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1、综述Dol：10.12449JCH240327磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)在肝脂肪定量中的应用杨晨L余上海L徐飞鹏、张华Y1上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科，上海中医药大学肝病研究所，上海2012032肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海201203通信作者：张华，lnutcmzh126.8m(ORCID:(XXX)-OO01-5926-0999)摘要：不同病因的慢性肝病均可出现肝脂肪变性.引起肝脂肪性病变的主要诱因包括慢性病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病、酒精和非酒精性I旨肪性肝病等。肝脂肪变性初期表现为单纯曲旨肪性肝病，继而出现S旨肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌.随着医学
2、影像技术的发展，磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)已在临床广泛应用于脂肪性肝病(FLD)的诊断。MRLPDFF因具有精确性高及可重复性好的优点，逐步成为FLD无创诊断的金标准。本文对MRI-PDFF在肝脂肪定量中的临床应用及研究进展进行综述。关键词：脂肪肝；磁共振成像；质子密度脂肪分数；诊断基金项目：2019年度上海市科学技术委员会”科技创新行动计划临床医学领域科技有颠目(19401972700)Applicationofmagneticresonanceimaging-protondensityfatfractioninliverfatquantificationYANGChen-,
3、YUShanghai-,XUFeipeng,ZHANGHua2.(1.DepartmentofLiverCirrhosis,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineZInstituteofLiverDiseases,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China;2.KeyLaboratoryOfLiverandKidneyDiseases,MinistryOfEducation,Shanghai20
4、1203,China)Correspondingauthor:ZHANGHua,Inutcmzh(三)(ORCID:0000-0001-5926-0999)Abstract:HepaticsteatosiscanbeObserVedinchronicliverdiseasesofdifferentetiologies.Tbemainpredisposingfactorsforhepaticsteatosisincludechronicviralhepatitis,cholestaticliverdisease,alholicliverdisease,andnonalholicfattylive
5、rdisease.Simplefattyliverdiseaseistheinitialmanifestationofhepaticsteatosis,followedbySteatohepatitis,liverfibrosisflivercirrhosis,andevenhepatellularcarcinoma.Withthedevelopmentofmedicalimagingtechnology,magneticresonanceimagingprotondensityfatfraction(MRI-PDFF)hasbeenwidelyusedinthediagnosisoffatt
