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1、2024伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识摘要间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一。流行病学数据显示，在中国晚期NSCLC患者中ALK融合基因的阳性率为9.06%oALK酪氨酸激醮抑制剂（TKIS）已经成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗选择。目前中国国家药品监督管理局已经批准7种ALK-TKIS上市，分别是克嘎替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克。伊鲁阿克是中国自主研发的新型ALK-TKI,2023年6月27日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克嘎替尼治
2、疗后疾病进展或对克嘎替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，2024年1月16日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。为了帮助广大医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性，使伊鲁阿克得到更合理的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）。【关键词】肺肿瘤；非小细胞癌；间变性淋巴瘤激酶；酪氨酸激酶抑制剂;伊鲁阿克；专家共识国际癌症研究机构估计的2020年全球肺癌新发病例数约为
3、220.7万例，肺癌死亡病例数约为179.6万例，分别位列全部恶性肿瘤发病例数的第2位和死亡例数的第1位。国家癌症中心统计数据显示，中国2016年肺癌新发病例数约为82.8万例，肺癌死亡病例数约为65.7万例，均居全部恶性肿瘤发病率和死亡率的第1位。预计2022年中国肺癌新发病例数和死亡病例数分别为87万例和76万例。肺癌患者中最主要的病理类型是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),约占全部肺癌患者的85%。间变性淋巴瘤激醯(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因是NSCLC患者常见的驱动基因变异之一。2007年，编码棘皮动物微
4、管相关蛋白样4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4)-ALK融合蛋白的EML4-ALK融合基因在NSCLC中首次被发现并报道。随后TFG-ALK、KIF5B-ALK、ALK-PTPN3、KLCl-ALK、HIPl-ALK等多种形式的ALK融合基因在NSCLC中陆续被发现。EML4-ALK融合基因是最常见的ALK融合基因类型，在NSCLC中的发生率约为3%7%。RATICAL研究结果显示，中国晚期NSCLC患者ALK融合基因阳性率为9.06%,其中约75%为EML4-ALK融合基因
5、。ALK-酪氨酸激酉每抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)可结合到ALK融合蛋白的激酶结构域，抑制其磷酸化，进而阻断下游信号通路，产生抗肿瘤活性。按照国家药品监督管理局(NationaIMedicalProductsAdministration,NMPA)批准上市的时间先后排序，截止到2023年8月31日，NMPA共批准了7款ALK-TKlS上市，分别为克哇替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克，后6种ALK-TKIs能够克服克理替尼耐药，具有更强大的抗肿瘤活性。伊鲁阿克(商品名：启欣可；研发代号：WX-0593)是齐鲁制药有限公司自主研发
6、的新型ALK-TKI。临床研究结果显示，伊鲁阿克对ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的有效性及安全性。2023年6月27日，NMPA批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克哇替尼治疗后疾病进展或对克哇替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。世界卫生组织于2020年3月9日提出了新的ALK-TKl药品通用名命名规范，将通用名词干从替尼(-tinib,即TKI)改为阿克(-alkib,即ALK抑制剂)，伊鲁阿克成为新命名规范实施后首个获批上市的ALK-TKIo伊
