相关的细胞自噬途径引起a-syn的降解28戊酸可以恢复鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型中mTORP70S6激酶(mTORP70S6K)介导
17、的细胞自噬相关信号通路的损伤，并且增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达并减少促凋亡蛋白Bax的表达,从而减少神经元的凋亡290这些研究提示SCFAs可以通过调控神经元的自噬和凋亡过程发挥神经保护作用。(四)SCFAs与肠道屏障肠道屏障由完整的肠上皮细胞和相邻上皮细胞间的紧密连接蛋白(包括ClaUdinS蛋白家族，0CdUdins、钙黏着蛋白cadherinsxtricellinxZ0-1等)组成，在维持肠道通透性和内外环境稳态方面起着重要作用30o研究发现，多数帕金森病患者存在肠道屏障的结构和功能损伤，表现为肠壁通透性增加、紧密连接蛋白的表达减少以及粪便中相关蛋白的水平下降（如-1抗胰蛋白酶、ZOn
18、UIin等）31o帕金森病患者肠道屏障的破坏及其导致的肠道通透性和对炎症易感性的增加，可能是肠脑轴参与帕金森病的发病机制的重要方面。SCFAs对肠道屏障起重要的保护作用。一方面SCFAs可以为结肠上皮细胞提供60%70%的能量，减少细胞凋亡；另一方面，SCFAs可以上调肠道紧密连接蛋白的表达，从而维护肠道机械屏障的完整性。Feng等32的研究结果表明丁酸盐治疗以GPR109A受体依赖性的方式作用于Akt信号通路，显著增加了断奶仔猪空肠和结肠中紧密连接蛋白claudin-3的表达，并通过降低肠道通透性来缓解腹泻症状。同时，炎性因子如TNF-CIL-IB的含量显著降低32o在另一项研究中,丙酸降低
19、了细菌毒素脂多糖对大鼠肠道上皮细胞完整性的破坏,并通过抑制TLR4/核因子kB通路来上调紧密连接蛋白ClaUdin-1、OCdUdin和Zo-I的表达、改善肠道屏障功能33o因此，SCFAs可能通过维持肠道屏障的完整性减少炎性因子的暴露机会，抑制神经炎症的发生，从而延缓帕金森病的发展。（五）SCFAs与肠道炎症研究发现，帕金森病患者和动物模型的结肠组织中存在炎性反应，表现为促炎因子和趋化因子如TNF-a干扰素-丫、IL-6、IL17和IL-1的表达增加、肠道神经胶质细胞反应性增殖和炎性细胞活化34oDumitrescu等35发现，帕金森病患者肠道炎症和肠道屏障通透性的血清和粪便标志物，即钙卫蛋
20、白和zonulin升高，进一步提示肠道炎症。肠道炎症主要通过2种途径影响帕金森病患者的大脑功能36:一方面，肠道炎症增强氧化应激反应，激活肠道神经元和神经胶质细胞，诱发-syn错误折叠和聚集，随后-syn经迷走神经向中枢神经系统传递，导致小胶质细胞活化，释放IL-1.IL-6和TNF-得炎性因子，引起神经炎症和氧化应激，这将进一步促进-syn的聚集和传播,从而启动MAPK信号通路、诱导神经元凋亡；另一方面，肠道炎症导致细菌毒素如脂多糖和炎性细胞因子的水平升高，它们进入到血液中，诱导全身炎症，从而加速血脑屏障的损伤和小胶质细胞的活化。SCFAs具有抑制肠道炎症的作用。在沙门菌感染诱导肠道炎症的小
21、鼠模型中，Borton等37发现在沙门菌或右旋糖酊硫酸钠诱导的15只肠道炎症小鼠中，肠道炎症标志物脂质运载蛋白-2水平与SCFAs的总浓度和丁酸盐浓度呈负相关，提示丁酸盐有抑制肠道炎症的作用。进一步研究发现，在硫酸葡聚糖诱导结肠炎症的小鼠模型中，乙酸盐干预可以降低结肠促炎因子TNF-西口IL-17的表达，增加抗炎因子IL-10的表达，但对Ffar2（编码GPR43的基因）基因敲除的小鼠即GPR43缺陷小鼠无显著影响，提示SCFAs可能通过与GPR43相互作用影响肠道炎症反应。IL-W是一种重要的抗炎细胞因子，在调节肠道稳态和抑制肠道炎症方面起着至关重要的作用。研究发现，丁酸盐可以通过调节CD4
