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1、深部真菌感染诊断与治疗,真菌,定义：具有真正细胞核和完整细胞器的微生物 种类繁多 约10-25万种霉菌：毛、青、曲、根霉菌酵母：假丝酵母菌蕈子：为大型真菌，如蘑菇、香菇、草菇、木耳、银耳等 病原性真菌 约300种致病性真菌条件致病性真菌,病原性真菌,念珠菌 占80，最常见的深部真菌感染的病原曲霉菌 所占比例仅次于念珠菌新型隐球菌 少见，但严重，主要侵犯中枢神经系统荚膜组织胞浆菌：为致病性真菌其他：毛霉菌、足放线菌、镰刀菌、球/毛孢子菌等,组织胞浆菌,新隐球菌,念珠菌,曲霉菌,病原性真菌,病原性真菌构成,病原性真菌,念珠菌分类白色念珠菌：最常见，约占34，在念珠菌中致病力最强。非白色念珠菌：热带
2、念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌等。发病率增加，尤其非白色念珠菌增加耐药菌株呈上升趋势，可能与氟康唑广泛经验性应用有关。相关死亡率升高。呼吸道感染最多见，其次为泌尿道和肠道。,病原性真菌,念珠菌分类,病原性真菌菌,曲霉菌分类烟曲霉菌（最常见）、黄曲霉菌、土曲霉菌、黑曲霉菌发病率增加血液肿瘤及造血干细胞移植及实体器官移植、中性粒细胞持续减少(3周)、GVHD、皮质激素治疗等是侵袭性曲霉菌感染的危险因素。易误诊、漏诊预后差，病死率高最常侵犯的器官是肺脏,真菌感染流行病学,发病率 美国国家医院内感染监测中心(NNIS)资料 19801990年真菌感染率增加2倍
3、；2004年真菌感染率为20世纪90年代的2.4倍。我国医院感染监控网资料 占院内感染比例：19931996年13.9%；19981999年 17.1%；19992000年24.4。死亡率深部念珠菌感染死亡率30-40%；在2000年，念珠菌血症是美国血液系统感染第4大常见死亡原因；曲霉菌感染病死率50-100%。,易感因素,免疫功能低下中性粒细胞减少或缺乏 30%免疫抑制剂细胞毒性药物移植：骨髓移植/器官移植先天性/后天性免疫缺陷(ASID)广谱抗生素应用肾上腺皮质激素大手术/大面积烧伤其他：静脉外营养/侵入性检查及治疗（导管、呼吸机）血液科、ICU、免疫科发病率高,危险因素(2001年欧洲
4、深部真菌感染治疗指南),中性粒细胞0.5109L，持续 10 天给予适宜广谱抗生素治疗后仍持续发热4 天T38或36，并有下列情况之一者：前60 d内曾有中性粒细胞减少，并10 天；前30 d曾用免疫抑制剂；既往有深部真菌感染史；AIDS；器官移植给予免疫抑制剂者，应用激素 3周。,高危因素（2001年欧洲深部真菌感染治疗指南）,中性粒细胞 0.1 X 109 L，3周；中性粒细胞 0.5 X 109 L，5周；有热带念珠菌定植无关供者或配型不合的亲属造血干细胞移植，器官移植给予免疫抑制剂者，皮质激素1 mgkg、中性粒细胞 0.1X 109L，持续1周，或皮质激素2 mgkg，持续 2周；大
5、剂量化疗者。,发病机制,免疫系统损害导致真菌过度繁殖广谱抗生素抑制肠道正常菌丛，导致真菌繁殖各种原因干扰胃肠粘膜完整性，导致真菌移行繁殖,侵袭方式,内源性感染：胃肠道跨膜渗透，其它部位顺序扩散水平传播：爆发性感染(医护人员手或各种导管传播）,真菌感染分类,浅部真菌感染表皮、毛发、甲板、粘膜的真菌感染深部真菌感染(DFI)/侵袭性真菌感染(IFI)/系统性真菌感染(SFI)是指角质层以下的真菌感染(包括各系统的、组织器官或血液)，如 真菌性肺炎、真菌性败血症、真菌性脑膜炎等发病率高，以肺部感染最多见，其次是中枢神经系统、消化系统和 播散性真菌。早期确诊困难，误诊、漏诊率高。严重、病死率高。,深部
