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1、2024复杂性先天性心脏病合并妊娠诊疗进展(全文)摘要随着外科技术的进展，更多复杂性先天性心脏病(法洛四联症、大动脉转位及单心室等)女性存活到育龄并妊娠，母婴风险显著增加。早期诊断、外科干预、全面的孕前评估、完备的孕期及分娩期多学科协作管理对降低复杂性先天性心脏病合并妊娠患者的母婴并发症和病死率尤其重要。故本文就目前复杂性先天性心脏病合并妊娠的诊疗进展进行综述。【关键词】妊娠；心脏病；复杂性先天性心脏病；Fontan循环复杂性先天性心脏病(complexcongenitalheartdisease,CCHD)指法洛四联症(tetralogyofFallot,TOF)、单心室及大动脉转位(tra
2、nspositionofthegreatarteries,TGA)等心血管畸形复杂的疾病。CCHD患者可较早出现严重的紫绢、呼吸困难等表现，大多在幼年即需手术纠正，但也有部分女性直至妊娠才出现相应临床表现。CCHD合并妊娠者围产期发生不良母婴结局的风险较高，孕产妇可出现心律失常、心力衰竭及其他远期心血管并发症，甚至死亡，胎儿可出现先天性心脏畸形、早产、死胎等。但心功能良好且在转诊中心经多学科协作进行严密监护者也可获得较好的母婴结局。目前，CCHD的孕前评估、孕期管理及如何降低母婴不良结局发生率、子代遗传情况是国内外关注的焦点问题，本文旨在就以上问题进行综述。一、流行病学现全球每年约20万例CC
3、HD患儿出生1Jo外科技术的进步使越来越多的CCHD女性生存至育龄。TOF是最常见的CCHD,在发达国家病死率为1/10000,在发展中国家病死率可高达1/4002o完全性TGA占CHD的5%7%,大多在出生后即需手术治疗。矫正型TGA同样是较为罕见的CCHDz99%的患者伴有其他l1.血管发育异常3-40功能性单心室发病率为（14）/100oO5,经Fontan循环矫治后大多可存活至育龄602020年欧洲心脏病协会成人先天性心脏病指南指出，CCHD合并妊娠者心血管事件发生率显著升高，其中紫绢型心脏病未修复者、左心室射血分数30%45%者、右心系统受累但心室功能良好或轻度下降者、Fontan循
4、环无并发症者心脏事件发生率为19%27%;而CCHD伴肺动脉压力升高者、左心室射血分数30%或纽约心脏协会心功能分级DIIV级者、右心系统受累且心室功能中重度下降者、Fontan循环伴任何并发症者心脏事件发生率高达40%100%70二、诊断方法CCHD合并妊娠需根据患者临床表现、体征、影像学等辅助检查综合判断其病变类型及严重程度。（一）临床表现CCHD患者可自幼出现生长发育迟缓、体力活动受限等，少数患者至妊娠期首次出现症状，临床表现缺乏特异性，病情加重时可伴随心力衰竭相关表现。听诊可有各心脏听诊区杂音、第二心音亢进，叩诊可有心界扩大等。可伴有紫组、杵状指等表现。（二）影像学检查1 .超声心动图
5、：2017年美国心脏协会CCHD合并妊娠指南指出，超声心动图是目前应用的主要检查方法，它可以提供心脏结构和解剖异常、房室和大血管大小、心室功能、瓣膜功能和血液动力学等信息。2018年美国心脏协会指出，CCHD合并妊娠者应行经胸超序I1.动图进行初步评估802 .心脏MRI:心脏MRl对心脏及心脏外血管结构的评估有独特作用，且没有电离辐射，如病情需要可在孕3月后进行。对于已经发生或存在左心室扩大和功能障碍风险的CCHD患者，建议采用连续心脏MRI定量评估左心室大小和功能，具有独特的价值9-1003 .心脏CT:心脏CT（包括CT血管造影）最大的缺点是暴露于电离辐射。目前多用于胸痛、可疑肺栓塞或急