22、+T细胞中辅助T细胞(Th)I和Th17细胞的分化，诱导其成熟蛋白1(blimp1)的表达来促进IL-10的产生，进而改善结肠炎症和维持肠道稳态38o但Qiao等24发现，丁酸可以下调MPTP诱导的帕金森病小鼠结肠中紧密连接蛋白(claudin-1)的表达，上调促炎因子(IL-6、IL-18)的水平,进而促进肠道炎症。因此,SCFAs对肠道炎症的作用仍需进一步研究。三、SCFAS与帕金森病临床症状的相关性研究发现，在帕金森病患者的粪便中，一些产SCFAs的菌群(如PrevotellaceaexFusicatenibacter.Faecalibacterium和Blautia属)丰度降低和SCF
23、As的浓度下降，并且与其临床症状的严重程度密切相关39,40,41z420一项纳入109例帕金森病患者和96名对照者的横断面研究发现，帕金森病患者粪便中SCFAs的浓度降低,较低的SCFAs浓度与较差的认知和低体重指数显著相关，较低的丁酸盐水平与较差的姿势不稳-步态障碍评分得分相关400研究表明血脑屏障的损伤会影响认知过程，尤其是记忆和语言功能43,而SCFAs对血脑屏障的保护作用减弱可能有助于解释其与认知功能的相关性。另一项研究通过气相色谱-质谱和液相色谱-质谱对粪便和血浆中的SCFAs进行定量分析，发现帕金森病患者粪便中乙酸、丙酸和丁酸的浓度降低，但血浆中乙酸和丙酸的浓度增加，在炎症性肠病
24、的患者中亦观察到类似的变化44z可能与帕金森病患者肠道屏障通透性增加有关。而粪便中SCFAs浓度与疾病持续时间、HOehn-Yahr分期、运动障碍学会-统一帕金森病评估量表MDS-UPDRS非运动症状问卷(NMSQuest汉密尔顿焦虑量表(HAMA汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、帕金森病生活质量量表评分的得分呈负相关；血浆中乙酸、丙酸和戊酸浓度与WeXner便秘量表,MDS-UPDRS和HAMA的得分呈正相关；血浆中丙酸浓度与Hoehn-Yahr分期、MDS-UPDRSsHAMD-17和HAMA评分得分呈正相关。联合使用血浆和粪便中SCFAs的分类模型可以有效区分帕金森病患者和对照组，曲线下面积
25、为0.87(95%CI0.81-0.93)41o此外，Shin等45研究了血浆中SCFAs与抗帕金森病药物使用的相关性，发现血浆中丙酸浓度与恩他卡朋的使用(R=-0.325,P=0.047)呈负相关,丁酸浓度与单胺氧化酶抑制剂的使用(R=0.382,P=0.018)和抗胆碱能药物的使用(R=-0.385,P=0.024)相关。综上所述，SCFAS可以作为区分帕金森病患者和健康对照者以及反映疾病严重程度的生物标志物，具有临床应用价值。四、总结和展望综上所述，SCFAS在帕金森病的发病机制中发挥重要作用,包括减轻血脑屏障损伤、抑制小胶质细胞活化和神经炎症、调节神经细胞自噬与凋亡、改善肠道屏障通透性
26、和减轻肠道炎性反应等。尽管在少数研究中，SCFAs展现出一定的促进神经炎症和肠道炎症的作用，但它仍然很有潜力成为帕金森病防治的安全有效的新靶点。关于SCFAs对帕金森病炎症作用的矛盾结论，一个可能的解释是不同研究使用SCFAS治疗的周期不同，药物建模后不同时间内多巴胺能神经元的恢复情况会改变SCFAs对帕金森病小鼠的影响。有实验研究发现自闭症小鼠中使用较高比例的丙酸盐可导致症状加剧，补充丁酸盐后症状缓解46o由此观之，SCFAs的构成比例也可能影响其对神经系统的作用。因此，未来应在相同条件下（包括治疗的持续时间、剂量、比例和方案）进行试验，以阐明其SCFAs对帕金森病神经炎症的确切作用,也需要更多的基础和临床研究揭示SCFAs在帕金森病发病机制中的具体作用机制及治疗效果。止匕外，临床研究表明帕金森病患者粪便和血浆中SCFAs的浓度改变以及与临床症状之间的相关性，SCFAs有望成为帕金森病早期诊断和监测病情进展的生物标志物。因此，未来仍需对SCFAs与帕金森病发病机制的相关作用机制进行深入研究,从而为研发治疗帕金森病的新方法提供思路。
