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1、最新：英国胃肠病学会胆管癌诊治指南更新解读摘要2022年英国胃肠病学会肝脏分会召集胆管癌研究领域的多学科专家，基于近年来的循证医学证据，从胆管癌诊治的各个层面，包括流行病学、病理学、影像学诊断、内镜检查、手术治疗、系统治疗、放射治疗等，较全面地更新了该协会2012年版的胆管癌诊疗指南。指南分类提出了50条推荐意见并进行了详细阐释。然而，鉴于胆管癌病情复杂、治疗方案多样、高级别循证医学证据不足，加之不同个体之间具有较强的临床和分子异质性，故该指南所提建议应作为一般指导原则而非机械照搬的准则，并应结合中国国情应用。该指南为制定高质量胆道外科循证指南提供了范例，指南列出的低-中级别循证医学证据及争议
2、问题也为胆管癌研究指明了未来重点突破的方向。胆管癌起源于胆管上皮细胞，根据不同解剖学部位可分为肝内型胆管癌（iCCA）肝门型胆管癌（pCCA）和远端型胆管癌（dCCA）,其中pCCA和dCCA统称为肝外胆管癌（eCCA）。中段胆管癌的称谓在我国及部分日、韩学者的文献中时有涉及，但尚缺乏权威统一的定义，且治疗策略争议较大，故尚未纳入胆管癌的主流分类体系中。不同部位的胆管癌具有明显异质性，流行病学、临床、病理及分子特征各不相同，临床诊疗策略也具有较大差异。英国胃肠病学会（BSG）长期关注胆管癌的诊治，早在2002年编写了第1版临床指南1,并于2012年进行了更新2o鉴于近年来胆管癌研究证据大量涌现
3、，BSG肝脏分会组织消化内科、移植科、放射科、肝胆外科、消化内镜科、肿瘤科、病理科等多学科医生以及病人代表，于2023年10月更新并发布了英国胃肠病学会胆管癌诊治指南（2023版）（以下简称新版指南）3o新版指南共引用了295篇参考文献，截止2022年11月，其中214篇论文发表于2013年之后,内容由旧版指南的13页扩充为31页，体现了本次指南更新的力度。新版指南不再沿用2012年版指南使用的牛津循证医学证据分级，而是严格遵循GRADE证据分级系统，对研究证据质量和推荐强度分别作了详细说明。新版指南涵盖了流行病学、病理学、影像学、内镜检查、手术治疗、肝移植治疗、系统治疗、放射治疗、姑息治疗及
4、患教视角等广泛内容，共提出了50条推荐意见。值得注意的是，新版指南删去了2012年版中与胆囊癌相关的内容，也提示胆囊癌和胆管癌两个病种应独立分开研究。鉴于该新版指南代表了近年来胆管癌领域的最新进展及诊疗理念，笔者拟结合目前临床关注的焦点问题，着眼于重点更新的高质量循证医学证据、不同指南的矛盾互补之处及未来研究方向，对新版指南的核心内容进行梳理和解读。新版指南中的主要50条推荐意见参见附表Io1 新版指南更新要点解读1.1 多学科诊疗新版指南强调了多学科综合治疗协作组（MDT）诊疗模式的重要性，且在50条推荐意见中有7条与MDT相关，其中6条为强推荐。新版指南强调MDT应全人群、全病程、全周期常
5、规开展,在疾病鉴别诊断和治疗方案选择方面均应由MDT团队共同讨论决定。例如，新版指南提出对于影像学怀疑恶性胆管梗阻的病人，MDT团队应共同讨论：（1）如何获取病理学诊断。（2）如何解除胆管梗阻。（3）是否有手术适应证。（4）是否需要下一步影像学检查。在胆管癌诊疗中，诸多复杂问题（如减黄方式、转化治疗后手术时机等）往往缺乏确定性循证医学证据,新版指南特别强调MDT团队应共同为病人制订个性化的治疗策略。MDT理念也在中国临床肿瘤学会（CSCO）近期更新的胆道肿瘤临床指南中有所体现4,凸显了国内外学者对胆管癌复杂性的普遍认知。此外，指南第50条推荐意见建议病人必要时可咨询主诊医生以外的专科医生，也映
