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1、血栓病发病机制及危险因素分层,内 容 提 要,血栓病发病机制三要素学说 动脉血栓形成和静脉血栓形成发病机制 如何识别高危病人 个体化的高危风险评估方式 分组评估及预防 一级预防及二级预防 第 7 届 ACCP（2004）的修正建议 小结,血 栓 发 病 机 制 Virchow 三要素,血栓病发病机制三要素学说 动脉血栓形成和静脉血栓形成发病机制 如何识别高危病人 个体化的高危风险评估方式 分组评估及预防 一级预防及二级预防 第 7 届 ACCP（2004）的修正建议 小结,内 容 提 要,动脉（高流速）、静脉（低流速）下 血栓形成机制 内皮功能障碍是关键,血小板,血流,动脉,TM,PGI2,血
2、流,血小板,静脉,凝固系,动脉粥样硬化血栓形成机制 内皮功能障碍,大、中动脉内膜与中层 慢性炎症性病理过程 动脉壁结构改变（remodeling）和内皮细胞功能障碍形成富含脂质和纤维组织的局灶性斑块 动脉粥样硬化早期 动脉壁斑块增厚 并不影响动脉血流 非阻塞性斑块糜烂 裂痕 破裂 附加血栓形成 才能影响血流 可以引起靶器官与组织缺血,血管壁对损伤的炎症反应 内皮变构和功能障碍 动脉壁对血液成分通透性增加（LDLs apo-B 等）受损内皮黏附血小板和巨噬细胞 血小板和单核细胞释放生长因子 促使血管 SMCs 增殖并移行到内膜 斑块破裂 突发阻塞性血栓,动脉粥样硬化血栓形成机制,动脉粥样硬化血管
3、壁的炎症反应,Fuster V,et al.2003（Subm）,人体冠脉及颈动脉斑块 巨噬细胞凋亡与 TF 表达,Hutter R,et al.Circulation,2003（Subm）,动脉粥样硬化血栓形成机制,动脉粥样硬化血栓形成的特征：不可预知的、突发性动脉粥样硬化易损斑块 的破裂或糜烂 引起血小板活化与血栓形成导致心肌梗死、缺血性脑卒中、突然死亡等血管事件,动脉血栓形成内皮功能障碍的模式,动脉粥样硬化血栓形成机制 糖尿病的内皮功能障碍模式,2 型糖尿病 胰岛素抵抗 高糖血症 内皮损伤/功能障碍,静脉血栓形成 内皮功能障碍模式,卧床 血液瘀滞 低氧 使局部内皮活化 促炎症细胞因子表达
4、 TF 微粒体增多 引发高凝状态,血栓病发病机制三要素学说 动脉血栓形成和静脉血栓形成发病机制 如何识别高危病人 个体化的高危风险评估方式 分组评估及预防 一级预防及二级预防 第 7 届 ACCP（2004）的修正建议 小结,内 容 提 要,Framingham 评 分 估 计10 年男性发生 CHD 的相对和绝对危险性,Circulation,1999,100:1481-1492,低于平均危险水平,平均危险水平,高于平均危险水平,高危水平,每个年龄段的相对危险性估计与单纯根据年龄判断的基线危险性(无其他主要危险因素)相比较。相对危险性分级以不同的颜色表示，包括下列几个类别：低于平均水平，平均
5、水平，高于平均水平，高危水平。相对危险性的区别并不是绝对的。平均危险性水平指Framingham人群中的危险性水平。右面两栏的数据为绝对危险性估计，绝对危险性表示为每10年中发生CHD的可能性百分率。总CHD危险性等于所有各型临床CHD，而严格的CHD包括有临床证据的心肌梗死和冠心病死亡。严格的CHD数据是根据已发表的Framingham资料估计的。,年龄,3034,3539,4044,4549,5054,5559,6064,6569,7074,(低危险,水平)*,(2%),(3%),(3%),(4%,(5%),(7%),(8%),(10%,(13%),绝对危险性,绝对危险性,14,26.5,
6、17.7,17.7,13.3,10.6,7.6,6.6,5.3,4.1,53%,45%,TIMI 评 分,Predictive variables of the TIMI risk score in UA or non ST patients：age 65 years at least 3 risk factors for CAD(e.g.family history of CAD,HTN,elevated cholesterol,diabetes,smoking)significant coronary stenosis(e.g.prior stenosis 50%)ST segment d