6、真菌感染病原,60%,16%,12%,8%,4%,深部真菌感染临床表现,无特异性呼吸道感染：发热、咳嗽、咳痰、痰液粘冻状或拉丝 状，胸痛、呼吸增快、声音嘶哑。消化道：发热、腹痛、腹泻、呕吐，吞咽困难。中枢神经系统：发热、头痛、颅内高压表现等。,常见深部真菌病,肺曲菌病 肺曲菌球（寄生空洞型）：最常见，无明显全身症状，但可反复咯血和咳嗽，肺部X线典型表现为孤立的新月形透亮的球型病灶。变态反应性支气管肺曲菌病：一般发生在变应性体质基础上，呈反复发作性喘息，发热，咳嗽，咳棕色痰栓，咯血，体检肺部有哮鸣音，浸润部位有细湿罗音。X线示：肺叶、段分布的浸润病灶，常为游走性，可有肺不张或肺气肿，血中嗜酸细胞
7、计数升高。侵袭性肺曲菌病：病情严重，有发热、咳嗽、咳脓痰（粘胨或拉丝状）、胸痛、咯血、呼吸困难以及播散到其他器官引起的症状和体征。体检发现肺部有干、湿性罗音。x线早期出现局限性或双肺多发性浸润，或结节状阴影。病灶常迅速扩大，融合实变或坏死形成空洞。,常见深部真菌病,中枢神经系统真菌病病原菌：新型隐球菌最常见初期症状隐袭，表现为头痛，精神行为异常，间歇性发热或假性脑膜炎，后期可有高热及高颅压综合征。脑脊液检查：细胞数0.5 X 109L，蛋白明显增高，糖和氯化物均减少，确诊依赖脑脊液中检出隐球菌。,常见深部真菌病,真菌败血症病原菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌及夹膜组织 胞浆菌等。临床特点感染
8、中毒症状不明显，但有难以解释的病情恶化；多个部位栓塞、出血或多个脏器受损，无其他原因可解释；多个部位、多种标本检出同一真菌；抗真菌治疗有效。,真菌病原学检查,形态学显微镜涂片检查菌丝和孢子查简单、快速、实用阳性率低、无法确定病原菌种属 真菌培养查菌落特征血液、大小便、痰、胸水、脑脊液、骨髓、肺泡灌洗液培养等阳性率低，费时较长。培养阳性对致病性真菌感染的诊断具有决定性意义，但对 条件致病菌应结合临床情况进行判断（如痰培养）。组织病理学检查在组织中发现真菌病原体存在是深部真菌感染诊断的“金标准”。经纤支镜刮检、活检及灌洗液病原学分析有助诊断。,真菌病原学检查,非形态学检查血清学真菌抗原、代谢产物的
9、检测（快速诊断法）血清(1-3)-B-D 葡聚糖（GM试验）：特异性较强，可用于深部真菌病 的筛查。甘露聚糖/D-阿拉伯糖醇/念珠菌胞浆蛋白抗原烯醇化酶：用于深部念珠菌感染的诊断半乳甘露聚糖：对曲霉菌的早期诊断有意义隐球菌荚膜多糖抗原（乳胶凝集试验）：快速有效的诊断隐球菌病。分子生物学方法PCR扩增真菌特异性DNA 片段，特异性强，敏感性高，但存在假阴性和假阳性,影像学,x线摄片或CT检查对深部真菌感染的诊断无特异性，但仍具特点。CT：具有高密度分瓣率和无结构重叠特性，能更正确 地观察病灶的形态、边缘、内部结构及周围改 变，可显著提高真菌性肺炎的诊断率,影像学,特点病灶表现多处、多样化、多种影
10、像同时出现，并且进展迅速，易形成空洞；真菌性肺炎的吸收往往缓慢，需经数月肺内阴影才吸收，且可遗留纤维条索阴影。肺部出现肺曲菌球、晕环征或新月形空洞，对肺曲霉菌感染有较大的诊断意义（曲霉菌在结核空洞、肺大泡、支气管扩张等空腔内大量繁殖，菌丝形成团块及曲菌球，边缘清楚，密度均匀，病灶呈孤立性，周边有低密度带的圆形较大损害区，此特征性图象称为晕环征，后期特征为病灶增大，部分出现新月形空泡征。）肺念珠菌病是弥散性微结节样损害，无晕环征。,影像学,影像学,肺常见类型多数小斑片影型：两肺野散在或满布大小不一、密度不匀的雪花状、棉絮状阴影，边缘模糊，以中下肺较密集。支气管肺炎型：肺纹理增多、增粗、紊乱，沿肺