6、衬出了病人及家属的心声，即在诊疗疑难病症时，充分尊重病人和家属的知情权和选择权。1.2 胆管癌的流行病学及危险因素胆管癌在消化道肿瘤中相对少见，但其发病率在全球范围内均呈上升趋势，且具有显著的地域差异，亚洲地区的疾病负担明显高于欧美等其他地区Q例如，我国上海地区胆管癌的发病率约为7.6/10万，近乎美国的5倍（1.6/10万）5。新版指南结合近年来的流行病学调查资料，重点更新了英国的相关数据。在英国最新调查的510。0例胆道肿瘤病人中，胆管癌占63%,胆囊癌占23%,壶腹周围癌占14%,且74%的胆管癌为肝内胆管癌。对比20012003年间与20162018年间的数据,胆管癌的发病率和病死率均
7、有所上升。最新统计显示英国胆管癌发病率约为4.6/10万。与此相比，我国最新的流行病学数据显示,2015年仅肝内胆管癌的发病率就已达4.5/10万6。新版指南特别指出，由于世界卫生组织（WHO）国际疾病分类（ICD）编码系统的缺陷，既往研究中有许多肝门部胆管癌病例被错误地报告为肝内胆管癌，直至2021年肝门部胆管癌才拥有独立疾病编码。新版指南强调了炎癌转化和胆汁淤积是胆管癌的核心病因，且原发性硬化性胆管炎（PSC）在欧美国家是胆管癌最为常见的病因。1.3 肝内胆管癌的分型与2012年版指南相比，新版指南扩充了胆管癌组织病理学的相关内容，重点阐释了“大胆管”和“小胆管”型肝内胆管癌的分型，比较了
8、二者在黏液分泌、免疫组化和分子特征等方面的差异。例如，小胆管型肝内胆管癌常具有IDHl/2突变（20%）、BAPl突变（10%20%）和FGFR2融合（15%）,而大胆管型常存在KRAS（20%）和SMAD4（10%20%）突变，提示未来肝内胆管癌相关临床试验应关注不同亚组人群的疗效差异。在国内外近两年更新的多部指南中，对大、小胆管型肝内胆管癌进行区分已逐渐成为共识（表1）。新版指南详细介绍了癌症报告国际合作组织（ICCR）提出的病理报告规范（表2）,凸显出精准治疗时代病理学分期及分型的重要性，这也是未来开展高质量临床试验和组学研究的基石。1.4 癌前病变与鉴别诊断新版指南增加了胆管癌前病变的
9、相关内容，详述了胆管内乳头状肿瘤、黏液性囊腺瘤等疾病，体现了胆管癌前病变的复杂多样，有助于胆管癌的全面鉴别。指南指出约20%的胆管狭窄为良性狭窄，并从既往史、临床表现等多个方面梳理了恶性胆管梗阻（MBTo）的诊断与鉴别诊断思路，系统总结了易与胆管癌混淆的良性疾病（表3）。癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）和IgG4检测目前在国内大部分胆道专科中心都已作为常规筛查项目，相关证据更新较少，新版指南可能因篇幅原因删去了2012年版指南中这些相关内容，了解该部分仍需参考旧版指南2o新版指南对既往易忽视的病情，即合并家族肿瘤遗传史的胆管癌进行了尤为详细的描述（表4）,这也映衬了免疫治疗
10、时代对家族遗传疾病（如LyrlCh综合征）的高度重视。1.5 影像学检查新版指南对CTMRI检查的应用场景及诊断价值进行了更为系统的描述。例如，新版指南强调所有影像学检查都存在低估胆管癌浸润范围的局限性，且应在胆道引流之前完成检查。CT检查常常难以准确判断肝动脉侵犯或胆管受累的范围，需联合MRI或内镜检查进一步明确。针对MRI检查，新版指南详述了不同造影剂的诊断价值，强调了弥散加强成像（DWI）序列应作为常规检查。对于日渐普及的正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查，新版指南明确指出其主要价值在于评估淋巴结及远处转移，对于原发灶的诊断并无明显优势。在术前检查趋于“套餐化”的今天，新版指南