6、yliverdisease(FLD)inclinicalpractice.MRI-PDFFisgraduallybemingthegoldstandardfortheninvasivediagnosisofFLDduetoitshighaccuracyandgoodrepeatability.ThisarticlereviewstheclinicalapplicationofMRI-PDFFinliverfatquantificationandrelatedresearchadvances.Keywords:FattyLiver;MagneticResonanceImaging;ProtonD
7、ensityFatFraction;DiagnosisResearchfunding:ShanghaiMunicipalScienceandTechnologyCommission2019hScienceandTechnologylnvationActionPlan(ClinicalMedicine)(19401972700)月三9fflT病（fattyliverdisease,FLD）因引起的、病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积过多为主的临床病理综合征。大多数FLD是由于甘油三酯（TG）在肝内积聚所致，但也可由其做旨质积聚引起,如胆固醇酯、各种饱口酯和磷神经节甘酯、葡萄糖脑苜酯等。
8、临床上常见引起FLD的原因包括肝炎病毒感染、胆汁淤积、过量乙醇摄入、前I高月敬食等,需要重视的是某些药物摄入也会引起肝脂肪变性。因此，很多慢性肝病在上述病因的持续作用下可合并FLD的发生，并且随着病情的不断加重,可逐渐由单纯性FLD向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌发展。其中，Ilfi床最常见的为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）,包括非酒精性脂肪肝(NAFL)及非酬的飘翔琰(NASH)。目前，由NASH引起的肝硬化、肝癌等终末期肝病呈现逐渐增多的趋势。肝脂肪变性与炎症及纤维化密切相关，且若与其他肝病并存可能会导致更严重的临床结果f1LFLD可通过积极治疗而逆转，延缓终末期肝病的发生。因此
9、，FLD的早期诊断与治疗显得尤为重要0磁共振质子密度脂肪分数(magneticresonanceimaging-protondensityfatfraction,MRI-PDFF)是近年广泛应用于临床的评估肝脂肪含量的无创诊断方法，在评估疾病严重程度、监测疾病进展和治疗效果，以及新药临床试验等方面都具有重要价值.1 FLD临床诊断的常用方法及特点肝组织病理学活检依然是诊断FLD的金标准然而，肝活检的有创性及易发生出血等并发症的风险限制了其临床应用，且肝穿刺活检所获取的肝组织标本仅能代表肝体积的1/50000。鉴于弥漫性肝病的空间异质性以及脂肪变在肝实质内分布的不均性，有限的肝脏取样也会在诊断及
10、疾病分期等方面出现错误131O因此，无创检直在临床上仍然是诊断FLD的主要手段，主要包括B超、CTx瞬时弹性超声及MRLB超检测因其操作简便快捷而依然是当前最普及的检测方法，但其没有定量的概念，且对轻度肝脂肪变性敏感度差，当肝细胞月醐变性低于3时，B超不能频出脂肪肝的特征性改变，鉴别诊断困难；CT以脾脏密度值为参照，可以半定量测定FLD程度，但和超声一样，脂肪变性程度越轻，其诊断性能越差，研旨肪含量为10%20%的轻度脂肪变性中，CT诊断敏感度仅为52%62%14j且CT使用X射线束容易受铁、糖原和金属离子等因素的影响而衰减，而作为参照的脾脏也可能会受到血铁沉着和血色素沉着的影响，导致参考标准
11、偏差36此外，电离辐射是CT的一个明显缺点，限制了其多次重复测量的应用；瞬时弹性超声(FibroscanZFibroTouch)具有简便、快速、易于操作、安全性及耐受性好的特点，但易受到皮下脂肪厚度、体质量指数(BMI)及肋间隙宽度影响.且和B超一样，均易受检查者技术影响此外，弹性超声与肝穿刺活检一样也受采样位置的局限，存在不能检测全肝的问题。常规MRl是利用某些分子的磁性检测游离分子(如水和TG)中的质子信号，信号强度异常升高时可提示脂肪含量较高，但无法识别质子结合在细胞的脂质双分子层等结构中的信号，对轻度脂肪变性不敏感，且无法准确量化肝脂肪含量；其他MRI技术如脂肪抑制技术和弥散b哦成像(