7、鲁阿克是ALK-TKI家族中的新成员，为了帮助临床医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性,使伊鲁阿克得到更合理的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024JR)o一、伊鲁阿克的化学结构和作用机制伊鲁阿克是新型ATP竞争性ALK/ROSl抑制剂，可以靶向抑制ALK/ROSl蛋白的磷酸化过程，进而阻止下游信号通路的激活。伊鲁阿克以双苯胺嗑噬为主要骨架，通过4处关键优化，提高了对ALK融合蛋白及各耐药突变的抑制能力，同时兼具良好的选择性，对ALK及RoSl融合蛋白以
8、外其他激酶无明显抑制活性，其中C5位氯原子，苯胺基中C2,位甲氧基团和C4位甲基螺环二胺基团增加了对ALK融合蛋白的抑制能力，同时苯胺基中C4,位甲基螺环二胺基团对保持较高的生物利用度和适当的体内清除率都有重要作用，而C4位苯胺基中的二甲基氧化磷基团则可提高药物的选择性，减少其对胰岛素受体（insulinreceptor,INSR）等非治疗靶点的影响，降低不良反应的发生风险。二、伊鲁阿克临床前研究结果1 .细胞水平：细胞实验结果显示，伊鲁阿克对转染EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐药型）的BaF3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用。半数抑制浓度（half-maximalinhibitoryc
9、oncentration,IC50）数据显示，伊鲁阿克（野生型IC50:21nmol/L;耐药型IC50:1.5930nmolL）对EML4-ALK融合基因阳性（野生型）和携带不同耐药突变（耐药型）BaF3细胞株的IC50均明显优于克哇替尼（野生型IC50:64nmol/L;耐药型IC50:82-1241nmolL）,也优于部分其他ALK-TKl（表1）。对于ALK-TKI常见耐药突变，如G1202R(IC50:96nmolL)Fl174CLV(IC50:22.3-36nmolL)Ll196M(IC50:36nmolL)G1269A(IC50:36nmolL)等，伊鲁阿克也具有较强的抑制活性(
10、表1),提示其可作为其他ALK-TKI耐药后的治疗选择之一。2 .抑制选择性：伊鲁阿克具有较高的选择性，对大部分非靶点的抑制作用较弱。体外生化激醮检测结果显示，除了野生型表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)激酉每IC50:(3510)nmolL,包括INSR在内的其余26种常见激醮中，伊鲁阿克对大部分激醐的IC50(18541)-10000nmolL)远高于抑制ALK融合蛋白及部分耐药突变的IC50(免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)实时荧光定量聚合酶链反应(quantitativereal-timepolyme
11、rasechainreaction,RT-qPCR)和二代测序(next-generationsequencing,NGS)oALK融合基因检测的金标准是FISH,但该方法成本高、耗时长、操作难度较大。IHC成本低、方便快捷，与FISH的一致率达95%oIHC检测依靠商业化的抗体，最常用的为VentanaALK(D5F3)CDxoRT-qPCR对标本的RNA提取质量有一定要求且仅能检测已知的融合类型，但检测结果不受主观判断影响。NGS在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因耐药突变及其他驱动基因变异。应综合考虑送检标本类型、标本质量、检测时间及费用等因素，选择合适的检测方
12、法。六、伊鲁阿克临床有效性和安全性1 .伊鲁阿克I期临床试验：在I期剂量递增和剂量扩展临床试验阶段,分别纳入了54例和99例ALK和(或)ROSl融合基因阳性的晚期NSCLC患者。153例患者中有137例ALK融合基因阳性患者及19例ROSl融合基因阳性患者(包括3例ALK及ROSl融合基因同时阳性的患者)。既往ALK-TKI治疗仅使用克理替尼的患者为71例，仅使用其他ALK-TKI的患者为3例，使用克唆替尼及其他ALK-TKI的患者为9例，未使用过ALK-TKI治疗的患者为70例。在剂量递增阶段，伊鲁阿克的剂量范围为30300mgd,300mg/d剂量组出现了1例剂量限制性不良反应。120和
13、180mg/d剂量组获得了较好的安全性和有效性，作为剂量扩展阶段的剂量。在剂量扩展阶段，120mg/d剂量组中2例患者在伊鲁阿克治疗开始后的48h内分别出现了感染性肺炎和呼吸衰竭，并最终导致患者死亡。借鉴布格替尼在临床试验中出现早发性肺部事件的处理经验，研究者出于安全性考虑，在伊鲁阿克120和180mg/d剂量组增加了60mg/d的7d导入期，此后未再出现肺部不良反应。在剂量递增阶段46例ALK融合基因阳性的NSCLC患者中，既往使用过克理替尼的患者研究者评估的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为38.1%(8/21),未使用过ALK-TKI治疗的患者研究者评估的