11、对于审视各类影像学检查的价值极具指导意义。此外，新版指南强调对合并的慢性肝病状态进行全面评估，并推荐使用肝脏成像报告和数据系统（LI-RADS）2018年版出具规范的影像学报告。1.6 内镜检查及治疗近年来，内镜及介入技术在胆管癌领域进步巨大且日益普及，也是新版指南更新的重点内容。长期以来，由于胆管癌病情高度复杂，胆管引流方式、支架类型选择等具体问题难有确切答案。新版指南不再笼统定夺不同方案孰优孰劣，而是更细致地描述了适合应用的具体场景。指南将胆管恶性梗阻（MBTO）分为近端胆管恶性梗阻（PMTO）和远端胆管恶性梗阻（DMTO）,并将可切除及不可切除胆管癌分开，系统讨论了“如何引流”和“如何取
12、材”两大核心问题新版指南紧贴临床细节及问题，更具实用指导价值。指南指出部分远端胆管癌病人在术前确实难以实现病理确诊，经MDT团队讨论可实施根治性手术，更符合临床实情。新版指南指出了内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）减黄和经皮经肝穿刺引流（PTCD）适用于不同病情，例如，有活检/刷检必要的病人应首选ERCP减黄，而对于BiSmUthIV型的复杂肝门部胆管癌,ERCP失败率往往较高，PTCD可能更为适宜。指南也对晚期胆管癌支架植入后再梗阻的棘手问题进行了详述（表5）o新版指南也为新兴内镜技术列出了若干推荐意见，如对于不可切除远端胆管癌，覆膜金属支架的疗效优于传统金属支架；在复杂类型的肝门部胆管癌中，
13、Spyglass胆道镜有助于组织活检。此外还讨论了超声内镜引导下的胆管引流或穿刺活检的应用场景及其局限性。近年来，胆管腔内射频等内镜治疗在不可切除胆管癌中曙光初现，但因证据不足，新版指南并未给出明确推荐意见。与之相似，尽管基于下一代测序（NGS）的新兴分子标记物有望助力良恶性胆道狭窄的精准诊断，新版指南暂不建议以其替代细胞学和检查。从该部分更新幅度来看，未来内镜技术将在胆管癌诊疗中展现更为广阔的前景。1.7 外科治疗新版指南仍强调RO切除是胆管癌唯一可治愈的治疗手段。该部分内容有所扩充但并无过多更新。新版指南结合第8版AJCC指南等对肝内胆管癌的TNM分期进行了描述，针对肝门部胆管癌，结合改良
14、BismuthCorlette(BC)分类系统、MemorialSloanKettering癌症中心(MSKCe)分类系统等，总结了不可切除肝门部胆管癌的解剖学特征。新版指南重点关注了肝门部胆管癌病人功能性肝脏残余(FLR)的评估，针对特定病情提出了FLR的不同临界参考值，讨论比较了门静脉栓塞和联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)o尽管世界首例ALPPS是在肝门部胆管癌病人中完成,但鉴于目前ALPPS治疗肝门部胆管癌的高病死率(48%),新版指南不推荐该术式。值得注意的是，新版指南未讨论与腹腔镜或机器人手术相关内容，尽管近年来相关报道日趋增多，但仍以小样本、回顾性病例总结为主，
15、且长期随访数据慑乏，尚难形成成熟的推荐意见。限于篇幅原因指南亦未对近期国际上新提出的肝门部胆管癌术式命名体系或基准研究进行评价13-14o1.8 肝移植对于伴有PSC、不合并肝外转移、肿瘤直径3cm的肝门部胆管癌，新版指南推荐行肝移植治疗。对于此标准以外的人群，指南建议移植均应在临床试验框架内审慎探索。PSC作为欧美地区胆管癌最为主要的病因，难以行常规手术，故肝移植意义巨大，近期美国肝病研究协会(AASLD)甚至将PSC和胆管癌合并写入同一部临床指南9。相比之下，亚洲地区PSC的发病率不足1/10万，继发于PSC的胆管癌比例甚低，笔者医院统计333例肝门部胆管癌病人的病因，发现仅2例(0.6%
