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1、摘要：槟榔AreCaCateChU位列我国名贵的“四大南药”之首，至今己有1800多年药用历史，且临床应用广泛。槟榔的药理作用多集中在驱虫、抗肿瘤、抗衰老、抗动脉粥样硬化和对消化系统、神经系统的作用上。近年来，食用槟榔致口腔癌事件等安全问题发生，而药用槟榔与食用槟榔的主要化学成分均为槟榔碱，药用槟榔的临床安全性遭受质疑。基于化学成分剖析槟榔药理/毒理作用特点，探讨其临床应用注意事项，以期为槟榔临床安全合理用药提供参考依据。槟榔为棕植J科植物槟榔AreCaCateChU1.的干燥成熟种子，临床应用始载于三国时期李当所著的药录1,有杀虫消积、行气利水、截疟之功，临床上用于治疗绦虫病、蛔虫病、姜片虫
2、病及虫积腹痛、积滞泄痢、里急后重、水肿脚气、疟疾等疾病2。自2003年国际癌症研究中心将槟榔认定为一级致癌物以来，嚼食槟榔致口腔癌报道屡见不鲜，更有学者对槟榔入药提出质疑，虽历版中国药典均未提及槟榔毒性，但早在本草便读便曾记载其“宣胸腹之邪氛，行脾达胃，散肺肠之气滞，逐水宽中，辛苦而温。轻疏有毒”。现代毒理学研究报道槟榔碱具有口腔黏膜下纤维性变毒性、生殖毒性、肝肾毒性、免疫抑制毒性与神经毒性，而食用槟榔与药用槟榔的主要成分均为槟榔碱，中国药典2015年版“槟榔”项下要求槟榔碱含量不得低于02%。笔者拟结合古今文献，从活性成分与毒性成分的角度探讨槟榔药理/毒理作用，从辨证施药、合理配伍、严控量程
3、、药用禁忌等方面探讨槟榔合理应用注意事项，为临床合理用药提供借鉴依据。1槟榔药效成分与药理机制1.1 神经系统作用槟榔能够作用于神经系统，具有抗衰老、提高学习和记忆能力的作用，槟榔碱（1）槟榔次碱（2）去甲基槟榔次碱（3）是其主要活性成分（图Do刘月丽等研究发现槟榔提取物能显著降低衰老小鼠逃避潜伏期；增加跨越平台次数；提高海马组织谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、琥珀酸脱氢酶（SDH）、超氧化物歧化酶（SOD）活性；加速丙二醛（MDA）的清除；改善衰老小鼠大脑皮质神经细胞的组织学变化，提示槟榔具有改善学习能力、抗衰老作用。槟榔碱具有类乙酰胆碱作用，可激活M受体，刺激副交感神经，从而兴奋机体，
4、进而提高学习能力，增强记忆能力6.连续6d给予老年大鼠Iomgkg槟榔碱可减轻每日定时喂食引起的时间知觉损伤，进而改善阿尔茨海默病（AD）症状力。Chandra等通过槟榔碱干预AD模型大鼠发现槟榔碱能够作为一种毒罩碱型Ml受体激动剂，增加大鼠记忆细胞数量，从而改善记忆能力与学习能力.1.ee等通过体外实验发现槟榔碱（50gm1.）能够促进神经胶质细胞的存活与生长，体内实验发现槟榔碱能够刺激局部炎症，促进严重周围神经损伤的修复。MOIinengO等10分别iv给予小鼠槟榔碱4.5、9.5、28.5、60.0mgkg,发现槟榔碱28.5、60.0mgkg均可使小鼠活动性降低，中枢神经系统中乙酰胆碱