11、纹理分布斑点状边 缘模糊阴影，密度深浅不一，内深外浅较多见。局灶型：肺野内有灶性斑片状淡薄密度增深阴影，略呈扇形，边缘 模糊，以上肺多发，病情加重可迅速增大呈大叶性。大叶性肺炎型：肺大叶呈实质性密度增高阴影，密度较均匀，边缘 模糊，病情进展阴影中可出现空洞。粟粒型：两肺野广泛散布大小不一粟粒样致密阴影，境界较清楚，病情进展，部分可融合为片状。空洞型：肺野内见单一薄壁空洞，边缘较清楚，周围无明显炎症，中无液平。肺曲菌球：日晕征后期出现空洞呈新月状空气透光征。,影像学,影像学,影像学,影像学,其他脑：呈点状或脓肿样低密度区，区域中央为环状对照加强 像，周围是低密度水肿区。副鼻窦破坏：曲霉病常伴发。
12、肝脾：呈发性低密度区，可在CT导向下穿刺活检以确诊。,诊 断,强调早期诊断及治疗深部真菌感染的预后与抗真菌治疗时间有密切关系,12小时,12-24小时,24-48小时,48小时,死亡率%,念珠菌血症不同治疗时间的死亡率,诊 断,2005年中华医学会制订的血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准,诊断,宿主因素：具危险因素临床特征：微生物学：真菌培养、涂片、血清学检查组织病理学：组织中存在真菌病原体,诊 断,临床特征下呼吸道感染主要特征：CT显示光晕征；新月形空气征；实变区域内出现窄腔。次要特征：下呼吸道感染症状(咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难等)。影像学出现新的肺部浸润影；持续发热96小时，经积
13、极抗 菌治疗无效。中枢神经系统感染主要标准：影像学检查提示中枢神经系统感染(脑膜炎；颅内脓肿或梗 死等)。次要标准：1.局灶性神经症状和体征；2.精神改变；3.脑膜刺激征；4.脑脊液生化学检查和细胞计数异常,诊断,宿主因素：具危险因素临床特征：微生物学：真菌培养、涂片、血清学检查组织病理学：组织中存在真菌病原体,治疗药物,治疗药物,两性霉素B特点：广谱，杀菌活性强。抗菌谱：曲霉菌（除土曲霉菌）、念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞 浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、毛霉菌。用法与用量：0.51.0 mgkg/d iv，小剂量开始，逐渐加量。副作用：严重的肾脏毒性，低血钾，血栓性静脉炎、寒战、高热、消化道反应
14、。,脂质体两性霉素B（锋克松）抗菌活性与抗菌谱同二性霉素B，而药物毒性明显减小；用法：0.1mg/kg/d+5%GS，逐渐加量（0.25-0.5mg/kg/d）至 13mg/kg/d，滴速小于30 滴/分，浓度低于0.15mg/ml，至少6 小时以上。避光输注，用药前后生理盐水冲管，防止血栓性静脉 炎。剂量达到后如仍有病灶，可用其他抗真菌药物。副作用：肾毒性，顽固低血钾,治疗药物,治疗药物,氟康唑（大扶康）特点：谱较窄，耐药较高。抗菌谱：主要为念珠菌（白色、热带、近平滑念珠菌）、新隐球菌、荚 膜组织胞浆菌，皮炎芽生菌、粗球孢子菌敏感；对光滑念珠菌 效差；对曲霉菌、克柔念珠菌无效。用法与用量侵袭
15、性念珠菌病：3-6 mg/kg/d，iv，首剂加倍，至少4周，症状缓解后至少持续2周，隐球菌性脑膜炎第1天，12 mgkg，此后6 mg/kg/d，脑脊液真菌培养转阴后10-12周。咽部、食道念珠菌病：第1天，6 mgkg，此后3 mg/kg/d x 2周；副作用：肝毒性，消化道反应，皮疹。,治疗药物,伊曲康唑（斯皮仁诺）特点：抗菌谱广，抗菌活性较强，临床耐受性好。抗菌谱：烟、黄曲霉菌、念珠菌、新隐球菌属和组织胞浆菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌等敏感，对毛霉菌无效。用法与用量儿童3-5mg/Kg/d，输注时间不得少于1 h；之后序贯口服。对不能耐受的患儿，可打开胶囊将药物成分与脂性食物，如花生奶油
