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1、中华医学会肺癌临床诊疗指南(2024版)更新要点01筛查和诊断O1.新增：戒烟可使肺癌发病风险随着时间的推移而降低，但与从未吸烟的人相比，即使在戒烟15年以上后，患肺癌的风险仍高于未吸烟者。证据来源：2023年CA杂志刊登的NCCN肺癌筛查指南提出，65岁有15年戒烟史者的平均5年肺癌风险=1.47%(95%CI:1.35%-1.59%),而70岁有20年戒烟史者为1.76%(95%CI:1.62%-1.90%)o02.新增：有研究发现使用风险模型进行肺癌高危人群筛选，相较于传统的风险因素筛选，有更好的筛查效率。未来，更加完善的肺癌发病风险模型有望成为高危人群筛选的重要手段之一。证据来源：国外
2、肺癌筛查风险模型发展较快，例如，基于风险模型筛查法(P1.COm2012-Update)在整体和种族和族裔特异性表现上均更优于基于风险因素筛查法。2024年NCCN肺癌筛查指南首次提及并鼓励使用风险模型进行高危人群筛选。本次推荐希望鼓励国内年轻的学者利用AI等信息技术建立符合国人的肺癌高危人群筛选模型。02病理01.手术切除标本病理相关信息内容新增气腔内播散(STAS),具体内容为：肿瘤大小、血管侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、胸膜侵犯、手术切缘是否有肿瘤组织、气腔内播散(STAS)及淋巴结转移等;02.细化了STAS定义，STAS与肺癌总生存(OS)率和无复发生存(RFS)率有关。STAS是
3、指主肿瘤边缘外的肺实质中第一层肺泡腔及/或以远的肺泡腔内存在肿瘤细胞，可以表现为微乳头、实性细胞团、单个散在细胞等形式，至少应有两个STAS簇，并排除各种人为假象。但不推荐在活检样本与冰冻切片中诊断STAS,因可能存在局限性或假象；03.NSC1.C新辅助治疗后可对肿瘤床间质淋巴细胞种类及三级淋巴结构加以标注(3类证据)；04.NSC1.C新辅助治疗后病理分期可采用IAS1.C病理委员会专家推荐的yp-TNM分期；05.因阅读对象主要是临床医师,去除了对于类癌部分的详细病理学描述;06.增加非典型腺瘤样增生(AAH)和原位腺癌(AIS)相关描述：AAH和AIS的诊断都是基于肿瘤完全取材并经过病
4、理评估，小活检标本及细胞学标本不能诊断，术中冰冻诊断也会存在诊断局限性；07.神经内分泌标志物部分强调：转录因子ASe1.1、NEUROD1、YAPl及POU2F3免疫组化染色对SC1.C分子分型有帮助，但相关内容仍处于探索研究阶段，其中PoU2F3对于SC1.C鉴别诊断有帮助，特别是在经典神经内分泌标志物阴性的情况下；08.分子病理新增：临床实践中，利用基于DNA的检测技术对标本进行一次性NGS检测较为普遍，而基于RNA的检测技术对融合基因检出可能更具优势。考虑到肺癌患者肿瘤组织获取有限、治疗的及时性以及检测的经济性，建议有条件的医疗机构可对NSC1.C的甲醛固定、石蜡包埋标本进行一次性同步
5、基于RNA与DNA的驱动基因变异（融合/突变）检测；09.PD-1.l免疫组化检测：除晚期不可手术肺癌、驱动基因阴性的NSC1.C病例需要进行PD-1.l表达检测以外，涉及NSC1.C新辅助或术后辅助免疫治疗的患者也推荐进行PD-1.l免疫组化检（I类证据推荐）。02I-II期患者的治疗（第9版分期标准）01亚肺叶切除指证鉴于多项大型前瞻性临床研究的结果（见下文），亚肺叶切除术可适用于以下情况（1类推荐证据）：对于外周型、Tla-ibNO的含有磨玻璃成分的非小细胞肺癌，优先推荐亚肺叶切除术，首选肺段切除术；对于外周型、Tla-TlbNO但是肺功能储备差或者存在其他重大合并症不适宜进行肺叶切除术
6、的高危患者，推荐楔形切除术，其次考虑肺段切除术亚肺叶切除范围。证据来源：2023年7月NEJM公布的CA1.GB140503研究：外周型IA1-2期非小细胞肺癌亚肺叶切除对比肺叶切除的前瞻性随机对照研究结果显示,对于肿瘤直径2cm以内的、肺门和纵隔淋巴结阴性的非小细胞肺癌，亚肺叶切除与肺叶切除5年DFS率和5年OS率与无统计学差异，亚肺叶切除患者术后半年肺功能保留较肺叶切除有所提高。图1:CA1.GB140503研究设计及结果JCOG0802研究是一项针对直径2cm实性成分/肿瘤CTR0.5的结节，对比肺段切除和肺叶切除的非劣效性随机对照试验。结果显示：肺段切除组与肺叶切除组围术期并发症几乎无
