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1、阿司匹林问世已逾120年，曾经是最常用的消炎镇痛药物。20世纪70年代的两大发现使阿司匹林转向动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）的预防和治疗：ASCVD患者发生急性心血管事件的主要原因并非动脉粥样斑块逐渐增大导致管腔闭塞，而是斑块破裂引发血栓栓塞，血小板聚集是血栓形成过程中的核心步骤；阿司匹林能通过不可逆地抑制花生四烯酸通路中环氧合酶1的独特机制直接抑制血栓素A2合成，发挥抗血小板聚集作用。阿司匹林的抗血小板效应使之能有效预防心血管事件，但也增加出血、尤其是胃肠道出血的风险，因此，临床应用时必须仔细评估其获益-风险比
2、。、阿司匹林在心血管疾病二级预防中的应用1 .获益与风险：心血管疾病二级预防的对象是ASCVD的确诊患者，这些患者发生或再次发生心血管事件的风险很高，使用阿司匹林的获益远超过风险。抗血栓试验者协作组纳入195项随机对照试验135640例高危患者的meta分析发现，与对照组相比，抗血小板药物（主要是阿司匹林）治疗使主要心血管事件（心肌梗死、卒中或心血管病死亡）发生率降低约l4o在急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、急性卒中、有卒中或短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TlA）病史、心绞痛或外周动脉疾病等患者中，阿司匹林减少主要心血管事件的绝对获益均显著超过颅外大出血的绝对
3、风险。另一项纳入16项试验17000例高危患者的基于全部患者个体数据的meta分析显示，阿司匹林组和对照组主要心血管事件的年发生率分别为6.69%和8.19%,年发生率比（rateratio）为0.81（95%CIo.750.87,P0.01）o与对照组相比，阿司匹林组出血性卒中发生率有增高倾向（事件发生数分别为19和36,年事件发生率比为1.67,95%CIO.813.44,P=0.07）,但缺血性卒中发生率显著降低（事件发生数分别为140和176,年事件发生率比为0.78,95%CI0.61-0.99,P=0.04）,全部卒中发生率显著降低（事件发生数分别为480和580,年事件发生率比为
4、0.81,95%CI0.680.96,P=0.002）,冠状动脉粥样硬化性心脏病（COronaryatheroscleroticheartdisease,CHD）病死率或心肌梗死发生率显著降低（事件发生数分别为995和1214,年事件发生率比为0.80,95%CIo.730.88,P0.01）o提示阿司匹林用于心血管疾病二级预防人群（无论男性或女性、老年或中年）的临床净获益超过出血风险。阿司匹林在心血管疾病二级预防中的重要性还体现在患者一旦停药将很快处于不利状态。对6项前瞻性队列研究50279例患者资料的meta分析显示，停用阿司匹林者短期内发生主要心血管事件的风险增加3倍（风险比为3.14,
5、95%CI1.75-5.61,P=0.0001）；从停用阿司匹林到发生心肌梗死的平均时间为10-11do另一项瑞典队列研究对601527例服用阿司匹林者平均随访3.0年，停药者发生心血管事件的风险较长期坚持服药者增加37%（95%C134%41%）2 .用法和剂量：阿司匹林是心血管疾病二级预防的基石药物。用法和用量采用中华医学会心血管病学分会相关指南中的推荐类别定义和证据水平分级定义，见表1。慢性稳定性CHD患者只要没有禁忌证，均应长期服用阿司匹林（推荐类别：I类。证据水平：A级）；用法为阿司匹林75100mg,1次/d口服。阿司匹林剂量100mg/d不但不能增加疗效,还会增加出血风险。急性冠
6、状动脉综合征（acutecoronarySyndrOme,ACS）患者应立即嚼服肠溶阿司匹林15030Omg负荷剂量（推荐类别：I类。证据水平：B级），继以75100mg/d长期维持（推荐类别：I类。证据水平:A级）。表1临床证据推荐类别和证据水平分级分类与分级定义推荐类别I类指已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作或治疗，推荐使用II类指有用和（或）有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗IIa类有关证据和观点倾向于有用和（或）有效，应用这些操作或治疗是合理的Hb类有关证据和观点尚不能被充分证明有用和（或）有效，可考虑应用【II类指已证实和（或）一致公认无用、无效，并对一些病例可能