5、浓度升高，提示槟榔碱具有中枢抑制作用。1.im等11研究发现槟榔碱能够通过膜去极化作用抑制儿茶酚胺的释放，并且存在剂量依赖性，可能是通过阻断Ca2+进入大鼠肾上腺髓质嗜铭细胞发挥作用，但不影响Ca2+释放。图1根榔中生物碱类活性成分Fig. 1 Alkaloidsactiveingredientsof.4.catechuChu等12研究发现槟榔次碱虽然不具有槟榔碱所特有的拟副交感神经作用，但可降低小鼠自主活动与探究行为。刘东林等13报道大鼠脑切片结果显示去甲基槟榔次碱、槟榔次碱对丫氨基丁酸(GABA)的重摄取具有抑制作用；猫脊髓切片结果显示槟榔次碱可以提高GABA和B.丙氨酸中枢神经抑制活性，
6、去甲基槟榔次碱可以提高Y氨基丁酸抑制活性，而iv槟榔次碱不影响GABA活性，表明槟榔次碱不能透过血脑屏障发生作用，其可能通过GABA以外的递质系统来对中枢神经系统产生作用。1.2 驱虫作用槟榔对多种肠道寄生虫均具有抑制或杀灭作用，槟榔碱是其驱虫的主要活性成分。赵文爱等14发现槟榔水提液作用于猪囊尾坳20min后虫体表面开始出现剥蚀区，30min后虫体停止蠕动，提示槟榔对猪肉绦虫具有杀灭作用。查传龙等15实验研究发现槟榔对于肝吸虫具有很强的抑制作用，可麻痹虫体，有类似乙酰胆碱的作用，杀虫作用与干预肝吸虫的神经系统有关.李泱等16发现槟榔碱3Umol/1.可增加钉螺足跖平滑肌的收缩力和收缩频率，认
7、为这可能与槟榔碱直接开放Ca2+通道，促使Ca2+内流有关。李连闯等口7报道槟榔碱可使猪肉绦虫全虫各部都瘫痪,且作用较强;而槟榔碱则仅能使牛肉绦虫头部和未成熟节片瘫痪，提示槟榔碱具有驱绦虫作用。槟榔碱对于猪肉蛔虫、棘球坳虫均具有杀伤作用口3,18。Green等19研究表明在酪蛋白酵母膏琼脂培养基中加入lmg/g槟榔碱能100%杀死丽蝇蛆虫。1.3 消化系统作用槟榔对胃肠运动有促进作用，如促进胃肠蠕动、增强小肠吸收等，槟榔碱、槟榔次碱是主要活性成分。申秀丽等20报道槟榔提取物对犬、猫的离体或在体胆囊肌均具有兴奋作用，与大黄注射液联用可增强动物总胆管收缩力，促使胆汁加速排出。邹百仓等21研究发现槟
8、榔煎液对功能性消化不良大鼠胃平滑肌收缩运动有显著的促进作用，主要通过增强收缩振幅来实现。倪依东等22通过离体胃肠实验发现槟榔水煎液、槟榔碱水溶液可显著促进大鼠胃底肌条、大鼠结肠与家兔十二指肠、回肠肠管的收缩运动，其促进作用主要与张力、振幅增加有关。杨颖丽等23实验发现槟榔煎剂可增高十二指肠张力、减少收缩波平均振幅，且存在剂量效应，发现十二指肠张力增加可能是由胆碱能M受体介导，通过作用于1.型电压依从性Ca2+通道使平滑肌细胞Ca2+浓度升高而引起。杜志敏等24发现槟榔碱具有显著促进豚鼠离体回肠自发性收缩作用，且存在剂量依赖性。Xie等25研究结果表明槟榔碱诱发的肠蠕动能被阿托品阻断，提示槟榔碱
9、是通过作用于M3受体来促进小肠蠕动。1.4 子宫平滑肌作用槟榔对子宫平滑肌收缩具有促进作用，槟榔碱、槟榔次碱是其主要活性成分。韩继超261与郑雪凌27观察了槟榔碱、槟榔次碱对未孕大鼠离体子宫平滑肌运动的影响，发现不同剂量的槟榔碱、槟榔次碱(0.15X10-61.5X10Tmol1.)均能使未孕大鼠子宫平滑肌收缩频率与收缩振幅显著增强，收缩面积显著增大，且存在剂量依赖效应，但不影响收缩波持续时间，而当M-受体被阻断，槟榔碱、槟榔次碱作用均即消失；当分别阻断Hl受体、1.型钙通道、.受体或前列腺素合成酶被抑制后，槟榔碱、槟榔次碱的作用不受影响，提示槟榔碱、槟榔次碱对子宫平滑肌的作用主要是通过兴奋M