6、性主动脉夹层的孕产妇，较少应用于CCHDo碘化造影剂不具有致畸性或致癌性，但可穿过胎盘短暂抑制胎儿甲状腺功能，仅在绝对需要时才使用。不到1%的碘化造影剂会进入母乳中,并通过婴儿胃肠道被吸收。碘造影剂给药后,可持续进行母乳喂养904 .胸部X射线：出现呼吸急促等表现的妊娠（铅板保护腹部）或产后女性应完善胸部X射线检查,是评估心脏或肺血管病变的重要早期检查。5 .右心漂浮导管：通过右心漂浮导管进行血流动力学测定是诊断肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension,PAH）的金标准，也是评估肺血管疾病严重程度的重要手段。原则上，所有先天性心脏病合并PAH均应行右心漂浮导管检查
7、，了解肺血管阻力，但右心漂浮导管检查技术要求高，同时存在射线暴露问题,孕期使用需谨慎。CCHD合并妊娠者暂缺少相关研究101.6 .心电图：CCHD患者需行标准的12导联心电图，有心律失常或心脏传导阻滞等高危因素的CCHD患者，或伴随有相关症状的患者，应于孕前行动态心电图监测8o（三）检验指标1.B型利钠肽：血清B型利钠肽浓度在心室肌细胞牵张和组织缺氧时明显升高，在评估妊娠期及产后心力衰竭风险方面具有一定价值11-12,B型利钠肽水平正常对于排除妊娠期心脏并发症有很高的阴性预测价值132 .肌钙蛋白：肌钙蛋白I、肌钙蛋白T和高敏感性肌钙蛋白是心肌损伤的特异且敏感的生物标记物，在急性冠脉综合征患
8、者多有升高，在CCHD患者较少升高在严重子痫前期及CCHD病情严重的孕产妇可有轻度升高（14Jo3 .其他：2022年美国心脏协会一项研究发现，低氧血症及血尿酸水平升高与CCHD患者特别是并发PAH者的病死率增加相关机制暂不明确141.三、妊娠期血流动力学妊娠期血流动力学波动明显，增加了CCHD患者风险。CCHD患者在孕晚期心率升高时易伴随室性心动过速等心律失常的发生。孕妇血液呈高凝状态，但合并CCHD者是否需预防性抗凝目前尚存争议。CCHD孕妇经阴道分娩伴随Valsalva动作,通常会导致心输出量的短暂下降,耗氧量急剧增加，此时病死率极高15此外，心功能良好的CCHD孕妇经阴道分娩时的疼痛和
9、焦虑会导致平均动脉压和耗氧量增加，可通过适当的止痛来缓解160孕妇分娩后24h内心输出量增加60%80%,在此期间，合并CCHD者心力衰竭和肺水肿的风险也会增加17-18o四、常见CCHD外科学特点及母婴结局目前CCHD合并妊娠对母胎均为严峻考验。有研究发现，42例CCHD孕妇中19例（45.2%）出现低氧血症，13例（31.0%）出现并发症,2例（4.8%）死亡，均发生在低氧血症孕妇中；死产7例（16.7%）,早产17例（40.5%）,2例子代（4.8%）患有心脏病，可见CCHD女性妊娠有较高的母婴风险190但国内外目前关于CCHD合并妊娠的母婴结局及危险因素的研究较少。目前，常见3种CCH
10、D术后状态：TOF根治术后、动脉调转术（arterialswitchoperation,ASO）后的TGAxFontan术后的功能性单心室。这些患者需要终生监测其独特的解剖及功能变化20o1.T0F:目前首选TOF根治术21oTOF根治术后女性大多可以达到生育年龄21,部分患者会伴随残余肺反流问题，但大多数患者孕期心功能良好，母婴结局得到了较好的改善22o例如，国内一项研究纳入某三级医院的31例TOF合并妊娠患者，结果发现TOF未手术组的流产率、早产率、新生儿低体重率、新生儿死亡率、胎儿死亡率均高于TOF根治术组,认为TOF根治术可改善TOF患者的母婴结局2o国外一项研究总结了25例TOF术后