7、有害的操作或治疗，不推荐使用证据水平A级证据基于多项随机对照试验或meta分析B级证据基于单项随机对照试验或多项非随机对照试验C级仅为专家共识意见和（或）基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果3.双联抗血小板治疗:血小板激活过程涉及多个通道，而阿司匹林仅能阻断花生四烯酸通道。因此,对于动脉血栓形成风险很高的ACS患者或接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）的患者，常将阿司匹林与其他抗血小板药物联合使用。最常用的双联方案是阿司匹林联合1种二磷酸腺昔P2Y12受体抑制剂，后者包括氯毗格雷和替格瑞洛等。与单用阿司匹林相比，双联抗血小板治
8、疗能进一步减少主要心血管事件发生，但也显著增加大出血风险。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛。ACS患者应根据再灌注策略（PCl或溶栓治疗）、出血风险，以及患者的其他临床情况选用双联抗血小板治疗方案，在阿司匹林基础上加用替格瑞洛（180mg负荷剂量,90mg2次/d维持治疗）或氯口比格雷（300600mg负荷剂量,75mg/d维持治疗）。双联抗血小板治疗的持续时间通常为12个月（推荐类别：I类。证据水平：A级），高缺血低出血风险者可延长至2430个月，而高出血低缺血风险者可缩短至（6个月。稳定性CHD患者接受择期PCI后也需要双联抗血小板治疗，在阿司匹林
9、基础上加用氯此格雷，通常治疗6个月（推荐类别：I类。证据水平：B级）。上述患者在双联治疗结束后均应长期或终生阿司匹林维持治疗。近年来有研究发现，与单用阿司匹林相比，Xa因子抑制剂利伐沙班（2.5mg,2次/d）与阿司匹林联合使用也能显著降低主要心血管事件发生风险。因此，双联抗血小板治疗的概念正在扩展为双联抗栓治疗.此外，新版欧洲指南建议对中高危稳定性CHD患者（如冠状动脉多支血管病变合并糖尿病的患者）考虑长期双联抗栓治疗，但支持性的证据仍显不足。非心源性缺血性卒中、TIA,以及有症状的外周动脉疾病患者均需要长期使用抗血小板药物进行二级预防，可选择阿司匹林或氯叱格雷（推荐类别：I类。证据水平：A
10、级）。轻型卒中和高危TIA患者，推荐在发病24h内启动为时21d的阿司匹林-氯毗格雷双联治疗（推荐类别：I类。证据水平：A级）。颈动脉或下肢动脉支架置入术后的患者，建议采用阿司匹林-氯毗格雷双联治疗至少1个月。二、阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用1 .获益与风险：阿司匹林用于心血管疾病一级预防的临床价值存在争论。其原因之一，是相关临床试验并未按照相关指南要求执行。相关指南一直强调阿司匹林级预防只适用于心血管事件风险较高（预期10年内发生主要心血管事件风险210%）且出血风险较低的个体，但临床试验的设计者倾向于挑选无慢性疾病的低危人群。例如早年的6项阿司匹林一级预防试验，纳入人群（n=95O
11、OO）的10年心血管事件风险平均仅为5.7%o这些试验结果显示，与对照组相比，阿司匹林使CHD事件、非致死心肌梗死、卒中和主要心血管事件的发生率分别降低18%（事件发生数分别为934和1115,年事件发生率比为0.82,95%CIO.750.90,P23%（事件发生数分别为596和756,年事件发生率比为0.77,95%CIO.670.89,P5%（事件发生数分别为655和682,年事件发生率比为0.95,95%CI0.851.06,P=0.40）和12%（事件发生数分别为1671和1883,年事件发生率比为0.88,95%Clo.820.94,P0.01）,倾向于降低缺血性卒中发生率（事件发
12、生数分别为317和367,年事件发生率比为0.86,95%CIO.741.00,P=O.05）,但增高出血性卒中发生率（事件发生数分别为116和89,年事件发生率比为1.32,95%CI1.00-1.75,P=0.05）,未能显著降低心血管疾病病死率（事件发生数分别为619和637,年事件发生率比为0.97,95%CIO.871.09,P=0.70）或全因病死率（事件发生数分别为1669和1766,年事件发生率比为0.95,95%Clo.881.02,P=O.10）。阿司匹林显著增高颅外大出血发生率（年事件发生率分别为0.10%和0.07%,风险比为1.54,95%CII.301.82,P0.