7、eviation severe anginal symptoms(e.g.2 anginal events in 24 h)use of aspirin in previous 7 days elevated cardiac markers,Low：0 2Intermediate：3 4High：5 7,TIMI 评分与动脉粥样血栓事件发生率成正比,Antman EM.The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI.JAMA,2000,284:835-842,动脉血栓形成风险评估 目前推荐分组评估及预防,主要危险因素,传统
8、危险因素肥胖家族性心血管病史糖尿病不良生活方式房颤高半胱氨酸血症高脂血症高血压高凝状态 性别年龄,推测性危险因素（亚临床疾病）血栓后因素的升高:纤维蛋白原,CRP,PAI-1,颈动脉内膜增厚 基因特质,心血管事件史心梗史卒中史不稳定心绞痛短暂性脑缺血发作稳定心绞痛外周动脉疾病,MI=myocardial infarctionTIA=transient ischemic eventPAD=peripheral arterial diseaseCRP=C-reactive protein PAI-1=plasminogen activator inhibitor-1 IMT=intima medi
9、a thickness CVD=cardiovascular disease,1.Grundy SM,et al.Circulation,1999,100:1481-1492 2.Haffner SM,et al.N Engl J Med,1998,339:229-234,动脉粥样硬化血栓形成高危人群,血管事件中危：具有 1 种传统性危险因素 包括 高血压 高血脂 肥胖 糖尿病 吸烟 血管事件高危：亚临床疾病 踝肱指数（ABI0.9）颈动脉内膜中层厚度（IMT 1.3mm）糖尿病 或 空腹血糖126mg/dl（2次以上）血管事件极高危：MIs IS TIA PAD 主动脉瘤 等过去史 或近期患
10、病者 2 型糖尿病,动脉粥样硬化血栓形成可在多部位同时出现,动脉粥样血栓形成：全身性疾病 MI 患者脑卒中的危险增加,Lichtman JH,et al.Circulation,2002,105:1082-1087,0.93,1.43,2.08,2.72,3.58,4.17,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,0,1,2,3,4,5 或更多,危险因素的数量,6个月内脑卒中住院率%,Dormandy JA,Creager MA.Cerebrovasc Dis,1999,9(suppl 1):14,MI 和脑卒中的危险 随 ABI 的减少而上升,x 2.2,
11、1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 数（ABI）,危险增加,OLeary DH.N Engl J Med,1999,340:14-22,1.0,x 3.61,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,1,2,3,4,5,颈动脉内中膜厚度的五分位数,MI 的长期危险性 随颈动脉内膜厚度增加而上升,4475 例65 岁的患者，既往无心血管病史（平均随访 6.2 年）,危险增加,动脉血栓形成高危人群危险评估,传统的危险评估的局限性 侧重于多重危险因素病人的临床评估方法 缺乏对血管壁易损斑块早期检测 及其病理演进过程的分层评估
12、影像学诊断技术更新 能在多重危险因素及亚临床病人中 筛出易损斑块 加强对亚临床易损病人的早期诊断 及全过程追踪性检测 强化二级预防,动脉粥样硬化演进过程,动脉粥样硬化病理学概念更新,A 图,B 图,易损斑块与稳定斑块,动脉粥样硬化斑块与管腔阻塞,斑块影像学比较,A 图,B 图,血管造影 vs 血管内超声,传统血管造影术 只能显示管腔的改变 血管内超声（新技术）可提供断层影像学改变 从而显示整个动脉粥样硬化斑块的存在 影像学技术更新 引出新的发现,易损斑块破裂血管腔内血栓形成（肇事）,冠脉易损斑块与 MI,冠脉易损斑块与 MIs,对易损斑块危险性的重视 过去猜测急诊室收治的 MI 患者冠脉管腔呈
13、 95%闭塞 事实并非如此 近 10 12 年临床研究（Ambrose 等）显示 70%心血管事件 冠脉管腔只呈 50%或更轻度的狭窄 循证医学资料提示 较小但易损斑块是引发大多数 MIs 的原因对易损斑块患者 早期诊断和全过程抗栓防治 十分重要,80%ACS 患者具有 1 破裂斑块,n=24,ACS：全冠脉弥漫性疾病,血管内超声（IVUS）检查发现 相当数量 ACS 患者 冠脉呈 1 破裂斑块 提示：冠脉粥样硬化血栓形成 呈弥漫性改变 ACS患者心电图 可能只提示 1 起肇事事件 实际上 病理损害累及全冠状动脉（pancoronary process）,ACS 治疗：基本概念,局部治疗：稳定