11、患者的40次分娩情况,发现23例纽约心脏协会心功能I级，2例心功能1111I级；平均终止妊娠孕周37.8周，其中7例次（17.5%）出现纽约心脏协会心功能等级下降、心律失常等心脏事件，但总体认为TOF根治术后患者大多孕期心功能良好，可妊娠至足月23o2.TGA:完全性TGA肺循环与体循环各自独立，新生儿病情在出生后迅速恶化，甚至死亡，因此需生后立即手术治疗。在矫正型TGA中，不伴随其他病变者可暂不手术治疗16,但高达90%的矫正型TGA伴有其他心脏异常，需行三尖瓣置换、双心室起搏等治疗71.近年来,ASO成为TGA首选手术治疗方式24-25,术后远期并发症包括重建大血管的解剖性狭窄、冠状动脉功
12、能障碍等。妊娠则可能加剧ASO术后的并发症，包括引起主动脉根部扩张、主动脉反流和冠状动脉痉挛引起的心肌缺血等24-25o矫正型TGA患者大多可以考虑妊娠，妊娠所致心血管并发症主要包括心力衰竭、严重的瓣膜反流和心律失常等。其中最常见的是室上性心律失常，可在孕期选用B受体阻滞剂（琥珀酸美托洛尔和拉贝洛尔）进行治疗，同时研究表明该并发症可能与早产和低出生体重儿有关260目前越来越多的矫正型TGA及ASO术后的完全性TGA女性接近育龄，有数据表明，这类患者均可在严密监测下妊娠。近年欧洲一项注册研究前瞻性地纳入了162例TGA患者（完全性TGA行ASO术后121例，矫正型TGA41例）并总结母婴结局，结
13、果发现无孕产妇死亡，心力衰竭16例（9.9%）,心律失常11例（6.8%）,其他4例（2.5%）;1例孕产妇流产,无新生儿死亡；该研究认为大多数矫正型TGA及完全性TGA行ASO术后可以耐受妊娠，母婴结局良好，同时该研究认为孕前心力衰竭体征以及形态学右心室射血分数40%是发生主要心血管不良事件的预测因子，心力衰竭和心律失常是最常见的主要心血管不良事件26o英国一项研究总结了15例ASO术后女性的25次妊娠无不良孕产妇心脏事件发生，1例次妊娠后有轻微的主动脉反流进展，无产后1年内进行性扩张；24例次母婴结局良好7例次剖宫产其中2例次剖宫产的指征为主动脉扩张，另5例次为产科指征或孕产妇选择25o另
14、一项欧洲的研究显示，41例TGA女性在ASO术后妊娠，无孕产妇死亡，4.9%（2例）发生了主要不良心血管事件,如心力衰竭（2.4%,1例）和室性心动过速（2.4%,1例）；早产（17.1%,7例）是最主要的胎儿并发症，其次是低出生体重（14.6%,6例），2.4%（1例）发生流产;无新生儿死亡240由此认为经过ASO术的TGA可归为改良世界卫生组织（modifiedWorldHealthOrganization,mWH0）11级风险。以上研究提示，完全性TGA女性在ASO术后经充分评估,可以很好地耐受妊娠，并有良好的母婴结局，且阴道分娩的比例较高3o3.单心室：单心室是包含多种左右心室缺失或左
15、右心室发育不良的一系列复杂心脏缺陷，往往出生后即需手术治疗,包括建立Fontan循环、双向Glenn术和心脏移植等51.单心室患者大多需实现Fontan循环以进行姑息治疗，但术后泵血心室的心输出量较正常心脏不足，全身静脉压显著增加，大多器官的静脉充血，静脉压升高增加了液体滤过，不利于淋巴循环。同时，肺血管阻力逐年增加，更加限制了泵血心室的充盈和输出量。这种循环可引起术后远期并发症如房性心动过速、血栓栓塞、心力衰竭和肝功能衰竭等，称为Fontan衰竭12,19o这种异常循环能否耐受妊娠带来的高血容量等变化成为近年来国内外研究的焦点问题之一27o研究表明，70%的Fontan术后的单心室患者可存活