13、01）每百人服用阿司匹林1年可避免0.06次主要心血管事件（主要是非致死性心肌梗死），同时发生0.03次大出血事件（主要是非致死性胃肠道出血），绝对的获益风险比大致可简化成2：1,即平均每2例患者避免心肌梗死，就有1例患者发生胃肠道出血，获益-风险比尚属合理。然而，最近10多年的心血管疾病一级预防试验显示，阿司匹林的获益风险比渐趋降低。尤其是2018年发表的阿司匹林降低初次心血管事件风险研究（aspirintoreduceriskofinitialvascularevents,ARRlVE）和老年人阿司匹林减少事件试验（aspirininreducingeventsintheelderly,A
14、SPREE）分别显示阴性和有害的结果，因此有专家甚至提出阿司匹林应该完全退出心血管疾病一级预防领域。2 .笔者解读：对现有全部13项阿司匹林心血管疾病一级预防试验（总例数164225,平均10年心血管事件风险为9.2%）的meta分析显示，阿司匹林仍能显著降低心肌梗死、缺血性卒中和主要心血管事件的发生率，但绝对获益风险比已较过去明显下降（每265例患者服用阿司匹林避免1例患者发生主要心血管事件，每210例患者服用阿司匹林引起1例患者发生大出血）。阿司匹林获益-风险比降低的主要原因是欧美国家的心血管疾病预防水平不断提高，如他汀类药物广泛使用，吸烟率、血压和血脂平均水平、心血管病病死率和普通人群的
15、心血管事件风险水平不断降低，导致阿司匹林的获益空间缩小。这些新试验实际纳入的仍然是无慢性疾病的低危人群。例如在ARRIVE和ASPREE试验中，入选人群的10年主要心血管事件发生率分别为6.9%和8.3%,风险水平显著低于同年龄段普通社区居民。新试验中的患者服药依从性差，仅为60%。对按医嘱服药者进行的分析显示，阿司匹林组心肌梗死发生率较安慰剂组降低47%（事件发生率分别为0.98%和1.84%,风险比为0.53,95%CI0.36-0.79,P=0.001）,主要心血管事件减少21%（事件发生率分别为2.72%和3.45%,风险比为0.79,95%CIO.611.02,P=0.066）o阿司
16、匹林只能用于心血管疾病二级预防而不能用于一级预防的观点值得商榷。心血管疾病一级预防和二级预防人群的区别在于是否已确诊为心血管疾病，而不是风险水平；一级预防人群虽然总体风险水平低于二级预防人群，但其中也有高危甚至极高危个体，这些高危个体亟需强化心血管疾病预防。我国的国情与欧美国家不同，吸烟率居高不下，肥胖、高血压、高血脂和糖尿病患者不断增多，他汀类药物使用明显不足，心血管疾病患病率处于持续上升阶段，心血管疾病流行病学的特点与数十年前的欧美国家相似。而根据欧美国家的经验，心血管疾病致死率不断升高，以及心血管危险因素控制不佳时，阿司匹林应用于心血管疾病一级预防有较好的效果。上述阿司匹林心血管疾病一级
17、预防试验均未提及胃肠道出血的预防问题。笔者认为，胃肠道出血并非完全不能预防。在建议患者使用阿司匹林前，如能积极采取防范措施，包括筛查和根除H.pylori、适当治疗胃肠道疾病、预防性应用PPl或H2受体拮抗剂，有可能降低胃肠道出血风险，进而改善阿司匹林心血管疾病一级预防的获益-风险比。3 .中国专家共识：我国专家已就阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用达成3点共识，具体如下。用药前必须采取4项措施（仔细权衡获益-出血风险比；采取降低消化道出血风险的措施；坚持健康生活方式并积极控制血压、血糖和血脂水平；在应用阿司匹林前先进行医患沟通）。年龄为4070岁，初始风险评估时ASCVD的10年预期风险2
18、10%,且经积极治疗干预后仍然有3个以上主要危险因素控制不佳或难于改变者，可考虑服用小剂量（75100mgd）阿司匹林以降低缺血性心血管疾病风险。不建议下列3类人群服用阿司匹林进行ASCVD的一级预防，即年龄70岁或40岁；高出血风险人群；经评估出血风险大于血栓风险的患者。阿司匹林用于心血管疾病一级预防的进展多年来，阿司匹林广泛用于心血管疾病的一级和二级预防。多项大型临床试验和荟萃分析证实了阿司匹林在心血管疾病二级预防中的获益1-5。而近年，随着更多临床研究结果的发布，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用遭受质疑，国内外心血管疾病预防指南和共识对阿司匹林的一级预防推荐也进行了更新。现将阿司匹林