14、破裂斑块 溶栓治疗 或 PCI 支架/药物涂层支架 全身治疗：依据循证医学 长期抗血小板药物 阿司匹林 目前长期 clopidrogel 他汀类药物 控制其他危险因素 戒烟 运动 健康饮食,ACS 治疗：基本概念,动脉粥样硬化血栓形成一级预防,目标：对于高危患者 预防首次事件发生 措施：控制每一个可控制的危险因素 抗高血压药物 抗血小板治疗 糖尿病治疗 调脂药物 生活方式改变 戒烟 运动 健康饮食 控制体重,对于近期心血管事件患者 目标：提高生存率 对于有过去史的心血管事件患者 目标：防止事件再发,动脉粥样硬化血栓形成二级预防,急性疾病住院的内科病人属高危群体 因为合并存在下列因素：慢性危险因
15、素：年龄、慢性心衰、VTE 过去史 急性危险因素：由入院时急性疾病伴发并加剧 如心衰、脑卒中、感染、呼吸衰竭等 卧床不起,静脉血栓形成个体化风险评估内科病人,1,0,2,3,Lowrisk,Increasedrisk,0,1,2,3,Class of predisposing risk,Dehydration Polycythaemia or thrombocytosis Varicosis VTE in family HRT Obesity,Thrombophilia History of VTE Active malignancy or 3 risks from category 1 2
16、risks from category 2,No basic risk,Age 65 years Pregnancy Oral contraception Nephrotic syndrome Myeloproliferative syndrome 2 risks from category 1,0,1,2,3,Ischaemic stroke with paralysis Acute decompensation of COPD with ventilation Myocardial infarction Heart failure(NYHA Class III and IV)Acute d
17、ecompensation of COPD without ventilation Sepsis Infection/acute inflammatory disease:bed-rest Infection/acute inflammatory disease:non-strict bed-rest Central venous lines or port system No acute risk,0,1,2,3,内科病人静脉血栓个体化风险评估,Lutz L,et al.Med Welt,2002,53:231-234COPD:chronic obstructive pulmonary di
18、sease HRT:hormone replacement therapyNYHA:New York Heart Association,Class of exposing risk,外科病人静脉血栓危险分层,ACCP 共识会议对外科手术病人静脉血栓的危险分层 低 危：年龄 40 岁 小手术 无其他危险因素 中 危：年龄 40 岁 大手术 无其他危险因素 高 危：年龄 40 岁 大手术 合并一个其他危险因素（MIs 或 VTE 过去史 肿瘤 高凝状态）极高危：年龄 40岁 大或小手术 合并多个其他危险因素（VTE 或 IS 过去史 肿瘤 高凝状态）全髋或全膝关节置换术 髋部骨折 严重创伤 脊柱
19、损伤,低危病人 内科病人 住院期短 无活动障碍 外科病人 年龄 40岁 小手术 无其他危险因素 无特殊预防治疗 早期下地活动,静脉血栓形成低危病人预防,内科病人预防血栓的适应证,内科住院病人由于左列急性疾病卧床不起不论有/无其他血栓好发危险因素 都存在 VTE 风险抗栓预防能使病人获益,Main features of MEDENOX，PREVENT and ARTEMIS（1）,MEDENOX,PREVENT,ARTEMIS,Expected hospital stay?6 d,Recent immobilization(?3 d),and,CHF(NYHA III/IV),or infec
20、tion or bone/joint,or,if,?1 added risk for VTE(75 yr;,cancer,previous VTE,obesity,varicose veins,hormones,or,chronic heart or,CHF(NYHA III/IV),or infection or bone/joint or,if,?1 added risk for VTE(75 yr;,cancer,previous VTE,obesity,varicose veins,hormones,or,CHF(NYHA class III/IV),disease,CHF:Conge