16、)PSC15,这就较容易解释为何在我国或日本胆管癌肝移植研究甚少。然而，肝移植的术前管理对于常规手术极具借鉴意义。例如,新版指南讨论了术前难以通过组织病理确诊的胆管癌病人如何入组肝移植队列，指出符合CA19-9水平)100kU/L、胆管脱落细胞发现多倍体及影像学提示胆管狭窄合并肿块的情形亦可确立临床诊断而入组。对于术前无法通过组织病理检查确诊胆管癌的特殊病例未来也可借鉴此标准接受新辅助治疗。此外，胆管癌肝移植术前通常接受放化疗同步的新辅助治疗，相关证据也有助于探索常规手术的新辅助治疗策略。1.9 系统治疗新版指南对于系统治疗的推荐意见主要基于高质量多中心临床试验，与美国或中国临床肿瘤学会(AS
17、COCSCO)欧洲或美国肝病学会(EASL/AASLD)相关指南的意见较为一致。新版指南推荐胆管癌病人根治术后首选卡培他滨辅助治疗(24周)。在新辅助治疗方面，新版指南强调了新辅助放化疗在拟行肝移植的胆管癌病人中具有重要地位，但鉴于证据少或级别低，指南未详述常规手术的新辅助治疗策略,也暂不建议可切除胆管癌常规接受新辅助化疗。但新辅助治疗具有提高胆管癌病人RO切除率和延长生存的巨大潜力，有望改变未来的胆管癌治疗模式，鼓励我国更多的进展期胆管癌病人参加新辅助治疗的临床试验16o基于ToPAZ-I和KEYNoTE966两项全球多中心In期临床试验的阳性结果，新版指南推荐化免联合治疗作为不可切除胆管癌
18、的一线治疗方案，即吉西他滨+顺粕(CisGem)基础上联合程序性死亡受体配体-1(PD-Ll)抑制剂或程序性死亡受体-1(PD-I)抑制剂。化免联合治疗除了明显延长生存期之外，还明显提高了疾病客观缓解率(ORR),这就为进一步设计化免联合的新辅助治疗研究提供了依据。此外,基于ABe-O6及NIFTY临床试验，一线治疗失败的病人可接受FOLFOX化疗或5-氟尿啥咤+伊立替康脂质体的联合化疗方案。新版指南对临床试验的入组人群极为重视。例如。近期日本学者开展的JCoGI202试验已证实S-I可用于胆管癌术后辅助治疗17,KHBO1401试验证实了CiSGem联合S-I的三药化疗方案优于CiSGem1
19、8,但均因未入组欧美病例，新版指南未推荐S-I相关方案。与之相比，我国CSCo指南则充分吸纳了亚洲证据，将吉西他滨+替吉奥（日本研究JCOGl113FUGA-BT）卡培他滨+奥沙利粕（韩国研究NCTol470443）都作为胆管癌一线化疗的IA类证据推荐19-20。1.10 靶向治疗新版指南指出，约50%的肝内胆管癌病人有适合靶向药物的基因变异，该比例在其他类型胆管癌中约为30%,故新版指南强烈建议胆管癌病人应尽早行基因检测（表6）。新版指南推荐的靶向治疗方案与CSCO指南基本一致，主要关注IDH1、FGFR2、HER2等明星靶点。在解读欧美指南时，需留意我国胆管癌病人和欧美人群的基因组学特征差
20、异较大，例如，FGFR2融合发生率在欧美国家为5.5%16.0%,在我国为5.5%12.5%;IDHl突变发生率在欧美裔胆道肿瘤人群中为19%30%,在我国胆道肿瘤人群中为6.5%20.0%;我国胆管癌病人中IDHl突变的比例极低，且DNA修复通路相关基因突变更为常见21-22o此外，也需清醒认识到，超过一半的胆管癌病人并无有效的精准治疗靶点，且部分靶向药物价格昂贵，加之靶向药物相关临床试验仍以入组一线化疗失败的病人为主23,在胆管癌的一线初始治疗中尚缺乏充足证据。我国的临床实践常使用多靶点的小分子药物，如安罗替尼、仑伐替尼等，但高级别临床证据仍有待积累，在新版指南中尚无推荐意见。1.11 放