7、差异；术后肺功能的保留方面，肺段切除组明显优于肺叶切除组，但未达到试验设计要求（差异达到10%以上）；两组无复发生存期（RFS）无显著差异；肺段切除组OS优于肺叶切除组（可能是肺叶切除组非肺癌死亡高于肺段切除组引起）。图2:JCOG0802研究设计和结果JCOG0804/WJOG45071.研究：一项单臂、多中心验证性临床试验,评估亚肺叶切除术对比肺叶切除术治疗2cm的磨玻璃结节（GGO）为主型周围型肺癌的疗效和安全性，该研究中楔形切除占8成。入组患者表现为直径2cm的周围型小结节，且具备以下条件之一：实密成分0.5cm;术中冰冻病理为非浸润性肺癌（AAH,AIS或MIA）,楔形切除要求应保证
8、肉眼可见切缘大于5mm,若不足5mm,需冰冻切片证实切缘阴性；不要求常规行淋巴结活检，若遇到明显肿大淋巴结，则需采样。结果显示，亚肺叶切除术后5年RFS率为99.7%o图3:JCOG0804/WJOG45071.研究设计和结果多中心、单臂、确证性II期JCOG1211临床研究，旨在分析直径3cm以内、CTR0.5以下的GGO为主的临床IA期肺癌行肺段切除的疗效。结果显示，5年RFS率和5年OS率均达到98%o肺段切除术的围术期安全性良好，肺段切除术在术后半年及1年的肺功能保留情况均优于JCOG0802中肺叶切除手术患者。图4：JCOG1211研究设计和结果02亚肺叶切除范围应保证肺实质切缘2c
9、m或病灶长径；除非患者功能状况不允许，否则在不显著增加手术风险的情况下,应对Nl、N2淋巴结进行采样或清扫。03纵隔淋巴结清扫标准对于肺叶特异性淋巴结清扫，根据不同肺叶，清扫范围有所不同。其中，右肺上叶及右肺中叶，推荐清扫2R,4R,7组；右肺下叶推荐清扫4R,7,8,9组；左肺上叶推荐清扫41.,5,6,7组；左肺下叶推荐清扫7,8,9组；根据JCOG0802研究中淋巴结清扫的亚组分析，推荐对肺段切除应行淋巴结清扫或采样。04III期患者的治疗（第9版分期标准）O1.新增：对于接受新辅助免疫联合化疗后的辅助治疗，建议进行多学科会诊后决定后续辅助治疗方案。02.按照第九版分期，修改可切除和不可
10、切除III期NSC1.C对应分期。03.特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗并单药作为辅助治疗后巩固治疗。证据来源：neotorch研究是一项随机、双盲、安慰剂对照In期临床试验，评估了围术期特瑞普利单抗联合化疗后特瑞普利单抗巩固治疗，对比围术期单纯化疗治疗可手术NSC1.C的疗效和安全性。研究创新性的采用3l13j围术期免疫治疗新模式，即术前3周期的特瑞普利单抗+化疗进行新辅助治疗，术后继续采用1周期特瑞普利单抗+化疗进行辅助治疗，以及13周期特瑞普利单抗巩固治疗。结果显示，接受特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗的患者，疾病复发、进展或死亡风险降低高达60%,同时主要病理缓解(MPR)率比单纯化疗提
11、升至近6倍，病理完全缓解(pCR)率提升至25倍。图5：neotorch研究efs结果05IV期患者的治疗01.信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSC1.C;证据来源：信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗对比单纯化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性NSC1.C患者的ORIENT-31研究结果提示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗以及信迪利单抗联合化疗均显著改善患者无进展生存期(PFS)o图6:ORIENT-31研究PFS结果02.伊鲁阿克一线治疗A1.K阳性局部晚期或转移性NSC1.C患者;证据来源:伊鲁阿克v
12、s.克哇替尼一线治疗A1.K阳性局部晚期或转移性NSC1.C患者的一项随机、开放、多中心3期RCT（CTR20191231/NCT04632758）结果显示，伊鲁阿克组较克理替尼组PFS显著改善（mPFS27.70vs.14.62个月；HR=0.344,98.02%CI:0.226-0.523,p0.0001）。在次要终点缓解持续时间（DoR）和颅内疾病控制上，伊鲁阿克组也显著优于克理替尼组。图7:CTR20191231/NCT04632758研究结果伊鲁阿克治疗既往接受过克喋替尼治疗后疾病进展或对克哇替尼不耐受的A1.K阳性的局部晚期或转移性NSC1.C;证据来源：伊鲁阿克治疗克喋替尼耐药的