16、至育龄期6,但仍具有较高的不良母婴结局发生率，伴心室功能低下、发绢、二尖瓣瓣膜功能不全的患者不建议妊娠。Fontan循环患者血栓栓塞风险高，妊娠和产后的高凝状态更增加了血栓形成的风险1.旦妊娠应充分抗凝治疗19;严重肺血流量减少或伴随严重肺部血管疾病者母婴结局极差，对于此类患者，若血氧饱和度85%,妊娠后顺利分娩的概率12%70单心室患者妊娠母婴风险较高，Fontan术能一定程度改善母婴结局。一项研究总结了37例单心室Fontan术后妊娠女性的妊娠结局结果发现，其中24例（64.9%）活产，10例（27.0%）自然流产，2例（5.4%）择期终止妊娠，1例（2.7%）胎死宫内28o另一项研究分析
17、了6例单心室未矫正孕产妇的14次妊娠，发现其中1例因房室间隔缺损和艾森曼格综合征死亡，10例次进入围产期，其中3例围产期死亡，包括1例死产和2例新生儿死亡，平均分娩孕周为36周，健康对照组仅1例新生儿死亡（1.8%,1/56）,平均分娩孕周为39周290由此可见，与健康对照组相比，单心室未矫正的妊娠女性发生不良母婴结局的风险显著增加。五、孕前风险评估CCHD患者在妊娠前应完善风险评估。目前常用mWH。分类、先天性心脏病患者妊娠风险评分、妊娠期心脏病11评分系统等预测CCHD人群妊娠期心血管风险30,并认为mWHO分类是最有效的风险评估方法：TOF根治术后无残余心脏结构异常者归为mWHO11级,
18、患者病死率轻度增加，并发症风险中度增加；CCHD术后致系统性右心室、Fontan术后、未手术的紫绢型心脏病、其他CCHD归为mWHOIn级，患者病死率明显增加，并发症风险重度增加，必须进行专科咨询，严密的心脏科和产科监测需贯穿孕期、分娩过程以及产褥期；当CCHD引起PAH.严重的体循环心室功能不全（左心室射血分数30%,纽约心脏协会心功能分级11IUV级）时归为mWHOIV级，有极高的病死率和严重的并发症风险,禁忌妊娠；一旦妊娠应考虑终止18o这些评分系统仅可以预测CCHD患者妊娠的风险,无法评估妊娠后潜在的长期风险。美国一项研究回顾性分析了2014至2019年在两家中心治疗的711例女性CC
19、HD患者（209例妊娠，502例未妊娠）,主要终点事件是死亡、中风、心力衰竭、意外心脏手术或需气管插管等，评估妊娠与CCHD患者的长期心血管情况之间的关系，其中妊娠患者远期发生终点事件76例（36.4%）,未妊娠患者远期发生终点事件131例（26.1%）,结论认为妊娠与远期发生不良心脏结局相关30,但目前仍需更多前瞻性研究证实该结论。六、孕期多学科管理目前，建立包括心脏科、妇产科、麻醉科、儿科和护理等多学科的团队共同对CCHD女性进行围妊娠期评估和管理已成为共识31o2017年美国心脏协会关于CCHD合并妊娠指南指出CCHD女性孕前应进行全面的母胎风险评估，如可以妊娠应进行遗传学咨询、及时停用
20、致畸药物，如有妊娠禁忌则应采用适当的避孕措施。已妊娠的CCHD患者如心功能稳定,需转诊至经验丰富的三级医院接受心脏病与母胎医学团队的联合管理。伴严重心室功能不全（纽约心脏协会心功能11IIV级1紫绢或PAH者，需讨论母婴病死率以及并发症风险，拟定监护计划，其中包括提前入院甚至终止妊娠的可能性17o2021年美国心脏病学会杂志焦点研讨会认为所有CCHD女性均应在孕前进行心脏评估以及避孕咨询，由心脏相关专家及产科专家共同评估妊娠后母婴风险：孕期mWHOUTV级风险者需转诊至高级转诊中心，由多学科团队严格管理，孕期除常规行母胎检查外，还需检测B型利钠肽、氨基端前脑钠素等相关指标的变化：mWHOI级风
21、险者如心功能良好，可在心功能出现异常时复查心脏相关检查；mWH。HI11级风险者建议在孕28-32周复查心脏相关检查；mWHOIV级风险者建议根据情况每48周复查心脏相关检查321.七、孕期其他管理1 .抗凝治疗：妊娠期间静脉淤积和高凝状态导致静脉血栓栓塞风险增加近5倍，这种风险一直升高到产后12周。CCHD合并妊娠患者的抗凝治疗尚存争议。2018年欧洲心脏病协会建议,CCHD患者妊娠期间因凝血功能改变、Fontan循环、心脏手术史等高危因素的存在,应进行预防性抗凝：计划手术终止妊娠者可在术前24h降低低分子量肝素剂量，高危患者可在分娩后6h再次开始抗凝；计划阴道分娩高危患者应进行抗凝，定期检
