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1、Graves病 甲亢,Follicles:the Functional Units of the Thyroid Gland,Follicles Are the Sites Where Key Thyroid Elements Function:Thyroglobulin(Tg)Tyrosine Iodine Thyroxine(T4)Triiodotyrosine(T3),甲状腺功能亢进症：,病因Graves（最常见，占所有甲亢的85%）多结节性甲状腺肿伴甲亢(毒性多结节性甲状腺肿)甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease）碘甲亢垂体性甲亢HCG相关性甲亢,发病率可发生于任何年龄
2、，多见于30-50岁女性 国外的研究 0.4-0.9/1000/年 我国的研究 女性的发病率约为2-3/1000/年,Graves病,又称毒性弥漫性甲状腺肿器官特异性自身免疫性病临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿女性高发，女性：男性=4 6：1,Graves 病的病因,*GD的病因目前尚不明确，其发病的家族性提示遗传易感性在其发病中起相当大的作用，同卵双生子中相继发生GD者约占30%。*目前认为多种遗传因素与GD的发病相关。GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3、DQA1*0501、HLA-Bw46等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基
3、因（如GD-1,-2,和-3）。*某些环境因素对GD的发病也起一定的作用，被视为GD的危险因素，如细菌感染（肠耶森杆菌,Yersinia enterocolitica）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等。*目前公认GD的发生与自身免疫有关。TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH生物学效应是导致GD时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状腺细胞增生的主要原因。,甲状腺自身抗体,TRAb(TSH受体抗体)又称TBII包括:*TSAb(TSH受体刺激抗体)TSAb与TSH受体结合产生类似TSH的生物效 应，是GD直接的致病原因*TSBAb(TSH受体阻断抗体)TSBAb
4、与TSH受体结合后则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素的产生,引起甲减,IFN a,T 细胞,B 细胞,抗体（TRAb）,Graves甲亢,病毒,pDC,甲状腺细胞MHC/TSHR（类抗原递呈）,甲状腺细胞,调 控 机 制,Treg,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群弥漫性甲状腺肿大甲亢眼症浸润性皮肤病变,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群-能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低-神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统：交感兴奋消化系统：多
5、食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育-造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,临床表现,体征*甲状腺：Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,甲亢眼症,单纯性突眼(非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，眼裂增宽;4.von Graefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：
6、(辐辏无能症)Graves眶病(浸润性眼征)1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全,见于50的病例，与病程、甲亢严重程度无关,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背皮肤厚而硬，酷似橘皮,实验室诊断,TT3、FT3、TT4、FT4升高，s-TSH下降,一般0.1mIU/L甲状腺吸碘率升高，高峰提前TRAb阳性其他：TRH 兴奋试验 T3 抑制试验 影像学检查,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白)TBG+T3结合型T3 TBG+T4
7、结合型T4 FT3(游离型T3)0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4)0.02 TT4结合型T4 99.98,鉴别诊断,TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放,治 疗,一般治疗 绝对忌碘:海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给受体阻滞剂,治 疗,抗甲状腺药物等手术131I,Vaidya et al Clin Endocrinol 2008,ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗,治 疗,适应症：病情轻 甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下 妊娠甲亢 年老
8、体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者,*反指症：对药物过敏甲状腺特别肿大难以长期服药或随访腺瘤引起的甲亢哺乳妇女,抗甲状腺药物（ATD）,*剂量、疗程分3个阶段：控制阶段 减量阶段 维持阶段,ATD,目前临床应用的主要药物包括：甲巯咪唑（MMI，他巴唑）卡比马唑（CMZ，甲亢平）丙基硫氧嘧啶（PTU）英文文献多称为thionamide（硫酰胺）,ATD的作用机制：作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少可抑制甲状腺内细胞因子的产生改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解抑制甲
9、状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,ATD治疗的作用机制,抑制甲状腺素合成（碘化过程）抑制T4向T3转化（PTU600mg/d）免疫调节作用降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞增加抑制性T淋巴细胞，减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞减少HLA II类抗原表达,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以