19、在心血管疾病一级预防中的相关研究进展概述如下。Ol阿司匹林用于一级预防的研究进展阿司匹林首次出现在心血管疾病一级预防指南中是基于20世纪80年代至21世纪初的多项大型研究结果6-9。2018年以来，多项大型阿司匹林一级预防的临床研究结果陆续发表，引发学术界广泛关注和争议。ARRIVE研究10是一项随机、双盲、多中心研究，共纳入12546例中等心血管风险(10年心血管风险10%20%)的非糖尿病患者，平均年龄(63.97.1)岁，随机分成阿司匹林(100mgd)组或安慰剂组，中位随访时间60个月。结果显示，两组主要复合终点事件发生率无统计学差异(HR：0.96,95%C1:0.81-1.13),
20、阿司匹林组总心肌梗死事件和非致死性心肌梗死发生率更低(HR：0.53,95%CI:0.36-0.79；HR：0.55,95%CI:0.360.84),而胃肠道出血事件(主要是轻微出血)增加(HR：2.11,95%C1:1.363.28)oASCEND研究11纳入了15480例年龄N40岁的糖尿病患者(5年心血管风险5%或5%10%),随机服用肠溶阿司匹林100mg/d或安慰剂，平均随访7.4年。结果显示，阿司匹林组主要复合终点事件发生率(非致死性心肌梗死、非致死性卒中、短暂性脑缺血发作、心血管死亡)显著低于安慰剂组(HR：0.88,95%C1:0.790.97),总死亡率无统计学差异。阿司匹林
21、组大出血事件发生率显著高于安慰剂组(HR：1.29,95%CI:1.091.52),其中多数为消化道出血，致死性出血及出血性卒中的发生率未增加。ASPREE研究12从社区纳入了年龄70岁以上、无基础心血管疾病的老年人共19114例，中位年龄74岁，随机分为肠溶阿司匹林100mg/d组和安慰剂组,中位随访4.7年。结果显示，两组心血管事件(HR：0.95,95%CI:0.831.08)及其他主要终点事件(死亡、痴呆或持续性身体残疾)(HR：1.01,95%CI:0.92-1.11)的发生率无统计学差异，未延长5年无残疾生存期。阿司匹林组癌症相关死亡(HR：1.31,95%CI:1.101.56)
22、全因死亡(HR：1.14,95%CI:1.011.29)和严重出血事件(HR：1.38,95%CI:1.181.62)的发生率均高于安慰剂组。TlPS-3研究13是一项最新的随机、双盲、对照研究，入选具有中危心血管风险、年龄及0岁男性或及5岁女性共计5713人，平均年龄63.9岁，随访时间4.6年。入选者随机分为阿司匹林/安慰剂组、复方制剂(辛伐他汀+阿替洛尔+氢氯曝嗪+雷米普利)/安慰剂组、阿司匹林联合复方制剂/安慰剂组。结果显示，相比于安慰剂，单用复方制剂可使主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭、心原性猝死及血运重建)风险下降21%(HR:0.79,95%CI:0.63-
23、1.00),单用阿司匹林可使复合终点事件风险下降14%(HR:0.86,95%CI:0.67-1.10),复方制剂联合阿司匹林75mg/d可使复合终点事件风险下降3%(HR:0.69,95%CI:0.50-0.97)o此外，TlPS-3研究显示，阿司匹林75mg/d组与安慰剂组出血风险相当，并未显著增加出血风险。2019年，美国心脏病学会杂志(JAmCollCardiOl)发表的荟萃分析14纳入了15项随机对照试验、共计165502例患者，结果显示阿司匹林一级预防显著降低非致死性缺血事件，同时显著增加非致死性出血事件。此外，在随访时间5年的人群中，阿司匹林显著降低全因死亡率。同年，发表在JAM
