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1、自身免疫性肝病DOI:10.12449/JCH240310熊去氧胆酸治疗1个月后的碱性磷酸酶水平和基线红细胞分布宽度对原发性胆汁性胆管炎治疗应答的预测价值王楠胡蓉1,卞石惠、仲威2,张飞谭友文,1江苏大学附属人民医院老年科,江苏镇江2120022江苏大学附属医院心血管科，江苏镇江2120023江苏大学附属第三人民医院肝病科,江苏镇江212004画言储：弓三11S,316959714(OReID:0009-0007358-886X),tyw915(ORQD:0000-0002-5464-1407)摘要：目的研究基线红细胞分布宽度(RDW)和熊去氧胆酸(UDCA)治疗1个月后的ALP水平预测原发性
2、胆汁性胆管炎(PBC)患者对UDCA治疗的应答情况。方法回顾性分析2015年1月2022年7月于江苏大学附属第三人民医院肝病中心确诊的127例PBC患者资料，收集基线指标、治疗1个月后以及1年后随访数据根据巴黎-I标准将患者分为应答良好组和应答欠佳组，分析2组患者临床及实验室特征，以及与UDCA应答之间的相关性，利用Logistic回归法分析与UDCA治疗应答相关的独立危险因素。利用ROC曲线下面积(AUC)确定相关指标的最佳临界值，根据界值将患者再次分组，分析两组间基线指标、应答情况的差异.符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组f检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitn
3、eyU检验.计数资料组间雌测J采用2检验。结果UDCA应答欠佳组患者基线TBilAST/ALT.ALP.RDW、RDW-CV以及UDCA治疗1个月后的ALP水平明显高于应答良好组(Z值分别为-4.792、-3.697、-2.399、-4.102、-3.220、-4.236,P值均0.05);应答欠佳组患者基线Alb、Hb.淋巴细胞数、红细胞比容及BMI水平明显低于应答良好组(Z值分别为-3.592、-3.603,-2.602,-3.829,-2.432,产值均0.05);应答欠佳组患者魁前白蛋白、白球比、翱曜白A、游离三碘甲状腺原氨酸水平明显低于应答良好组(嵋分别为4.530、3.402、3.
4、485、3.639,产值均0.001).应答良好组患者存在肝硬化、合并胆囊结石胆囊炎以及贫血占匕阚氐，两组间差异均有统计学意义”值分别为20.815、3.892、12.283,产值均005)。与RDW(OR=I.157f95%Cl:1.0281.301,P=O.015)交第1个月醐ALP水平(。月=LoI2,95%C:LoO51.020,P=O.002),其AUC分别版.713、0.720.基线RDW2正常(阻UDCAJ台疗1个月后ALP2.2倍正常值上限组患者UDC岫答率更低(42.6%vs8.2%,/=20.813,P0.OOI)。结论期RDWN正常值上限同时UDCA治疗1个月后ALPN2
5、.2倍正常值上限的患者对UDCA的生化应答率更低。关键词：原发性胆汁性胆管炎；熊去氧胆酸；危险因素；生化学应答基金项目：国家自然科学基金(82000261);中国公共卫生项目(GWLM202002)；江苏大学医教协同创新基金重点项目(JDY2023020)Valueofalkalinephosphataselevelafterursodeoxycholicacidtreatmentforonemonthandbaselineredbloodcelldistributionwidthinpredictingthetreatmentresponseofprimarybiliarycholangit
6、isWANGNan,HURong,BIANShihui,ZHONGWef,ZHANGPengfef,TANYouwerP.(1.DepartmentOfGeriatrics,ThePeoplesHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212002,China;2.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212002,China;3.DepartmentOfHepatoIogy,TheThirdPeoplesHospitalOfJi
7、angsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212004,China)Correspondingauthors:ZHANGPengfei,316959714(ORCID:0009-0007-4358-886X);TANYouwen,tyw915(ORCID：0000-0002-5464-1407)Abstract:ObjectiveToinvestigatethevalueofbaselineredcelldistributionwidth(RDW)andalkalinephosphatase(ALP)levelafterUrSOdeOXyChOIiCadd(UDCA)t