10、开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,ATD致肝损,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生
11、最长者可在1年后发生PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症主要表现为胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,硫脲类药物的的药理MMIPTU与血清蛋白结合很少80%-9
12、0%血清半衰期4-6小时1-2小时药物代谢肝病减少正常肾病正常正常胎盘通过多 少乳汁浓度高低,*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。*PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。,MMZ vs PTU,Nakamura et al JCEM 2007,MMZ 在生化方面的优越性-大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量MMZ副作用少-PTU导致的血管炎,+ANCAMMZ依从性好-单日剂量,赛治：一次给药，持续24 小时有效,赛治在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关赛治在甲状腺
13、内有效药物浓度持续20-24h,赛治甲状腺内药代动力学,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PT
14、U相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,赛治肝功能安全性显著优于PTU,Hirotoshi Nakamura,Jaeduk Yoshimura Noh,Koichi Itoh,et al.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 92(6):21572162.,FDA对医护专业人员的建议如下：PTU可以在如下情况使用：治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状因为观察到在怀孕早期使用赛治会
15、造成胎儿畸形，所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。除非其治疗方案不适用，PTU不推荐用于儿童患者。,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg)使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点,MMI和PTU的比较,治疗要持续多长时间？抗甲状腺药物的治疗期限,一般需要2年停药指证,治疗,抗甲状腺药物*复发率较高，高达50%左右。*停药指征：TR
16、Ab抗体转阴性,Cooper教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以1-2年较为合适，但是对儿童甲亢需要长期治疗，以减少复发率。关于抗甲状腺药物剂量是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有关系。,其它药物,碘剂和锂剂也可抑制甲状腺激素释放；造影剂碘泊酸(ipodate)可以抑制外周T4T3转化。糖皮质激素可以抑制甲状腺体内激素的释放，同时抑制外周T4T3转化。但是这些药物在治疗甲亢中的作用是有限的，临床上也很少应用，除非在一些特殊情况下，如硫脲类药物致粒细胞缺乏症时可以考虑短期应用。,甲状腺制剂：甲状腺片 优甲乐（L-T4）加衡 伏甲索对甲亢的缓解率无影响 可用于抗甲状腺
17、药物治疗过程中出现甲状腺功能低下 甲状腺进一步增大,放射碘治疗（Radioactive iodine,RAI）,作用机制放射性131I进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出和射线起治疗作用的是射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。,在北美地区，RAI是甲亢治疗的首选方法美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争议我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗,同位素治疗指征中国甲状腺疾病诊治指南 2008 第一版,适应征：成人Graves甲亢伴甲状
18、腺肿大II度以上ATD治疗失败或过敏甲亢手术后复发甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少老年甲亢甲亢并糖尿病毒性多结节性甲状腺肿自主功能性甲状腺结节合并甲亢,相对适应征：青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症甲亢合并肝、肾等脏器功能损害浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）反指征：妊娠、哺乳妇女,同位素治疗的缺点,禁忌症：1、妊娠期和哺乳期妇女；2、年龄在20岁以下者；3、重度心、肝、肾功能不全或活动性肺结核者；4、中重度（活动性）浸润性突眼者；5、周围血白细胞低
19、于3000/mm或中性粒细胞低于 1500/mm者。6、甲状腺危象,同位素治疗的缺点,并发症等：1、永久甲状功能减退 终身服药 2、放射性甲状腺炎 7天后的“治疗致病”3、诱发甲状腺危象发生率国内外报道趋势 4、加重浸润性突眼 5、始终为破坏性治疗,治疗方法,剂量计算：甲状腺的估重X(60-120Ci)X100%24摄碘率与ATD药物的联合治疗：对于病情较重者，先用MMI控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。=并发症主要的并发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。发生率为40-80%。放射性甲状腺炎：少数患者在接受
20、RAI治疗后第7-10天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。,131I治疗前使用ATD药物的效果？,Prospective study of MMI resumptionBonnema S EJE 2003,Cooper JCEM 2003,Tominaga et al.1997,老年患者,年轻患者,Cooper NEJM 2005,儿童和青少年采用第二疗程ATD治疗,手术治疗的适应症和禁忌症,适应症中、重度甲亢长期药物治疗无效者停药后复发，甲状腺较大结节性甲状腺肿伴甲亢对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿疑似与甲状腺癌并存者儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控