24、A上的荟萃分析15纳入13项随机对照试验、共计164225例患者,结果显示阿司匹林显著减少主要心血管事件，同时显著增加大出血事件，主要心血管事件减少和大出血事件增加风险相似。MahmoUd等16的荟萃分析纳入了11项阿司匹林一级预防随机对照试验研究，入选157248例无心血管疾病的患者，结果显示阿司匹林治疗可减少心肌梗死发生率，不减少全因死亡率，但增加主要出血和颅内出血风险。2021年，1.anCet杂志发表的荟萃分析17纳入TIPS-3、HOPE-3和PolyIran研究，共计18162例患者，旨在评价包含或不含阿司匹林的一级预防方案的疗效差异。结果显示，复方制剂组(至少包含两种降压药物及他
25、汀类药物，同时包含或不含小剂量阿司匹林)主要复合终点事件发生率显著低于安慰剂组。相比不含阿司匹林的复方制剂组，包含阿司匹林的复方制剂组主要复合终点事件发生率及各分终点事件发生率降低程度更显著。包含阿司匹林的复方制剂组消化道出血事件发生率更高，但出血性卒中、致死性大出血及消化性溃疡发生率各组间无统计学差异。同年，一项荟萃分析18纳入了32024例有糖尿病的一级预防人群，结果显示服用阿司匹林进行一级预防的糖尿病患者较未服用阿司匹林的患者主要心血管事件发生率更低，总死亡率及出血事件发生率无统计学差异。2022年，美国预防服务工作组(UnitedStatesPreventativeServicesTa
26、skForce,USPSTF)回顾总结了阿司匹林用于心血管疾病及结直肠癌一级预防中的最新证据并更新了USPSTF荟萃分析19,分析结果显示，每日服用低剂量阿司匹林KlOOmg)降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中的风险，但同时增加消化道大出血及颅内出血的风险(高级别证据)。每日服用低剂量阿司匹林有助于轻微降低心血管死亡率(中等级别证据)，长期服用(超过10年)可能降低结直肠癌风险(低级别证据)。2022年，Calderone等20发表了迄今关于阿司匹林一级预防疗效最大样本量的荟萃分析，纳入21项随机对照研究、共173810例无心血管疾病的患者，结果显示阿司匹林可降低主要不良心血管事件风险，但增加
27、大出血及消化道出血风险，年龄65岁的年轻人群获益相对更大。2022年发表在欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)杂志上的一项研究21评估了服用阿司匹林与心力衰竭发生风险的关系，纳入6项观察性研究、共30827例有心力衰竭危险因素的年龄N40岁的患者，平均(66.89.2)岁，其中22069例(73.6%)为无心血管疾病的一级预防人群，结果显示在平均随访5.3年期间，相比于基线时未服用阿司匹林的患者，每口服用阿司匹林的患者发生心力衰竭的风险增加26%(HR:1.26,95%CI:1.101.44,PADA、ESC更新的心血管病预防指南，推荐阿司匹林一级预
28、防用于4070岁、动脉粥样硬化性心血管疾病风险高且出血风险较低的人群可能获益，使用与否应由患者和医师共同决策。笔者认为，现有的研究尚不能否定阿司匹林用于心血管病高危群体的获益，鉴于我国整体心血管危险因素控制不佳人群的占比较高，对于心血管病高风险、低出血风险的个体仍应考虑服用小剂量阿司匹林一级预防。此外，临床研究中多使用阿司匹林100mgd,缺乏更低剂量或个体化剂量的大规模临床研究以及中国人群数据，如何评估获益-风险比使患者最大获益、减少出血等不良反应是今后面临的重要课题，期待未来进行相关临床研窕回答目前存在的问题。参考文献1 AngiolilloDJ,CapodannoD.Aspirinfor
29、PrimaryPreventionofCardiovascularDiseaseinthe21stCentury:AReviewoftheEvidenceU.AmJCardiol,2021,144Suppl1:S15-S22.2 ISIS-2(SecondInternationalStudyofInfarctSurvival)CollaborativeGroup.Randomisedtrialofintravenousstreptokinase,oralaspirin,both,orneitheramong17,187casesofsuspectedacutemyocardialinfarct
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