8、reatmentforonemonthinpredictingtheresponsetoUDCAtreatmentinpatientswithprimarybiliarycholangitis(PBC).MethodsAretrospectiveanalysiswasperfornedforthedataof127patientswithPBCwhowerediagnosedinDepartmentofHepatology,TheThirdPeoplesHospitalofJiangsuUniversity,fromJanuary2015toJuly2022,withdatacollected
9、atbaseline,afteronemonthoftreatment,andafterOneyearoffollowp.BasedontheParis-Icriteria,thepatientsweredividedintogoodresponsegroupandpoorresponsegroupfandthetwgroupswereanalyzedintermsOfdiniCalandlaboratoryfeaturesandtheirassociationwithresponsetoUDCA.TbeLogisticregressimethodwasusedtoinvestigatethe
10、independentriskfactorsforresponsetoUDCAtreatmentTheareaundertheROCOJnZe(AUC)wasusedtodetaminetheoptimalcut-offvaluesofrelatedindicators;thepatientsweredividedintotwogroupsbasedonsuchvalues,andthetwogroupswerecomparedintermsofbaselineindicatorsandresponse.Theindependent-samplesttestwasusedforcomparis
11、ofnormallydistributedctinuousdatabetweentwogroups,andtheManrvWhitneyL/testwasusedforcomparisofnon-nomallydistributedcontinuousdatabeeentwogroups;thechi-squaretestwasusedforcomparisonofcategoricaldatabetweentwogroups.ResultsComparedwiththegoodresponsegroup,theprresponsegrouphadsignificantlyhigherleve
12、lsoftotalbilirubin,aspartateaminotransferase/alanineaminotransferase,ALP,RDW,andRDW-CVatbaselineandasignificantlyhigherlevelofALPafteronemonthofUDCAtreatment(Z=-4.792,-3.697,-2399,-4.102,-3220,and-4236,allP0,05).Comparedwithtegoodresponsegroup,thepoorresponsegrphadsignificantlylowerlevelsofalbumin,h
13、emoglobin,Iymphcxytes,hematocrit,andbodymassindexatbaseline(Z=-3.592,-3.603,-2.602,-3,829,-2.432,allP0.05),aswellassignificantlylowerlevelsofprealbumin,albumin/globulinratio,apolipoproteinA,andfreetriiodothyronineatbaseline(M.530,3.402,3.485,and3.639,allP0.001).Comparedwiththeprresponsegroup,thegood
14、responsegrouphadasignificantlylowerproportionofpatientswithlivercirrhosis,gallstones/cholecystitis,oranemia(/=20.815,3.892,and12283,all尸22ULNafteronemonthofUDCAtreatmenthadalowerUDCAresponserate(42.6%vs8.2%,/=20.813,PULNandALP22ULNafterOnemonthofUDCAtreatmenttendtohavealowbiochemicalresponseratetoUD
15、CA.Keywords:PrimaryBiliaryGnolangitis;UrsodxycholicAdd;RiskFactors;BiochemicalResponseResearchfunding:NationalNaturalScienceFoundationofChina(82CXX)261);ChinaPublicHealthProgram(GWLM202002);KeyProjectofMedicalEducationCollaborativeInnovationFundOfJiangsuUniversity(JDY2023020)原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种自身免疫介导的
