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1、重视可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗,传统观点认为:神经遗传病是不可治的在教科书中，治疗只写“无有效的治疗方法”在临床上，有一较普遍的现象，认为神经系统遗传病诊断了也不能治疗，不愿花时间和精力去细心的询问家族史，探讨改善症状的方法诚然，神经遗传病治疗非常困难，相当一部分疾病至今仍不可治，如FALS，被称为“绝症”,概 述,概 述,但是，随着医学研究的发展随着病因和发病机制的阐明部分神经遗传病是可病因或发病机制的治疗大大改善其临床症状和预后这使我们有必要重新认识这一类神经遗传病重视可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗,众所周知，当出现明显临床症状时治疗就很困难Pompe出现明显肌萎缩Wils
2、on病出现明显关节挛缩苯丙酮尿症出现智能障碍很难改善已经损伤的组织或器官,为什么要强调可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗,为什么要强调可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗,我们熟知，每一个症状的形成，都经过生化代谢过程由基因控制的特定的酶来催化当基因发生突变后，相应的酶发生改变，体内就会出现“毒性”产物的堆积而引起各种症状，糖、脂、AA虽然目前还不能进行基因治疗，但弄清发病机制后，可以纠正酶的代谢障碍，恢复其正常的代谢功能，达到治疗的目的，如Pompe，Fabry，LSD要取得好的治疗效果，则需要在组织或器官损害的早期进行干预，故对可治性遗传病应及早诊断和及早治疗,早期诊断应注意的问题,有些
3、可治性遗传病不常见，如DRD、Pompe病、Fabry病一个好的临床医生应熟悉可治疗性神经遗传病的症状、体征、遗传方式、确诊要点，治疗方案对未见过的可治性神经遗传病，应先在书本或学术杂志上掌握其临床特点和确诊方法或转诊至上级医院确诊，在当地治疗观察，积累经验这既方便患者的治疗，也方便对患者的随访，节省往返大医院的费用北京、上海、广州、长沙、福州、济南、石家庄、成都等地的很多大医院均有可进行不同程度的进行神经神经遗传病基因分析和治疗指导,多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD)糖原累积病2型（glycogen storage disease type II
4、,GSD-II）Fabry病核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storage myopathy,RRLSM）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis,HypoPP)异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),几种可治性遗传病概述,又称伴有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍常染色体显性遗传致病基因：三磷酸鸟苷环化水解酶(
5、guanosine triphosphate cyclohydrolase,GCH1)基因,1.多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD),致病基因：GCH1基因：染色体14q22.1基因组长度为32kb，含6个外显子编码三磷酸鸟苷环化水解酶I（GCH I）,1.多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD),GCH1是四氢生物喋呤(tetrahydrobiopterin,BH4)合成过程中的限速酶。TH 是儿茶酚胺生物过程中的限速酶，催化儿茶酚胺生物合成的第一步，即将左旋酪氨酸转变成左旋多巴，其正常功能的发挥需要辅助因子
6、BH4的参与，BH4减少导致多巴胺合成不足，引致本病,1.多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD),四氢生物喋呤,多巴胺,DRD儿童及青少年多见主要的临床表现:四肢和躯干的肌张力障碍呈昼夜波动 小剂量多巴丝肼（62.5mg bid）治疗有戏剧性的改善，并可长期维持DRD主要依据临床表现、对治疗的反应及基因检测,1.多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD),又称酸性-葡萄糖苷酶缺陷症，或称Pompe病呈常染色体隐性遗传致病基因：酸性-葡萄糖苷酶基因（acid alpha-glucosidase,GAA）,2.糖原累积