21、stive heart failure NYHA:New York Heart Association,Age?40 yr,Age?40 yr,Age?60 yr,or acute respiratory illness,inflamed bowel,lung failure),QID 14 days,Expected hospital stay?4 d,immobilization(?3 d),and,or acute respiratory illness,inflamed bowel,chronic heart or lung failure),Eligibility criteria,
22、Expected bed rest?4 d,and,or acute or chronic lung,or acute infections,or inflammatory disease,No other risk factor analysis,required,QID 14 days,Enoxaparin 40 mg,enoxaparin 20 mg,placebo QID 14 days,aparinux 2.5 mg,placebo,Dalteparin 5000 IU,placebo,Recent,Eligibility criteria,Eligibility criteria,
23、Fond,Main features of MEDENOX，PREVENT and ARTEMIS（2）,病人的临床特征,近端 DVT 或症状性 VTE（14 21 天）,PREVENT 临床试验危险因素分层分析,Leizorovicz,et al.Circulation,2004,Favours dalteparin,Favours placebo,Congestive heart failure,Acute respiratory failure,Other acute conditions,Age 75 yr,Age 75 yr,Male,Female,Overall,0.1,0.55,
24、1,10,Relative risk,内科病人肝素预防血栓的效益,荟萃分析 DVT 危险减少 56%PE 危险减少 50%（P 0.001）,风险与效益的比较 LMWH VS UFH,内科高危病人（包括 AMI IS）预防 DVT PE LMWH 与 UFH 相似功效大出血风险 LMWH 较 UFH 少 52%（P=0.049）,第 6 届 ACCP 共识会议（2001）,普通内科 VTE 危险病人：肿瘤 心衰 卧床 严重肺部疾病 建议低剂量 UFH 或 LMWH 预防血栓（推荐级别 1A）,国际专家组建议（2001）,内科病人存在 疾病相关性或病人相关性 VTE 危险 防栓推荐 低剂量 UF
25、H 或 高剂量 LMWH A 级推荐 MEPENOX 临床研究 enoxaparin 40 mg（不是 20 mg）显著减少 VTE 发生率 PREVENT 临床研究 dalteparin 5000 IU 是 VTE 高危者的预防剂量,内科病人防栓方法选择,住院病人防栓处理模式,预防血栓dalteparin 5000 IU sc 1/曰 或 UFH 5000 U q8h sc 12 14 曰或根据住院期限调整,VTE 危险？,每日再评估急性病 基础病,无,是,抗凝反指征？,是,压力袜或间歇气压加压,无,血栓病发病机制三要素学说 动脉血栓形成和静脉血栓形成发病机制 如何识别高危病人 个体化的高危
26、风险评估方式 分组评估及预防 一级预防及二级预防 第 7 届 ACCP（2004）的修正建议 小结,内 容 提 要,第 7 届 ACCP 会议（2004）,对长期置入中心静脉导管的癌症病人 不建议常规预防血栓形成 不建议使用 LMWH 或华法令,彩色超声图（Duplex）,诊断近端无症状性 DVT Duplex 与 静脉造影 可信度基本相似无禁忌证 更实用中心实验室阅读录像记录药政局己接受 Duplex 作为近端无症状性 DVT 诊断方法,小 结,血栓病发病机制：血管内皮功能障碍是关键 动脉血栓形成：影像学技术更新有助于 在多重危险因素病人中筛出易损病人 强化二级预防 静脉血栓形成：急性疾病住院的 VTE 中、高危内科病人 理论上需要预防性抗凝 但应警惕 HIT 发生的危险性 实际效益 尚待扩大临床试验予以验证,