16、以慢性非化脓性胆管炎和肝内小叶间胆管破坏为主要病理表现的肝内胆汁淤积性疾病，是目前最常见的自身免疫性肝病m。大量研究证实了熊去氧胆酸(UDCA)在延缓患者组织学进展和提高长期生存率方面的确切疗效,但是根据目前的指,仍有25%50%的PBe患者对UDCA应答不佳【3。目前判断UDCA应答情况的常规时间为12个月，鉴于UDCA不完全应答已被证明是PBC进展至肝硬化失代偿期的独立危险因素(4j过长的等待时间有可能造成部分患者病情进展151,因此早期识别这些“无应答者”非常重要161本研究初步观察了基线红细(redcelldistributionwidth,RDW)蛤UDCA治疗1个月后的ALP水平预
17、测PBC患者对UDCA的应答情况，为指导PBC相关治疗及预后评估提供新思路。1资料与方法1.1研究对象选取2015年1月一2022年7月;历大学附属第三人民医院肝病中心确诊的PBC患者127例，所有UDCA(13-15mgkgTd)治疗1年以具有治疗1年以上的临床数据。纳入标准：(1)符合PBC询;(2)锚18岁，以GGT或ALP升三tk尿黄、瘙痒等症状的患者(即临床分期为In期和IV期)。排除标准:(1)合并其他肝病;(2)肝移植术后;(3)合并其他免疫性疾病、恶性肿瘤及主要脏器功能衰竭；(4)有服用导致胆道梗阻或胆管毒性的药物史。1.2UDCA疗效评价根据巴黎-I应答标准：应答欠佳为使用U
18、DCA治疗1年后，TBil17molL或ALP3倍正常值上限或AST2倍正常值上限；应答良好为使用UDCA治疗1年后，同时满足TBil17molLALP3倍正常值上限以及AST2倍正常值上限的患者。1.3研究方法采用回顾性分析法，收集患者体质量指数（BMI）、性年龄、是否合并月魄结石月睫炎、胆囊是否切除、是否合并脂肪肝、是否存在肝硬化以及入院时基线血常规、生化、免疫、肿瘤及影像学等指标，同时收集UDCA治疗1个月后的生化指标，根据巴黎-I标准将PBC患者分为UDCA应答良好组和应答欠佳组（包括部分应答及无应答者）1.4统计学方法应用SPSS27.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用l
19、s表示，两组间比较采用成组f检验；非正态分布的计量资料用M（P25-P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料组间比较则采用X2检验。利用多因素Logistic回归分析找出与UDCA应答相关的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）,并计算曲线下面积（AUC）来评估相关指标的预测效能，确定最佳临界值.P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1-三三况共纳入患者127例，其中男17例，女110例，UDCA应答良好者73例（57.5%）,应答欠佳者54例（42.5%）o存在肝硬化69例（54.3%）,合并胆囊结石胆囊炎25例（19.6%）,合用醐肝15例（11.
20、8%）,UDcA治疗前胆囊已切除的患者有16例（12.5%）,UDCA治疗1个月后ALP为185（127287）U/L;其他基线资料见表L2.2UDCA不同应答情况的患者临床资料比较按照UDCA治疗1年后的应答情况，将患者分为应答欠佳组54例和应答良好组73例。应答良好组患者存在肝硬化、合并胆囊结石胆囊炎以及贫血占比较低，两组间差异均有统计学意义（产值均0.05）（表2）。生化指标中TBil、DBikAlbxPAA/G、ApOAAST/ALT、基线ALP、UDCA治疗1个月后的ALP水平在两组间差异均有统计学意义（产值均005）;血常规指标中HbxLym、PCV、RDWxRDW-CV在两组间差
21、异均有统计学意义（尸值均0.05）;BMl水平及甲状腺功能指标Ts在两组间匕瞰也有统计学意义（P值均0.05）（表3）。2.3Logistic回归分析UDCA应答欠佳组的独立危险因素将表3中P0.05的指标进行多元Logistic回归分析，簿显循线RDW(OR=L157fP=O.015)、UDCA治表1PBC患者基线特征Table1BaselinecharacteristicsofPBCpatients指标数值怅!H例（）男17(13.4)女110(866)年龄（岁）579BM(kg2)22.3(20.7-24.2)TBil(molL)20.2(13.7-38.5)DBil(molL)9.4(
22、5.5-23.7)Alb(gL)39.8(34.5-43.8)A/GL100.34PA(mgL)16L7689ALT(UA)86(50-121)AST(UA)91(55-134)AST/ALT101(0.761.37)ALP(UA)304(165487)GGT(UA)301(144534)a-HBDH(U/L)14733TC(mmoL)4.82(3.735.97)TG(mmo0.)L26(0.88L80)HDL(mmoVL)L570.72APOA(gL)L380.48Hb（矶）121(106130)NeU(XI炉/L)2.57(2.023.45)Lym(109L)L29(0.95-164)PC