22、查凝血指标，在硬膜外麻醉或预期分娩前至少46h停药；对于计划阻道分娩且非高危患者，可在预期分娩前24h停药33o2017年美国心脏协会认为妊娠前接受抗凝治疗者，妊娠期间是否需要继续抗凝尚无定论，但如果孕产妇曾出现血栓栓塞事件或房性心律失常，则应继续抗凝治疗17o对于同时患有瓣膜性CCHD的女性,如在妊娠前对华法林或等效剂量的其他口服抗凝剂需要量低于每天5mg,可首选口服抗凝药；如高于每天5mg,应在孕612周将口服抗凝更换为普通肝素或低分子量肝素31o2 .抗心力衰竭治疗：CCHD患者发生心力衰竭的概率为13%,研究表明孕前心力衰竭史、PAH.紫绢和孕前需药物治疗维持良好心功能者具有较高心力衰
23、竭风险。CCHD患者妊娠期心力衰竭的表现可能是非特异性的，正常孕产妇孕晚期也可有相应表现，如呼吸困难、急促、运动耐力下降等，需谨慎辨别130心力衰竭高发于妊娠中晚期（特别是有分流者）和分娩后（特别是左心室功能降低者），如孕产妇发生急性心力衰竭，应立即转至重症监护病房，评估心力衰竭严重程度和胎儿状态。当发生心源性休克或严重急性心力衰竭时，除一般监护及支持外，需加用药物治疗（如血管加压药、强心类药物，利尿剂应用于有充血症状或体征的患者，应用同时应监测胎儿及胎盘血流；B受体阻滞剂的使用应谨慎），同时应考虑在体外循环可用的情况下紧急剖宫产。稳定的心力衰竭患者的治疗目标与急性心力衰竭相似，但应避免使用胎
24、毒性药物如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素11受体阻断剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂等，可视情况推迟分娩，尽可能延长孕周。当卧床和药物不能缓解心力衰竭病情时，应提早终止妊娠34o许多治疗心力衰竭的药物在妊娠期及哺乳期可能对胎儿/新生儿造成不同程度的影响，其中美托洛尔、地高辛、速尿等较为安全，使用各种抗心力衰竭药物前均应仔细评估患者是否有使用禁忌，避免造成不良母婴结局3503 .合并PAH及艾森曼格综合征时的治疗：根据2022年欧洲心脏病协会指南，PAH定义为平均肺动脉压20mmHg（1mmHg=0.133kPa）,且肺动脉楔压15mmHg和肺血管阻力2WUo并提出了新的P
25、AH临床分类：包括特发性PAH（包括血管反应试验有反应和无反应型）；遗传性PAH;药物、毒素所致PAH;结缔组织病、先天性心脏病、血吸虫等所致PAH;以静脉、毛细血管受累为主的PAH等。根据mWHO孕产妇心血管风险分级，PAH患者属于mWHOIV级风险,为妊娠禁忌,母婴病死率极高，先天性心脏病相关PAH是我国最常见的PAH类型，占所有PAH的40%以上，其孕产妇病死率为11%16,360CCHD如肺动脉闭锁合并粗大体肺侧支、单心室Fontan循环或病变未矫正患者PAH发生率明显高于单一心脏缺陷患者，在40岁的发生率可达49.7%,必须密切监测这类患者的发病情况，特别是妊娠期12,16,37非孕