13、A1.K阳性NSC1.C患者的U期INTE1.1.EeT研究结果显示，伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为69.9%,疾病控制率（DCR）为96.6%,111PFS为19.8个月。图8:INTE1.1.ECT研究结果03.舒沃替尼用于既往经含钳化疗出现疾病进展，或不耐受含伯化疗，EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSC1.C;证据来源：WU-KONG6研究是一项针对含伯化疗进展或不耐受的EGFR20号外显子插入（EGFReXOn20ins）突变型晚期NSC1.C患者的单臂、多中心11期注册研究。结果显示，经IRC评估，ORR为59.8%,达到预设的统计学显著性（PVo.0001）；疾病控
14、制率（DCR）为87.6%（95%CI:79%-93%）;其中，超过90%的患者实现靶病灶缩小。图9:WU-KONG6研究结果04.贝福替尼治疗经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSC1.C;证据来源：IBlO-102是一项单臂、多中心II期临床试验，共纳入290例患者，旨在评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSC1.C患者中的疗效和安全性。研究结果显示,在ITT人群中，经IRC评估（截至2021年8月15日），75100mg贝福替尼治疗的ORR为67.6%,DCR为94.8%,中位PFS
15、为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。图10:IBIo-Io2研究结果贝福替尼治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSC1.C;证据来源：IBIO-103研究（该研究为开放、多中心、随机对照的HI期临床试验，目的在于比较一线使用贝福替尼和埃克替尼的疗效和安全性）中，结果显示由IRC评估的中位PFS贝福替尼vs埃克替尼22.1个月VS13.8个月(HR=O.49;P0.0001),贝福替尼在有和无CNS转移患者和不同EGFR敏感突变亚型中均显示获益。图11:IBle)-103研究PFS结果05.伯瑞替尼治疗MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSC1
16、.C;证据来源：龌鹏(KUNPENG)试验是一项开放标签、多中心、多队列的单臂临床11期注册研究，旨在评估伯瑞替尼在局部晚期或转移性C-MET突变的NSC1.C患者中的疗效和安全性，结果显示BIRC评估的整体ORR达75.0%,中位PFS为14.1个月，中位OS为20.7个月。图12:KUNPENG研究结果06.特泊替尼治疗MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSC1.C;证据来源：VISION是一项国际多中心、开放标签、非随机、多队列、Ilb期临床研究，旨在评估特泊替尼作为单一疗法治疗携带METexl4跳跃突变的晚期或转移性NSC1.C患者的有效性和安全性。结果显示，特泊替尼一线治疗中位P
17、FS达15.9月，中位OS达29.7月，ORR达58.6%,中位DOR达46.4月。图13:VISION研究结果07.普拉替尼用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSC1.C的一线治疗；证据来源：ARROW研究：普拉替尼用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSC1.C的一线治疗的I/II期临床研究。结果显示，全人群ORR70.0%,中位PFS为13.1个月，其中初治患者中位PFS为12.6个月，接受过含粕化疗患者的中位PFS为14.5个月。图14：ARROW研究结果08.去除莫博赛替尼后线治疗EGFR20ins的局部晚期或转移性NSC1.C推荐;证据来源：今年4月18日武田制药在官网公告：琥珀酸莫博赛替尼正式从中国退市。图15:武田制药官网06转化性SC1.C患者的治疗转化性SC1.C主要发生在携带EGFR敏感突变经EGFR-TKI治疗之后耐药的肺腺癌患者，发生率约3%14%,一般在TKI治疗后发生,中位时间18个月，其他少见突变也有报道。EGFR-TKI耐药后快速进展的转化性SC1.C患者，可选择标准的SC1.C化疗方案，缓慢进展的SC1.C患者，可采用标准的SC1.C化疗方案EGFR-TKI治疗。