21、制症状者（可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）,禁忌症严重突眼患者妊娠第3个月之前和第6个月之后全身状态差不能耐受手术者,手术治疗,手术治疗前准备前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现,手术治疗的并发症甲状旁腺和喉返神经损伤，发生率约为1-2%永久性甲减患者在术后1-16年，平均发生率为28%术后25年，平均发生率为50%TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。,GO的诊疗,Graves眼病的诊断,是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判
22、断GO活动的评分方法（clinical activity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,Graves眼病分级标准（ATA）,NO SPECS,*需达到3级以上可以诊断为GO NO X SPECS,*不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展,角膜外露,Courtesy of Dr.Petros Perros,Graves眼病的活动度评估,Clinical Activity Score（CAS）自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水
23、肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分，CAS3分为GO活动积分越多，活动度越高,GO的活动度和严重性,Wiersinga,TEM 2002,评价GO活动性的指标,CAS病程超声检查：提示炎症或纤维化MRI:T2信号增强奥曲肽扫描67Galliun 镓扫描血清/尿标志物：GAGs(glycosaminoglycans)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标,Graves眼病治疗,一般治疗（高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂）戒烟维持甲状腺功能正常眼局部治疗（保护眼睛-戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐水纱布）皮质激素治疗（静脉冲击、球后注射、口服）免疫抑制剂和免疫调节剂的使用球后放射治疗眶内减
24、压术，矫形修复手术生长激素（somatostatatin ss）类似物其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（IVIGS）,中重度GO的治疗,已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗,GO患者,改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者,轻度,中至重度,威胁视力,局部检查等待-观察,康复手术(必要时),稳定无活动,有活动,无活动,糖皮质激素治疗(+/-眶放疗),立即减压手术,疗效欠佳(1-2 周),仍有活动,病情进展,稳定无活动,稳定无活动,康复手术,康复手术,糖皮质
25、激素治疗,糖皮质激素治疗(+/-眶放疗),Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008,甲亢危象,定义：在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。,诱因：外科危象：手术、创伤(大大减少)内科危象：感染 骤停抗甲状腺药物同位素治疗 过度挤压甲状腺脑血管意外 酮症酸中毒激动 外伤非甲状腺手术,甲亢危象,临床表现：各种甲亢表现进一步加重 高热(39以上)严重心动过速(HR 140次/分)神志改变，严重患者出现昏迷 部分患者可出现心力衰竭 多脏器受损 甲状腺激素的增加不十分突出,治疗原则：抑制甲状腺激素的合成、释放 拮抗甲状腺激
26、素的外周作用 逆转失代偿机制 去除、治疗诱因 支持全身,甲亢危象治疗,一.针对甲状腺的治疗(一).抑制新激素的合成：PTU 6001000mg P.O负荷，200 250mg，q4h P.O(二).抑制新激素的释放：Lugols液 8滴 q6h；需在应用抗甲状腺药物后1小时才能应用二.针对诱因的治疗,三.针对甲状腺激素外周作用的治疗-受体阻滞剂 大剂量地塞米松 血透四.针对机体失代偿机制的治疗(一).解热:禁用水杨酸类药物与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度加快机体代谢率(二).补液35L/天 510GS 补充VitB 纠正电解质(三).心衰的治疗：剂量可略大(四).肾上腺皮质激
27、素,妊娠甲亢,妊娠期甲亢的鉴别诊断妊娠期高甲状腺素血症（HCG相关性甲亢）*患病率多发生在妊娠T1期，妊娠妇女中为1.5%*症状和体征表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少5%以上、脱水和酮症甲状腺无阳性体征*诊断标准 出现上述症状血清hCG水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关血清TSH降低、FT4增高、少数患者FT3增高,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗*治疗的目标是在尽可能短的时间内控制症状，使甲功恢复至正常，同时保证母亲和胎儿无并发症发生*ATD剂量应当尽可能减小，指标是维持血清FT4在正常值的上1/3范围*治疗开始初期每2周检查甲状腺功能，以后延长至2-4周检查一次*PTU的胎盘透
28、过率较低，治疗妊娠期甲亢应当优先选择PTU*MMI则作为第二线药物，可能导致胎儿发育障碍,妊娠期甲亢的治疗,ATD药物的剂量和维持*通常认为PTU小于每日150mg较安全*但病情较重者，也可用较大剂量，如PTU 100mg，q8h，或者MMI 10mg，Bid*由于合用L-T4，可使ATD控制甲亢的需要剂量增加，所以不主张合用*治疗数周后，临床症状和甲功改善，ATD的剂量应当减半*目前主张维持治疗达妊娠32周，避免复发,其他治疗*受体阻断剂对于控制甲亢症状肯定，可与ATD合并使用控制心率在70-90次/分之间，达到后尽快停药文献报告可引起自发性流产、宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血
29、压、低血糖和高胆红素血症等并发症*碘剂 用于甲状腺手术之前和甲状腺危象抢救*手术治疗 较少应用*131I 禁止使用,妊娠期甲亢的治疗,妊娠期：监测甲状腺功能*有主张使用FT4作为指标，因为孕妇血清FT4水平与脐带血的FT4水平显著相关*FT3指标缺乏这种相关*开始治疗的前2个月，TSH水平不能作为监测指标*TSH水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标，此时ATD应当减量或者停药,产后：ATD与哺乳*哺乳期治疗甲亢，PTU应当作为首选，MMI的乳汁透过率较PTU高。*从目前搜集到的文献报告：哺乳期间使用PTU 300毫克/天或MMI 20毫克/天对胎儿甲状腺功能没有明显影响。*应当监测婴儿的甲状腺功能。,