7、病2型（glycogen storage disease type II,GSD-II）,POMPE：改良三原色染色法（GMT）示肌肉组织内空泡变性,致病基因：GAA基因染色体17q25.2-q25.3，基因组长度约为20kb，含20个外显子，编码酸性-1，4-葡萄糖苷酶，或称酸性麦芽 糖酶（acid alpha-glucosidase,GAA）该酶的缺乏主要引起肌肉中糖原在溶酶体中沉积、溶酶体酶的释放导致一系列的细胞结构破环，从而引起各种临床表现,2.糖原累积病2型（glycogen storage disease type II,GSD-II）,图A.股四头肌 HE染色可见许多大空泡样变肌
8、纤维，部分肌纤维内 有异染物质图B.PAS染色示部分空泡样变肌纤维糖原明显增多，并溢出在肌纤维周围(B),2.糖原累积病2型（glycogen storage disease type II,GSD-II）,根据临床症状出现的时间和病情的的严重程度，本病分为3型。,2.糖原累积病2型（glycogen storage disease type II,GSD-II）,Pompe病诊断：临床表现心电图异常表现，心酶增高白细胞或皮肤成纤维细胞中酸性-葡萄糖苷酶活性降低或完全缺乏基因检测可确诊,2.糖原累积病2型（glycogen storage disease type II,GSD-II）,治疗：
9、酶替代疗法myozyme治疗能明显改善患者的呼吸功能和运动功能，早期使用可以逆转肌肉损害，细胞内糖原沉积减少6。,2.糖原累积病2型（glycogen storage disease type II,GSD-II）,又称Anderson-Fabry病弥漫性体表血管角质瘤病（angiokeratosis corporis diffusum）-半乳糖苷酶（alpha-galactosidase A enzyme，-Gal A）缺乏症呈X连锁隐性遗传 由-半乳糖苷酶基因突变所致,（3）Fabry病,致病基因：-半乳糖苷酶基因定位于Xq22.1，基因组长度为12kb，cDNA1290 bp 含7个外显
10、子,（3）Fabry病,左图：血管内皮细胞肿胀伴空泡样变(PAS染色)右图：电镜示 血管内皮细胞(N)胞浆内可见大量髓鞘样小体,（3）Fabry病,左图：肾小球足细胞胞质中大量致密的嗜锇性髓鞘样包涵小体,圆形,明暗相间,呈板层状,外有单位膜包绕(EM 3150)右图：髓鞘样包涵小体(EM 10 000),（3）Fabry病,男性多见，儿童和青少年期发病神经系统外表现：皮肤血管角质细胞瘤 紫红色血管瘤样丘疹，压之不褪色，多见于阴囊、臀部和四肢，呈对称性分布肾损害 主要表现蛋白尿和肾功能不全，多数患者在3050岁有蛋白尿和进行性肾功能衰竭。,（3）Fabry病,左图：背部密集分布的暗红色丘疹；右图
11、：阴囊表面散在暗红色丘疹,神经系统外表现：心血管系统损害 心绞痛、运动不耐受、左心室肥大、向心性重构、二尖瓣和主动脉瓣结构改变、心电图PR间期缩短等，但冠状动脉、心脏大小、血流动力学未发现明显异常。眼部表现 角膜混浊、白内障、视网膜动脉曲张等,（3）Fabry病,神经系统表现：发作性周围神经性疼痛多数患者4050岁发生缺血性脑血管病，表现为眩晕、复视、共济失调等后循环缺血的症状体征对原因不明的青年卒中，应当考虑到Fabry病的可能性，尤其是对于同时有椎-基底动脉系统梗死和蛋白尿的患者更应排除该病！,（3）Fabry病,诊断：临床表现：发作性周围神经性疼痛、皮肤的特异性损害、肾功能不全、脑血管病
12、等家族遗传史组织病理学改变（受累组织细胞中Gb3堆积）成纤细胞的-半乳糖苷酶活性的测定基因检测,（3）Fabry病,治疗酶替代疗法：定期静脉注射人工重组-Gal A基因治疗及骨髓移植治疗均可能成为一种有效的治疗手段,（3）Fabry病,又称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency,MADD）常染色体隐性遗传病致病基因：电子转移黄素蛋白A（ETFA）电子转移黄素蛋白B基因（ETFB）电子转移黄素蛋白脱氢酶基因（ETFDH）,（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storag
13、e myopathy,RRLSM）,我国RRLSD：主要由ETFDH基因突变引起ETFDH基因：染色体4q32.1，基因组含有13个外显子编码64kd的蛋白质位于线粒体内膜其作用是在beta氧化的脱氢阶段催化多种硫酯酰辅酶A生成相应的烯酯酰辅酶A，是脱氢反应的共同电子受体。在ETFDH的作用下，ETF将接受的电子再转移给辅酶Q（CoQ）而进入呼吸链，分别作用于不同链长的脂肪酸，其缺乏导致脂肪酸氧化代谢障碍,（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storage myopathy,RRLSM）,左图：HE染色，肌纤维呈明显的空泡改变 右图：改良三