12、diffusionweightedimaging,DWI)等也可用于肝脂肪的定性评估，但目前尚不能进行准确的量化分析【8)。磁共振波谱成像(magneticresonancespectroscopy,MRS)被认为是用于测量肝脂肪含量最准确的非侵入性方法能够精准检测活体组织代谢及病理生理变化，具有低变异度和组织学高相关性的特点，其结果不受肝硬化、铁沉积、高脂饮食等影响。但MRS扫描时间长，后续处理复杂，且也存在只能获取有限范围的肝脂肪含量数据，无法避免采样误差及无法全面了解肝脂肪变情况的问题19J；幅值磁共振化学位移编码成像技术(chemical-shift-encodedMRI,CSE-MR
13、I)可以获得质子密度脂肪分数(protondensityfatfraction,PDFF),然而出血、铁沉积、纤维化等病变可能会造成水与脂肪相位偏差，影响肝脂肪定量的准确性2。因此，需要客观、不受检直人员操作技术影响、操作简便、并能检测全肝以更准确量化肝脂肪含量的方法技术。2 MRI-PDFF定义及原理MRI-PDFF是基于磁共振化学位移水脂分离技术，可定量测定肝细胞脂肪变的生物标志物，为组织中游离TG的质子密度与游离的TG和水的质子总密度的比率，用百分比()表示，反映了组织内游离TG的浓度l,31但因组织内还含有其他大量无法采用MRI方法测量的物质，因此，PDFF值和TG浓度并不等同M.MR
14、l-PDFF分为巾IIt值MRLM(magnitude)和巾与相位图复合值MRI-C(complex)两类。MRI-M估计PDFF范围是050%,而MRI-C是0100%旧。MRlC比MRLM敏感度更高，但易受到混杂因素的影响Mamidipalli等报道，在横向变化率上，MRLM评估的PDFF值比MRI-C低0.5%0.7%(P0.001),但两者在估计肝脏PDFF值的纵向变化率方面一致，因此，MRI-C和MRI-M都可以应用临床诊断和临床试验中，但因其测定方法及标准不同，故针对同一患者应使用同一种测定方法，不能交替使用。3 MRI-PDFF在肝脂肪含量评定中的应用3.1评定方法MRl-PDF
15、F是通过对肝脏进行MRl扫描，量化组织中的水和脂肪信号的相对量可通过参数设置来调整纵向、横向弛豫时间(TkT2)及衰减、TG的复杂光谱特性、噪声和MRl系统不稳定性等混杂因素，使组织的质子密度成为影响图像信号强度的最主要因素，从而准确地测量出PDFF值11849#因肝内脂肪并非均匀分布，不同区域的平均PDFF值和变异度不同,因此，通常使用基于感兴趣区（regionofinterest,ROI）的方法来测量肝脏某一区域（22.0cm2）的平均PDFF值叫但注意采样要避开大血管、胆管、肝脏病变和图像伪影等地方。CampO等通过严格评估ROI的使用数量、大小和位置对PDFF测量可变性的影响，以及不同
16、ROI策略所需的时间负担，提示使用具有4-R0I范例（前部、后内箫喇部）策略。或使用9-R0I范例（库伊诺片段）的大片ROI（4cm2）更准确，顾惺所需时瞰长，约为12.5mino3.2评定标准3.2.1分级评定MRLPDFF评价脂肪变性，目前主要是采用轻、中、重3个等级。具体方法是选取肝脏影像的最大层面中3个不同的位点（肝左叶、右前叶、右后叶）测定MRl-PDFF值122】。主要根据所得MRI-PDFF值分为：轻度5%10%;中度10.1%25%;重度25%。此外，也有针对NAFLD的研究及荟萃分析报道，将MRI-PDFF的IlsW值5%、10%和16.37%23.30%,防区中度和重度脂肪
17、变性程度124】。3.2.2相对减分率评定由于分级评定不能反映脂肪含量的具体变化数值，因此，临床有以MRI-PDFF值下降率来评价有效性的方法.有报道113-25jNAFLD患者治疗前后MRl-PDFF值相对下降230%具有临床意义，与纤维化消退相关，可将其作为疗效评价标痣如Harrison等开展的一项治疗NASH的多中心、随机双盲、安慰剂对照口期临床试验，共纳入经肝组织活检证实且MRI-PDFF10%的NASH（纤维化阶段13）患者125例，以治疗后第12周MRI-PDFF值较基线期相对变化的百分比为主要疗效终点，以NASH组织学缓解或逆转为次要终点通过与肝组织活检结果对照，将MRLPDFF