16、、果冻或面包混合服用副作用：肝、肾毒性。消化道反应，低血钾、皮疹、头晕、头痛等。注意：不能透过血脑屏障，不宜用于中枢神经系统真菌感染。,治疗药物,伏立康唑（威凡、汇德立康、墨池）特点：抗菌谱广、抗菌活力强、口服吸收好。抗菌谱：所有念珠菌，所有曲霉菌，新型隐球菌，荚膜组织胞浆 菌、足放线菌、镰刀菌属。对毛霉菌无效，对结合菌不敏感。适应症:侵袭性曲霉菌病、耐氟康唑的严重侵袭性念珠菌感染其他 药物治疗无效者。用法与用量成人：第一天：6 m g kg，iv，q12h。输注速度不得超过每小时 3m gk g，在l2 h内输完，输液浓度不得超过5 mgml。成人：维持剂量：4m g kg/d，iv q12
17、h 1周，治疗不耐受者：降 至3 mgkg，每12 h 1次，以后序贯口服 4m g kg/d/次，q12h。餐后或餐前半小时口服。儿童剂量增加：8-10m g kg/次副作用：视觉障碍（30，均为一过性）、肝功能异常、皮疹、发热、消化道反应、头痛。,治疗药物,卡泊芬净(科赛斯）特点：抗菌谱广，与其他抗真菌药物无交叉耐药现象发生。毒性低，安全性高。抗菌谱：念珠菌、曲霉菌，包括对耐氟康唑或两性霉素B的念珠 菌和曲霉菌。对隐球菌、镰刀菌和接合霉菌感染无效。用法与用量：成人：第l天 7 0mgd，之后50 mgd，输注时 间不得少于l h，疗程依患者病情而定。儿童：50mg/m2/d副作用：毒性作用
18、少，对肝功能受损的患者应慎重,治疗药物,5-氟胞嘧啶特点：易产生耐药，常与两性霉素B联合用。抗菌谱：新隐球菌、念珠菌。用法：150 mgkg/d，分4次口服。不良反应：胃肠道反应，一过性转氨酶升高，碱性磷酸酶升 高，白细胞、血小板减少。,治疗药物选择,首选,大剂量,中枢损害不用,治疗原则,预防性治疗（针对高危人群）经验性治疗（拟诊治疗）对有高危因素根据临床症状、体征及实验室和影像学检查，高度怀疑深部真菌感染而未获 得病原学结果之前，即开始抗真菌治疗。患者应系统连续监测，两周监测胸片或CT，或真菌培养或抗原检查抢先治疗（临床诊断治疗）有明确的高危因素；具有临床症状、体征，特别是有器官功能的损伤；
19、有真菌定植的证据目标治疗（确诊治疗）已经获得致病菌的药物敏感性结果，采用有针对性的有效的治疗。,治疗原则,经验性治疗作用 减少由广谱抗生素引起的真菌过度繁殖 治疗局限的、亚临床期真菌感染，防止扩散。指征有高危因素中性粒细胞1.0109L，持续 10 天，或中性粒细胞0.5109L，持续 4 天T38或36，给予适宜广谱抗生素治疗后仍持续发热4 天；或起初有 效，但3-5天后再出现发热病人；临床高度怀疑真菌感染病灶的存在药物两性霉素B伏立康唑,疗 程,目前尚无统一标准末次阳性真菌培养后14天白色念珠菌：疗程为24周新隐球菌、曲霉菌和毛霉菌感染的疗程需6个月至2年。,预 防,合理使用抗生素及激素严格消毒隔离房间通风良好，阳光充足，保持干燥，定期紫外线消毒。医护人员严格无菌操作福尔马林熏蒸被真菌感染的病房；口腔护理用5碳酸氢钠溶液或大蒜浸液嗽口。药物预防,预 防,药物预防适应症接受强烈化疗、糖皮质激素治疗、严重粒细胞缺乏和造血 干细胞移植术后合并GVHD的高危患者。中性粒细胞小于1.0 x109/L，持续1周可以开始应用。药物氟康唑 3-6mgkg，但会选择性出现对氟康唑耐药的真 菌，如克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌。伊曲康唑，3-5 mgkg，接受伊曲康唑的患者较接受氟康唑的患者，曲霉菌感染率较低。疗程一般为2-4周。,