14、ORR为7L4%(2028)。在剂量扩展阶段，120mg/d剂量组入组了47例ALK融合基因阳性NSCLC患者，这些患者中有27例既往仅使用过克嘎替尼，研究者评估的ORR为44.4%;有17例既往未曾使用过ALK-TKI,研究者评估的ORR为76.5%。180mg/d剂量组入组了44例ALK融合基因阳性NSCLC患者，这些患者中有19例既往仅使用过克理替尼，研究者评估的ORR为47.4%;有21例既往未曾使用过ALKTKI,研究者评估的ORR为76.2%。此外，剂量扩展阶段共入组了7例ALK融合基因阳性且既往使用过克理替尼以外的ALK-TKI的患者，这些患者研究者评估的ORR为42.9%。剂量
15、递增和剂量扩展阶段合并分析的安全性数据显示，基于不良事件通用术语标准（COmmOnterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）4.03版，120和180mg/d剂量组中）3级不良反应（分别为21%和23%）、严重不良反应（分别为7%和8%）、不良反应导致的停药发生率（分别为7%和5%）等安全性数据均无明显差异。因此伊鲁阿克的11期临床试验推荐剂量为在7d导入期60mg/d后180mg/d。2 .伊鲁阿克治疗克哇替尼耐药或不能耐受ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者11期临床试验结果：NCT04641754研究分为ALK融合基因阳性和ROSl融合基因阳性队
16、歹其中ALK融合基因阳性队列（INTELLECT研究）旨在评价既往接受过克咏替尼治疗出现疾病进展或不能耐受克嘎替尼的ALK融合基因阳性晚期NSeLC患者接受伊鲁阿克治疗的疗效和安全性。该研究入组了146例克哇替尼耐药ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，所有患者均服用伊鲁阿克在7d导入期60mg/d后180mg/d,中位随访18.2个月。主要终点即独立评审委员会(independentreviewcommittee,IRC)评估的ORR为69.9%,疾病控制率(diseaseControIrate,DCR)为96.6%,中位无进展生存时间(ProgreSSiOn-freesurvival,PF
17、S)为19.8个月，总生存时间(overallsurvival,OS)数据尚未成熟，对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，研究者评估的颅内ORR为64%。伊鲁阿克和其他新型ALK-TKI针对ALK融合基因阳性克喋替尼耐药晚期NSCLC临床试验的研究结果见表2。塞瑞替尼的ORR为32.0%39.1%,阿来替尼的ORR为50.6%61%,布格替尼的ORR为52%56%,恩沙替尼的ORR为52%,洛拉替尼的ORR为46%79.1%,尚未获得NMPA批准上市的康太替尼、复瑞替尼及TGRX-326的ORR分别为33.3%、65.4%和60.0%。伊鲁阿克所有等级不良反应发生率为93.2%,34级不良反应发
18、生率为30.8%,不良反应导致停药的发生率为2.7%。伊鲁阿克的安全性可接受、可管理，各类不良反应发生率在不同ALK-TKI中处于较低水平(表3)。NCTo4641754研究中的ROSI融合基因阳性队列入组了59例ROSl融合基因阳性晚期NSCLC患者，其中未经克嘎替尼治疗者(11=50)和克嘎替尼耐药者(n=9)应用伊鲁阿克治疗的ORR分别为3 4.0%和22.2%,DCR分别为96.0%和66.7%o2023年6月27日，NMPA基于上述研究结果批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克理替尼治疗后疾病进展或对克哇替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。4 .伊鲁阿克
19、治疗既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者In期临床试验:INSPIRE研究(NCT04632758)旨在评价既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗的疗效和安全性，对照药物是克哇替尼。伊鲁阿克组和克理替尼组分别纳入了143例和149例既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，主要研究终点为IRC评估的PFSo期中分析结果显示，伊鲁阿克组和克理替尼组患者分别中位随访23.98和24.54个月，中位PFS分别为27.70和14.62个月，PFS风险比(haza