14、色染色肌纤维呈明显的空泡改变，但未见红毛样纤维,（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storage myopathy,RRLSM）,临床表现波动性四肢近端、竖颈、脊旁肌和咀嚼肌无力运动不耐受、活动后肌痛肌酶轻-中度升高，肌电图肌源性损害 每天口服维生素B2 15mg至150mg，肌无力有戏剧性的改变,（4）核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin responsive lipid storage myopathy,RRLSM）,肉碱人体内脂肪酸代谢的重要物质作用是将长链脂肪酸经线粒体膜转入而进行氧化肉碱缺乏症常染色体隐性遗传由SLC
15、22A5基因突变所致,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,SLC22A5基因该基因定位于5q31.1，基因组长度为26kb，cDNA3.5kb含10个外显子编码557个氨基酸组成钠离子依赖的肉碱转运体-有机阳离子转运体(0CTN2）,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,OCTN2在肌肉、心肌、肾、淋巴母细胞和成纤维细胞中表达，其缺陷导致体内肉碱合成障碍，使体内的脂肪酸不能进入线粒体进行氧化，引起骨骼肌和心肌的脂肪酸氧化代谢障碍。,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,根据主要累及的部位分为全身型肉碱缺
16、乏症（systemic carnitine deficiency,SCD）和肌病型肉碱缺乏症起病年龄：均在婴儿期到青年期发病临床表现：进行性四肢近端肌无力伴肌萎缩，以面肌、颈肌最为明显。还可累及咀嚼肌、躯干肌和呼吸肌群肌腱反射多降低或消失心肌受累也较常见，严重者可伴发心力衰竭。,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,肌病型只累及骨骼肌，I型骨骼肌纤维中有大量脂肪滴沉积肌肉中的肉碱缺乏而血和肝的肉碱正常SCD除肌肉病变外，同时伴有肝功能障碍和发作性脑病可出现嗜睡、呕吐、抽搐、谵妄或精神错乱，并伴有肝肿大、低血糖、酸中毒等,（5）肉碱缺乏症（carnitine def
17、iciency,CD）,左图：油红 O染色病变肌纤维呈阳性反应右图：电镜显示脂滴成团聚集，肌纤维结构有破坏,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,诊断SCD：主要依据肌肉损害、代谢性脑病和肝肾功能障碍；静脉血中的肉碱或代谢性乙酰肉碱水平的明显下降肌肉中有脂肪质沉积检测SLC22A5基因诊断肌病型主要是肌活检进行油红O染色：在肌细胞内可见空泡内为含脂肪小滴，主要分布在I型肌纤维肌细胞中肉碱和乙酰肉碱的水平明显降低检测SLC22A5基因突变,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,治疗：增加富含肉碱类的膳食（肉类和鱼类）口服或肌肉注射肉碱或
18、乙酰肉碱（每日400800mg）强的松每日口服1020mg 经以上的治疗后,可见到临床症状明显改善和血中肉碱水平逐渐上升。我们的肉碱缺乏症患者从肌无力卧床不起，经治疗后可走路上学。,（5）肉碱缺乏症（carnitine deficiency,CD）,起病年龄：6+岁主要症状：发作性四肢不能活动伴全身出汗严重时表现：竖颈困难、上肢不能平举、不能站立和说话费力持续时间：3-4小时诱发因素：饭后、疲劳和饮酒（2瓶啤酒）,现病史,病例,心酶组合：正常肌电图：左尺神经，正中神经，胫神经，腓神经，肌皮神经，双股神经传导速度正常。左肱二头肌，双股直肌肌电图呈肌源性损害。肌活检示：电镜脂滴轻微增多。免疫组化：
19、dys（+），油红O染色可见部分肌细胞大量脂滴沉积,辅助检查,病例,病例,“泼尼松,30mg,qd”和“VitB2,30mg,tid”后症状好转调整“VitB2,40mg,tid”后症状明显好转，可跑步、上楼和快速起蹲若连服VitB2，则症状明显改善若3天不服VitB2，则出现肌无力若停用VitB2，则症状明显加重,治疗经过,病例,Wilson 病（WD）常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病致病基因ATP7B,（6）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）,ATP7B染色体13q14.3基因组长度为约80kb，含21个外显子编码由1411个氨基酸组成的铜转运
20、P型-ATP酶（ATP7B）ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring,K-F环)等,（6）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）,WD患者的K-F环,（6）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）,（6）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）,WD患者头颅磁共振成像（