18、应答定义为MRI-PDFF值相对变化百分比下降30%。未出现MRI-PDFF应答的受试者中出现NASH缓解和逆转的组织学应答明显降低，且只有MRI-PDFF应答者出现了肝组织气球样变和炎症的减少。3.3MRI-PDFF诊断FLD优势与其他技术比，MRI-PDFF能够准确快速地定量肝脂肪含量，敏感度和特异度均较高，有较好的可重复性和再现性27。且可通过选择多个ROI对尽可能多的肝脏区域采样以解决肝内脂肪非均匀分布问题（20-21L因此，与肝组织学活检比，其主要优点是可以评估整个肝脏，而不是肝活检所评估的一小部分128在多项研究中已证实，基于MRl测得肝脏PDFF值的准确度和精确度高，与组织病理学
19、结果呈显著正相关29-31因而可以作为肝脂肪定量的生物标志物13233】。而且Kim等通过与两种不同的组织病理学方法评价的结果进行相关性分析，证实MRI-PDFF可作为NAFLD的非侵入性诊断的参考标准。此外，MRI-PDFF的另一优势在于其对微小脂肪含量的变化更敏感，对观察者的依赖性也更低ll935j同时，在不同场强、不同厂商的MRl仪器以及不同重建方法下测定出的PDFF值具有很好的一致性l361因而对于仪器的依赖性也更低。3.4MRI-PDFF在肝脂肪定量中的应用3.4.1用于FLD诊断针对NAFLD的量化诊断，MRI-PDFF值具有较高的敏感度，可以检测到5%的肝脂肪变性，且与肝组织学脂
20、肪变程度有较好的一致性-38有研究报道，在经肝活检证实并临床诊断为FLD的患者中（轻度34例、中重度29例）,采用3.OTMRI-PDFF和MRI同反相位（IP-OP）技术评估脂肪定量，结果证实，相比于MRLlP-OP技术，MRLPDFF对轻度和中重度脂肪肝具有更高的诊断效能，是一种良好的无创性FLD定量分析方法。一项纳入7项研究和346例接受重复配对肝活检和MRI-PDFF评估的NAFLD患者荟萃分析（4）结果显示，与MRl-PDFF相对于基线下降30%的患者比，下降30%的患者更可能有组织学应答，且NASH消退率更高（P0.OOl）,证实组织学反应与MRI-PDFF的变化密切相关。另一项纳
21、入6项研究（n=635）的荟萃分析1381.三iMRI-PDFF对脂腔性分级分别为OVSl3,0lvs23和02vs3的阳性及阴性似然比结果分析，证实MRI-PDFF对NAFLD患者的肝脂肪含量评估和组织学脂肪变性分类具有良好的诊断价值。针对NASH的肝脂肪定量评价,Jayakumar等纵向分析了65例NASH患者的MRI-PDFF和肝组织学之间的相关性所有患者分别在基线和第24周同时接受MRI-PDFF和肝活检，结果发现：脂肪变性降低1级，MRI-PDFF预测脂肪变性反应的受试者工作特征曲线下面积（AUe）为0.70,诊断NASH的敏感度为89%,特异度为47%,表明MRLPDFF在诊断NA
22、SH中有一定价值。而针对100例接受配对活检和同期MRI-PDFF评估的NAFLD患者的研究报道,MRI-PDFF相对于基线下降30%是纤维化消退的独立预测指标，这些数据可能有助于NASH试验的样本量估计【25】。针对慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪变性患者的评价，有研究l,I）通过匕盛肝/脾CT值（CTl7s）xRbroScan（CAP）和MRI-PDFF三种测定方法的差值，证明MRI-PDFF具有较好的可重复性及稳定性。CTLs值与MRI-PDFF显著负相关，而CAP值与MRI-PDFF显著正相关表明MRl-PDFF与CTL，又CAP之间具有一定的一致性。联合应用MRI-PDFF和Fibro