10、.受体来实现的的。周建宏等28观察了槟榔碱对ICR怀孕小鼠子宫雌激素受体a(ER-a)和孕激素受体(PR)的影响，分别iv给予ICR怀孕小鼠槟榔碱5、10、20mgkg后发现小鼠胚胎着床数量和子宫质量减少，并且呈现出剂量依赖效应，免疫组化与荧光定量结果显示，槟榔碱20mgkg可显著上调怀孕小鼠子宫组织中ERa、PRmRNA与蛋白的表达量。1.5 心血管系统作用槟榔具有抗血栓、抗动脉粥样硬化作用，槟榔碱是其主要活性成分。李连闯等17报道槟榔碱具有抗血栓作用，并且存在剂量依赖效应。山丽梅等29采用高脂诱发早期动脉粥样硬化大鼠模型，发现分别ig给予大鼠槟榔碱1、5mgkg可促进血清一氧化氮(Ne)释
11、放，上调血管组织内皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白与mRNA的表达，降低血浆白细胞介素-8（I1.-8）水平，下调细胞间黏附分子（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-I）与I1.-8受体CXC类趋化因子受体2（CXCR-2）mRNA的表达，提示槟榔碱具有抗动脉粥样硬化作用。石翠格等30用牛主动脉血管内皮细胞与不同浓度槟榔碱预孵育20h后，分别给予氧化低密度脂蛋白诱导牛主动脉内皮细胞MCP-I与ICAM-ImRNA表达水平增加，发现槟榔碱可以减轻其过量表达，保护内皮细胞，提示槟榔碱具有抗动脉粥样硬化的作用。袁列江等31发现槟榔水提物与70%甲醇粗提物均能显著降低高血脂大鼠血清总胆固醇（T
12、C）、三酰廿油（TG）水平以及动脉硬化指数（AI）,可以显著提高血清高密度脂蛋白胆固醇（HD1.-C）水平，提示槟榔能够降低冠心病的发病率及危险性。1.6 抗肿瘤作用槟榔对肝癌、胃癌、基底细胞癌具有较强的抑制作用，巴西红厚壳素（4）、环（亮氨酸-酪氨酸）（5,图2）、槟榔碱是其主要活性成分。吴娇等32采用多种柱色谱技术从槟榔中分离纯化得到巴西红厚壳素、环（亮氨酸酪氨酸），采用MTT法进行细胞毒活性测试，发现巴西红厚壳素对人肝癌SMMC-7721细胞和人胃癌SGC-7901细胞的增殖具有较强的抑制活性，环（亮氨酸-酪氨酸）对慢性髓原白血病K562细胞的增殖具有一定的抑制活性。蒋志等33报道槟榔碱
13、能降低上皮肿瘤细胞I1.-6水平，而I1.-6水平的异常升高则有利于基底细胞癌（BCC）的发生。HUang等34发现槟榔碱能减少上皮癌细胞I1.6水平，提高肿瘤抑制因子p53的水平，从而诱导细胞周期阻滞，预防BCC的发生。图2槟榔中其他活性成分Fig. 2 Otheractiveingredientsof.4.catechu2.7 抗病原微生物作用槟榔对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等均有抑制作用，槟榔碱是其主要活性成分。鸡胚实验发现槟榔具有抗流感病毒作用，槟榔水提液对许兰氏黄癣菌等皮肤真菌均有一定的抑制作用20。槟榔对内氏放线菌WVU627、变形链球菌SB179的生长和产