21、FLAIR）改变：上图：示基底节病变下图：分别示中脑及皮质病变,诊断：血清铜蓝蛋白明显降低80mg/L是诊断WD的强烈证据ATP7B基因分析是确诊的依据,（6）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）,治疗：WD关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效络合剂：如青酶胺等驱除体内器官沉积的铜采用能阻止外源性铜吸收的药物如锌剂 对症治疗饮食治疗,（7）低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis,HypoPP),一种离子通道病呈常染色体显性遗传低钾性周期性瘫痪1型（HypoPP1）占70%以上骨骼肌L型钙通道亚单位基因（CA
22、CN1AS)错义突变致病低钾性周期性瘫痪2型（HypoPP2）占10%至20%于定位于17q23.3的骨骼肌钠离子通道基因（SCN4A）点突变而致病,（7）低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis,HypoPP),骨骼肌L型钙通道亚单位基因 定位于1q32骨骼肌钠离子通道基因（SCN4A）定位于17q23.3无论哪个基因突变，最终均引起骨骼肌细胞异常去极化、骨骼肌细胞钠离子通道兴奋性降低而致弛缓性瘫痪,（7）低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis,HypoPP),临床表现：多在青年期发病男患者3-4倍于女患者:女性患
23、者外显率较男性低多在夜间入睡后或早上醒来后发作，发作时通常从双下肢近端肌肉开始，逐渐延及远端和双上肢，全身无力神智清醒，极少累及面肌及呼吸肌。发作持续数分钟至数小时。发作期血钾降低，而发作间期血钾正常,（7）低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis,HypoPP),确诊HypoPP：临床特点发作时血清钾降低、心电图U波补钾治疗有效CACN1AS和SCN4A基因分析可确定其分型 治疗：发作时口服或静脉补钾可迅速改善症状，应持续服用常量钾盐一段时间发作频繁者可在间歇期口服醋氮酰胺或螺内酯,（7）低钾性周期性瘫痪(hypokalemic periodic par
24、alysis,HypoPP),一种溶酶体沉积病由于芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因突变引起硫酸脑苷酯沉积于中枢和周围神经系统的,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因位于染色体22q13.31基因组长度为3.2kb，包含8个外显子编码一个含507氨基酸残基携带3个N-糖基化的蛋白质该蛋白质缺失将导致中枢神经系统白质少突胶质细胞和周围神经施旺细胞溶酶体内硫酸脑苷酯沉积，引起进行性脱髓鞘和一系列神经系统症状。,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),ML
25、D主要表现:智力倒退，精神运动功能逐渐倒退可出现四肢瘫痪、癫痫、共济失调及精神症状等MLD的的确诊主要依靠智力、精神运动功能倒退、酶活性明显降低和ARSA基因突变分析。,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),按起病年龄和病情的严重程度分为3型：,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),1例青少年型MLD患者头颅MRI（T2WI）示颞枕部为主的白质区高信号，胼胝体也有受累（白色箭头所示处）,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,M
26、LD),晚婴型MLD患者的头颅MRI（T2WI）示：对称性大脑深部脑白质广泛受累，呈T2高信号，侧脑室前角、体部及后部旁深部脑白质受累明显,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),早期给予同种异基因造血干细胞移植，能改善部分患者的精神状态、语言能力、运动功能等症状。William Krivit等18为期21年的随访研究表明了造血干细胞移植治疗MLD的有效性，移植治疗后可重建ARSA的活性，降低尿和脑脊液中的硫苷脂水平，抑制病情进展。我们最近对一例2岁半的MLD患者进行干细胞移植治疗，其精神运动症状有所改善。,（8）异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy,MLD),