21、射治疗新版指南中有关放疗的推荐意见主要源于小样本的回顾性研究结果及Meta分析，证据质量及强度普遍为中等级别，但可看出放疗在未来胆管癌治疗中愈发受到关注。新版指南推荐对于Rl切除的肝外胆管癌或胆囊癌病人在术后接受放疗，建议局部不可切除的胆管癌病人接受放疗联合同步化疗，这些意见均与ASCO或CSCO的推荐建议相符。借鉴SabR-COMENT临床试验的结果24,新版指南建议远处寡转移灶5个的胆管癌病人可考虑行放疗治疗。1.12 其他治疗新版指南注重人文关怀，特别关注了晚期胆管癌病人身心状态及生活质量，强调了对胆汁淤积相关瘙痒、病人营养状况和抑郁情绪的管理，强调了护理人员、营养师及家庭成员的角色，突
22、出了晚期胆管癌病人的日常管理、社会支持和情感支持，并为他们列出了可寻求帮助的慈善机构。新版指南还声援了近期发布的“绿色内镜”共识，提醒了在晚期胆管癌病人中内镜检查或支架植入可能有“过度”之虞，关注了内镜检查过度对温室气体排放的长期不利影响25o上述人文话题也值得国内医生关注和深思。2总结受限于低发病率，全球范围内胆管癌研究均明显落后于常见癌种，突出体现在高质量临床研究匮乏、小样本及回顾性研究质量参差不齐，加之临床及分子异质性极强，为循证医学指南的制定带来了巨大挑战。BSG胆管癌指南采用GRADE分级系统，凝练了50条推荐意见，较好完成了这一挑战。指南所列高级别证据对于规范胆管癌治疗和病人宣教均
23、有重要价值,中等强度以下证据则聚焦了大部分临床争议问题，是未来开展临床研究的重点方向。新版指南的规则意识尤其值得借鉴，如在影像、病理和病历的日常记录中采用标准的报告规范。尽管欧美胆管癌发病率远低于我国，但他们将临床试验融入日常工作，以证据级别掌握了在国际胆管癌研究领域的话语权。此外，新版指南对于亚洲人群的研究证据引用审慎，更推崇全球多中心临床试验的结论，这说明东西方在病因、人群基因组特征及药物可及性等方面差异巨大，不能盲目照搬欧美临床试验的结果。我国的胆管癌研究既要把握病种特色，如我国的乙肝、肝内胆管结石相关胆管癌，也要积极融入全球多中心临床试验，提升研究证据的国际影响力。受TOPAZ-I和K
24、EYNOTE966两项化免联合研究的鼓舞，未来应努力探索有效的免疫治疗预测标记物，揭示不同部位胆道肿瘤的免疫应答特征，积极开展国产免疫治疗药物的多中心高质量临床试验，并探索免疫治疗在二线治疗中的地位。鉴于胆管癌临床问题庞杂，新版指南亦未面面俱到，对外科治疗新进展和焦点问题略显关注不足，相关内容在我国及日本学者的指南中更为翔实，如在近期发布的日本指南中探讨了如何区分大胆管型肝内胆管癌与肝门部胆管癌的问题10o由于证据不足，新版指南未对射频消融、放射栓塞等局部治疗进行详述。此外，新版指南亦回避讨论了另一长期争议话题，即不同部位胆管癌是否应区分对待。目前，大多数临床试验仍将各类胆囊癌、胆管癌混杂入组
25、，因亚组分析结果不一且解释困难24,特定胆道肿瘤类型的真实疗效难以明确。近期的EASL和日本肝癌研究小组发布的临床指南均已聚焦于肝内胆管癌单病种7,10,EASL指南在开篇即解释了单独研究肝内胆管癌的原因。因此，未来多中心联合、聚焦于特定部位胆道肿瘤的研究可能是大势所趋。总之，新版指南是一部与时俱进的高水平循证医学指南，尽管有不完备之处，难以顾全全球不同地区，但在宏观上对于了解胆管癌诊疗全貌、梳理最新临床证据、借鉴欧美的研究思维、探索未来研究方向均大有裨益。期待我国不同学科的胆道肿瘤研究者团结协作，将临床型MDT拓展为研究型MDT,合力把零散、小样本的临床研究转化为具有国际影响力的高级别循证医学证据。