23、V(%)0.36(0.320.39)RDW(fL)46.4(43.7-49.6)RDW-CV(%)14.0(12.9-15.5)MFV(I)1L751.54P-LCR(%)38.911.4ANA127(56302)T3(nmoL)4.220.83注：AZG,Sm匕；PA,前S蛋白；aHBDH,醐的;APOA,载脂蛋白A;Neu,中性细胞数;Lym,淋巴细胞数;PCV,红细胞比容；RDW-CV,红细胞分布宽度变异系数；MPV,平均血强体积；P-LCR,大型血1根比率；ANA,抗树雄；T3,游离三碘甲状腺原氨酸。表2UDCA应答良好组与UDCA应答欠佳组的临床特征比较Table2Comparati
24、veanalysisoftheclinicalcharacteristicsofthegoodUDCAresponsegroupandthepoorUDCAresponsegroup组别例数脂肪肝例（）肝硬化例（）胆囊结石胆囊炎例（）贫血例（）SS-ARo52KDB睢例()CENP-B着丝点抗体阳4例（）应答良好组739(123)27(37.0)10(H7)16(219)14(19.2)16(219)应答欠佳组546(111)42(77.8)15(27.8)28(519)14(25.9)13(24.1)X2值0.04420.8153.89212.2830.8220.082a值0.834P0.0
25、01P0.05P0.0010.3640.775表3UDCA应答良好组与UDCA应答欠佳组的实验室指标比较Table3ComparativeanalysisofthelaboratorytestindicesofthegoodUDCAresponsegroupandthepoorUDCAresponsegroup指标UDCA应答朝组（c=73）UDCA应答欠佳组（n=54）统计值P值年龄（岁）569579f=-0.2810.780BM(kg4f)226(214-24.8)2L9(20.1-23.3)Z=-2.4320.015TBil(molL)15.4(116-22.9)326(19.8-54.
26、4)Z=-4.9720.001DBil(molL)6.8(4.6-10.4)15.9(8.7-315)Z=-4.4800.001Alb(gL)41.2(37.7-44.3)37.4(29.0-413)Z=-3.5920.001A/GL190.310.990.35f=3.4020.001PA(mgL)183.96L6131.867.3/=4.530o.ALT(UA)88(54-144)76(42-114)衣-L60.110AST(UA)81(52-141)103(70-125)07440.457AST/ALT0.92(0.711.23)126(0.92-163)斤-3.6970.001ALP(U
27、/L)265(162-452)377(197-717)Z=-2.3990.016GGT(UA)286(145-472)410(130-566)Z=-0.7440.457a-HBDH()1432815238N-L4350.154TC(mrnoL)4.79(3.905.88)5.07(3.566.61)Z=-0.2680.789TG(mmo(L)119(0.89-181)1.29(0.88-168)Z=-0,2630.792HDL(mmoVt)L680.69L440.75/18600.065APOA(gL)1500.43L210.49/=3.4850lHb(gL)123(114-133)110(9
28、4-128)Z三-3.6030.001NeI(K?/L)2.48(1.913.30)270(2.093.80)Z=-1.6800.093则(1G/L)136(102-187)L13(0.90151)Z=-Z6020.009PCV(%)0.37(0.350.40)0.33(0.300.37)Z=-3.8290lRDW(I)45.0(43.0-47.9)48.2(44.9-53.7)Z=-4.1020.001RDW-CV(%)13.6(127-14.8)14.7(13.4-16.4)Z=-3.2200.001MPV(fl)11.561.451201l.63F=-L3330.185P-LCR(%)3
29、7.411.14O.91L7F=-L7020.091ANA129(53-310)112(58-270)Z=-O.1590.874T3(nmoL)4.440.833.920.75t=3.639o.1月后ALP(U/L)150(107-220)253(164-423)Z=-4.2360l疗1个月后的ALP（OR=I.012,P=Q.002）可作为UDCA应答欠佳的独立危险因素（表4）。2.4 ROC曲线确定基线RDW以及UDCA治疗1个月后ALP的最佳临界值将相关指标进行ROC曲线分析（图1,表5）,结果显示能够较好的预测UDCA治疗1年后应答欠佳的指标包括基线TBil、DBikRDW以及UDCA
30、治疗1个月后ALP,其中基线RDW的最佳临界值为47fL（正常参考值上限）,UDCA治疗1个月后的ALP的最佳临界值为286U/L（2.2倍正常值上限）.2.5 不同组别基线特征及UDCA应答率的差异将患者分为基线RDW正常值上限组及正常值上限组，分析发现基线RDWN正常值上限组患者UDCA应答率更低（64.8%vs315%,/=13.878,P0.OOl）用有患粉为UDCA治疗1个月后ALP2.2倍正常值上限组及2.2倍正常值上限组，发现UDCA治疗1个月后ALP2.2倍正常值上限组的患者UDCA应鳞更低（57.4%vs19.2%,/=19.828,P0.OOl）。最后将患者分为基线RDWi