26、患者治疗PAH的药物包括钙通道阻滞剂（硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平用于血管反应试验有反应型的患者内皮素受体拮抗剂（氨布里森坦、波生坦和马西坦磷酸二酯酶5型抑制剂（西地那非和他达拉非）鸟苜酸环化酶刺激剂（瑞西奎特前列环素类似物（伯拉前列素、环氧前列醇、伊洛前列素和曲前列素）和前列环素受体激动剂。美国食品和药物管理局指出，内皮素受体拮抗剂和鸟甘酸环化酶刺激剂具有致畸性,妊娠期禁用；前列环素和磷酸二酯酶抑制剂是妊娠期PAH患者较为安全的基本用药，已被证明可有效降低病死率；血管反应试验有反应型的妊娠合并PAH患者可以考虑使用钙通道阻滞剂治疗；通常CCHD合并PAH的孕产妇在孕中期开始出现右心心力衰竭加
27、重等，可孕30-32周住院并静脉注射前列腺素治疗361.部分CCHD患者心脏终末期会并发艾森曼格综合征孕产妇病死率为36%,为妊娠绝对禁忌36oCCHD并发艾森曼格综合征患者的血液处于高凝状态，易发生血栓事件，如已妊娠，应使用低分子量肝素治疗并贯穿整个妊娠期，终止妊娠前12h停药，产后612h继续使用。妊娠期艾森曼格综合征患者建议使用磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素类药物，具有较高的安全性。终止妊娠方面，剖宫产为首选方式。麻醉方式应首选连续硬膜外麻醉，其对血流动力学的影响较小，发生不良心血管事件概率较低。CCHD合并艾森曼格综合征的主要死亡原因包括PAH危象、充血性心力衰竭和肺栓塞等。肺动脉压力值、
28、心功能、血气指标等可一定程度预测患者不良结局3814.避孕管理：CCHD女性的最佳避孕方案需要由多学科专家共同确定。有效避孕对于选择最佳妊娠时机至关重要，有助于获得良好母婴结局。此外，部分CCHD女性孕前可能使用致畸性药物，因此应有效避孕390CCHD女性意外妊娠发生率高达54%,避孕方式不当会引起相应的风险：（1）激素类避孕：血栓形成、液体潴留和与心血管药物相互作用（如波生坦和华法林）的风险增加。血栓形成高风险的女性避免使用激素类避孕药。（2）宫内节育器可能引起心律失常、迷走神经反应和感染导致的心内膜炎，尤其在宫内节育器放置过程中，因此对于有心内膜炎风险的患者，在植入宫内节育器时需要预防性使
29、用抗生素40o（3）输卵管绝育是一种永久性的避孕方式，但对于一些患有CCHD如艾森曼格综合征的女性，这种方法存在较大风险。对于CCHD女性,建议首选工具避孕，如存在月经出血过多等，由经验丰富的医师放置含左焕诺孕酮的宫内节育器则较为安全有效311.5.哺乳期:目前暂缺少CeHD患者哺乳期是否需暂停哺乳的相关研究,目前多认为可根据心功能选择暂停哺乳。如心功能良好，可以考虑口服漠隐亭治疗（2.5mg,每日1次），持续1周；如射血分数25%或伴有心源性休克，可考虑延长治疗时间（2.5mg每日2次，持续2周，然后2.5mg每日1次持续6周口臭隐亭治疗期间需要预防性剂量的肝素抗痛34o6.子代出生缺陷发病
30、率：CCHD孕产妇的子代结局是当前国内外研究焦点之一。美国国家出生缺陷预防网络数据显示，总新生儿人口中3%5%患有出生缺陷370先天性心脏病是最常见的出生缺陷，遗传机制尚不完全清楚。目前已知在先天性心脏病患者中，8%12%存在染色体异常，3%25%存在拷贝数变异，3%5%存在基因缺陷，这些心脏异常可能遗传给子代，应建议CCHD女性在妊娠前进行基因检测，并应在孕期完善胎儿超声心动图检查41o八、小结综上所述，未行手术治疗的CCHD患者不建议妊娠,大多数CCHD术后或少数未行矫治术的患者，如心功能良好且无严重残余病变可以获得较为良好的母婴结局，但孕前的多学科综合评估和贯穿妊娠期、分娩期、产后的多学科团队管理必不可少。围妊娠期抗凝方案目前国内外尚无统一定论,经硬膜外麻醉的阴道分娩可作为心功能及血流动力学良好者首选的分娩方式，必要时剖宫产终止妊娠。当然，由于目前国内外的研究多为生存队列的回顾性研究，样本量仍较小，结论可能存在一定的偏倚，故仍需大量的前瞻性研究佐证以上观点。