20、rdratio,HR)为0.344(98.02%CI:0.226-0.523,P0.0001)oOS数据尚未成熟，两组患者24个月的OS率分别为85.6%(95%CI:78.6%90.5%)和84.0%(95%CI:76.8%89.0%)对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，IRC评估的PFSHR为0.242(95%CI:0.119-0.493,P60mlmin)的患者，无需进行剂量调整；对于中重度肾功能不全(CrCl60mlmin)的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确,建议在医师指导下谨慎使用。伊鲁阿克开始用药后若出现3级血肌肝升高,则暂停伊鲁阿克用药，直至血肌肝恢复至L5X正常值上限
21、，降低1个伊鲁阿克剂量水平继续治疗。若出现4级血肌肝升高，则永久停用伊鲁阿克。8 .心脏不良反应:伊鲁阿克引起的心脏不良反应主要表现为窦性心动过缓和心电图QT间期延长。所有等级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为8.8%,心电图QT间期延长为7.1%。34级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为0,心电图QT间期延长为0.5%。0.2%的患者由于心动过缓暂停伊鲁阿克用药,0.7%的患者由于心动过缓降低伊鲁阿克剂量，没有患者由于心动过缓永久停用伊鲁阿克。05%的患者由于QT间期延长暂停伊鲁阿克用药，暂停用药后QT间期恢复正常。0.5%的患者发生了3级QT间期延长，均在降低伊鲁阿克剂量后恢复正常，没有患
22、者发生4级QT间期延长，也没有由于QT间期延长导致的恶性心律失常的报告。监测及处理建议如下，对于QTc间期480ms或患有严重心脑血管疾病（心肌梗死、脑卒中等）的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。对于所有患者，治疗过程中尽可能避免联合应用可能引起QT间期延长的药物。建议根据患者体征、合并症以及是否使用可能引起QT间期延长的药物，进行ECG检查。如果有23级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，恢复至1级后，如果存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后按照伊鲁阿克原剂量给药；如果没有其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则降低伊鲁阿克剂量继续治疗。如果有4
23、级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，恢复至1级后，如果存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后降低伊鲁阿克剂量继续治疗；如果没有其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则永久停用伊鲁阿克。对于QTc间期达到480-500ms的无症状患者，建议每周监测ECG;对于QTc间期501ms的患者，暂停伊鲁阿克用药直至恢复至基线水平或QTc481ms,降低伊鲁阿克剂量继续治疗。如果出现尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，则永久停用伊鲁阿克。9 .间质性肺病：所有间质性肺病发生率为1.5%,34级间质性肺病发生率为0.2%。(1)监测：建议在伊鲁阿克开始用药前进行胸部CT检
24、查，开始伊鲁阿克用药后按常规肿瘤监测频率进行影像学检查，并密切关注患者呼吸系统症状的变化，如果有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与伊鲁阿克之间存在时间关联时，需尽早进行胸部CT检查，首选高分辨率CTo间质性肺病需要与感染性肺炎、肿瘤进展以及放射性肺炎(仅限于接受胸部放疗的患者)等相鉴别。(2)处理：对于具有间质性肺病病史的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。治疗过程中，任何级别的间质性肺病均建议立即暂停伊鲁阿克用药并停止使用其他可能导致或加重间质性肺病的药物。1级间质性肺病仅需密切监测。2级和3级间质性肺病分别可使用泼尼松龙0.51mg(kgd)和12mg(kgd)或等效药物，4级间质性肺病则建议泼尼松龙500IoOOmg/d冲击治疗3d,后续使用12mg(kgd)或等效药物，持续24周症状体征恢复后缓慢减量。必要时可进行抗感染治疗和氧疗。同时建议增加CT检查频率，以评估病变恢复情况。八、总结伊鲁阿克是中国自主研发的ALK-TKI,本共识旨在全面介绍伊鲁阿克的疗效和安全性，提出临床应用的专家共识，为人们更好地应用伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者提供有益借鉴。