31、正常值上限且UDCA治疗1个月后ALP2.2倍正常值上限组和基线RDW正常值上限或UDCA治疗1个月后ALP2.2倍正常值上限组，分析显示基线的低密度脂蛋白、T3、Alb、ALP、GGT.TGAPOBxHbxNeu、PCV在两组中匕嫩差异均存在统计学意义（尸值均正常值上限且UDCA治疗1个月后ALP2.2倍正常值上限组患者UDcA应答率更低（42.6%vs8.2%,/=20.813,AoooI）.3讨论UDCA为PBC治疗的首选药物（7）,关于UDCA治疗后应答情况存在多个判断标准，如巴黎-I、巴黎-n、巴塞罗那、多伦多、UK-PBC以及GLOBE等，目前仍没有确表4PBC患者UDCA应答欠佳
32、的影响因素分析Table4AnalysisoffactorsassociatedwithpoorUDCAresponseinpatientswithPBC指标OR95%C嘴0.8410.6761.0460.119TBil(molL)1.0200.98210580.310DBil(molL)0.9590.91310060.086Alb(gL)1.0040.860-L1720.964A/G2.0460.20720.2430.540PA(mgL)0.9920.98010040.207AST/ALT2.1070.9224.8110.077ALP()0.9980.994L20.279APOA(gL)0.
33、4020.062-2.6170.340Hb(gL)1.0460.963L1350.287Lym(i,L)11200.497-2.5230.785RDW(fl.)11571.028-13010.015RDW-CV(%)L1060.962-1.2720.158T3(nmoU-)0.8350.374-1.8610.6591个月后ALP(UL)1.0121.005-1.0200.0020.00.20.40.6D.1.0I-第算度图1相关指标预测PBC患者UDCA治疗应答欠佳的ROC曲线Figure1ROCcurveofPBCpatient-relatedindicatorspredictingpoor
34、responsetoUDCAtherapy表5相关指标预测UDCA治疗1年后应答欠佳的AUC值Table5PBCpatient-relatedindicatorspredictAUCforpoorresponseafter1yearofUDCAtherapy指标AUC95%CQ值TBiI0.7590.6720.8540.001DBiI0.7330.6410.8250.lAST/ALT0.6920.5990.7860.001基线ALP0.6250.5250.7250.016RDW0.7130.623-0.803o.RDW-CV0.6670.572-0.7630.001UDCA治疗1个月后ALPo
35、.72O0.631-0.8101.9倍正常值上限组的PBC患者UDCA应答率显著低于biliarycholangi(isJ.Biomedicines,2022.10(10).DOI:10.3390biomcdicincsl0102464.(3YOUH.MAX.EFEC.ctal.APASLclinicalpracticeguidance:thediagnosisandmanagementofpatientswithprimarybiliarycholangitisJ.HcpatolInt.2022.16(1):1-23.DO!:10.1007sl2072-021-10276-6.4HARMSM
36、H,LAMMERSWJ.THORBURND.ctal.Majorhepaticcomplicationsinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliaryCholangids:Riskfactorsandtimetrendsinincidenceandouc-comeJ.AmJGastroenterol,2018,113(2):254-264.DOI:IO.IO38ajg.2OI7.44O.(5EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLCliniculPracticeGuidelines
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38、tunderstandingofprimarybiliarycholangitis(J.ClinMolHcpatoL2021.27(1):1-21.DOI:10.3350cmh.2020.0028.8JBRUNETE.HERNANDEZL.MlQUELM.ctal.AnalysisofprcdiclivcresponsescorestotreatmentwithursodeoxycholicacidinpatientswithprimarybiliarycholangitisJ.MedClin(Bare),2019,152(10):377-383.DOI:10.IOI6j.medcli.2O1
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