23、Scan定量96例CHB患者肝脂肪含量的研究报道：MRI-PDFF和FibroScan诊断轻度脂肪肝的阈值分别为5.1%和258.5dB/m,敏感度为90.9%VS77.3%,特异度为82.7%vs78.8%；诊断中重度脂肪肝阈值分别为9.7%和285.5dB/m,敏感度为96.1%vs76.6%,特异度为89.5%vs78.9%,证实与FibroScan相比，MRI-PDFF定量分析诊断效能更高112L3.4.2用于FLD临床研究疗效评价基于MRI-PDFF在评价肝脂肪定量中的优势，目前已经被广泛用于FLD相关临床试验的入组诊断及疗效评价的标准如一项采用瑞美替罗(Resmetirom,MGL
24、-3I96)治疗NASH的II期临床试验，证实MRI-PDFF相对基线下降230%是评价NASH改善的一个有价值的指标I,因此推荐将其作为FLD的疗效评价指标.Cho等采用开放性随机对照临床试验，以瑞舒伐他汀单用为对照，以MRI-PDFF为疗效指标，评价依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗NAFLD的临床疗效(疗程24周)。结果发现，两组患者肝脏MRI-PDFF值均较治疗前明显下降若以从基线到治疗结束MRI-PDFF的相对降低N30%为有效，则依折麦布联合治疗较单用更有效地改善了肝脂肪变性。以多烯磷脂酰胆碱胶囊为对照，以MRI-PDFF为主要疗效指标评价九味清脂膏治疗NAFLD(68例)的随机对照临床试
25、验卬)报道,治疗组MRLPDFF值明显低于对照组，证实九味清脂膏可有效治疗NAFLDo一项索马鲁肽(Semaglutide)联合不同剂量CiIofeXor和firsocostat治疗NASH的11期临床试验柞)报道，将NASH患者随机分为索马鲁肽组(11=2l)、索马鲁肽+dlo佗XOr30mg组(11=22)、索马鲁肽+CilofbxorIoomg组(n=22)、索马鲁肽+firsocostat20mg组(n=22)和索马鲁肽+Cilofexor30mg+firsocostat20mg组(11=21)o与索马鲁肽单用比，其他各组患者体质量减轻相似，但联合用药组的MRI-PDFF和肝功能如AL
26、T的改善更明显。综上,MRI-PDFF评价FLD的高准确度和精确度在多项临床研究中已得到证实I”L欧洲肝病学会临床实践指南认定其可用于NAFLD的定量诊断1,01.BPMRI-PDFF对FLD诊断及临床疗效评价已得到公认。4小结与展望MRl-PDFF作为一种无创、可定量测定肝脂肪含量的方法，检测准确、快速，敏感团瞪异度均较高，有较好可重复性和再现性，可用于肝脂肪变性的动态评估。与组织学检查相比，MRl-PDFF可以获得整个肝脏区域的脂肪含量，对观察者的依赖性更低，且不受不同MRl仪器以及不同重建方法测定的影响。MRl-PDFF值下降与肝组织炎症或气球样变改善之间呈正相关Z6)。同时，PDFF值
27、的变化可以部分预测组织学应答效应6】，目前，已将MRl-PDFF相对于基线下降230%作为NASH临床试验的一个重要终点I】.MRI-PDFF已被作为FLD无创诊断的生物标志物，也是评价FLD治幽果的基础指标。虽然MRI-PDFF在FLD诊断中的优越性远远高于其他影像学手段，但也还存在一定的局限性。主要表现在对轻度肝脂肪变性诊断的敏感度优于中度或重度者，且与无肝纤维化相比，PDFF对存在肝纤维化患者的脂肪变性评价往往被低估(,8e此外，目前MRI-PDFF在FLD诊断和临床疗效评价方面的应用，还主要集中在对NAFLD的量化诊断和评价，少量涉及到对CHB合并肝脂肪变性的诊断，缺少对其他病因引起的
28、慢性肝病肝脂肪变性的研究数据，提示需加强MRI-PDFF在其他病因FLD的诊断和疗效评价中的研究与应用，以提供更多的数据支撑。利益冲突声明：本文不存在彳王何利益冲突。作者贡献声明：张华、杨晨负责课题设计，撰写论文；杨晨、余上海、徐飞胭参与直阅文献，撰写论文初稿，修改论文；张华负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：I1)POWELLEE.JONSSONJR.CLOUSTONAD.Steaiosis:co-fac(orinotherliverdiscascsJ.Hepatology.2005.42(1):5-13.DOI:10.1002/hcp.20750.2TAMAKIN.AJME
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