14、酸均具有一定的抑制作用35-36。槟榔对牙龈口卜琳菌Porphyromonasgingival和福赛类杆菌BaCteroideSfOrSythUS有明显的抑菌作用，最小抑菌浓度分别为31.17、15.60g1.37槟榔提取液对粘性放线菌ATCCl9246的生长有抑制作用，但对其产酸作用不明显38。张兴等39首次从槟榔果实中分离鉴定得到酚类化合物巴西红厚壳素，发现其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌均有明显抑制作用，抑菌圈直径均为9mm。刘文杰等40采用平板打孔法研究了槟榔碱的抑菌作用，发现槟榔碱对金黄色葡萄球菌、枯草芽抱杆菌、蜡状芽胞杆菌、大肠杆菌均具有抑制作用，最低抑菌浓度分别为12
15、.25、6.25、50.50mgm1.,而对酿酒酵母、黑曲霉、根霉3种真菌完全无抑制作用，提示槟榔在开发益齿抗菌产品上有巨大潜力。黄玉林等41研究发现槟榔提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有显著的抗菌作用，最大抑菌圈直径分别为11、15mmo李忠海等42探讨了槟榔不同提取物/萃取物在小鼠体内的抗菌作用，发现槟榔粗提物及萃取部位均具有不同程度的抑菌效果，尤以粗提取物、醋酸乙酯部分及水部分效果较好。2.8 对泌尿系统作用邱小青等43观察了不同浓度槟榔水提物对大鼠膀胱逼尿肌肌条收缩活动的影响，结果发现不同浓度槟榔水提物均可显著增加大鼠膀胱肌条张力、收缩波平均振幅，并存在剂量依赖效应，而槟榔所诱导的肌张
16、力增加、平均振幅增加能被阿托品、异搏定所阻断，酚妥拉明、六燃季胺与消炎痛可部分阻断槟榔诱导的大鼠肌张力增加，但对平均振幅没有影响，提示槟榔兴奋大鼠逼尿肌肌条主要作用于胆碱能M受体、细胞膜1.型Ca2+通道，部分作用也可能与胆碱能N受体、肾上腺素能受体和前列腺素合成有关。2槟榔毒性成分与毒理机制2.9 急性毒性刘书伟等44进行了药用槟榔（槟榔仁）小鼠的经口急性毒性实验，结果发现槟榔仁压榨原液干物质的半数致死量（1.D50）为1.349gkg,95%可信限区间为1.1521.580gkg,按毒性分级标准属于低毒物质。邹霞辉等45研究药用槟榔提取物（Ig提取物相当于槟榔原药材的20g）的小鼠经口急性
17、毒性，发现小鼠ig给予槟榔提取物30min后开始出现流涎、汗出、颤抖、头朝上、呼吸困难、大便不成形等中毒现象，且剂量越大，中毒症状越明显，1.D50为3.67gkg,95%置信区间为3.284.12gkg,提示槟榔中毒反应表现在腺体分泌增加及消化和呼吸系统症状。2.10 口腔黏膜下纤维性变毒性槟榔可促进口腔上皮细胞凋亡，上皮层逐渐变薄、萎缩，最终导致口腔黏膜下纤维性变，槟榔碱是其主要毒性成分。高义军等46观察了不同浓度槟榔碱对体外培养人口腔黏膜角质形成细胞的影响，结果发现槟榔碱60、90、120口81.干预24卜后细胞凋亡率显著提高，而槟榔碱30gm1.作用不明显；槟榔碱60g/m1.作用24
18、h时细胞凋亡最明显，作用36h后凋亡率无显著变化。李明等47观察了不同浓度槟榔碱对人永生化表皮细胞Hacat的影响，发现槟榔碱50125mg1.能够促进HaCat细胞凋亡，且存在剂量依赖性，提示槟榔碱能促进上皮细胞凋亡，致使上皮细胞增生不足，最终导致上皮层逐渐萎缩。李明等48研究发现槟榔碱能通过抑制HaCat细胞周期蛋白（CydinDl）mRNA转录和蛋白的表达，将上皮细胞分裂周期阻滞在GVS期，从而抑制细胞增殖，随着细胞的减少，上皮层逐渐变薄、萎缩，最终导致口腔黏膜下纤维性变（OSF）O张睿等49分别以槟榔碱25、50、75、100、125g/m1.干预HaCat细胞24h,结果发现随着槟榔
19、碱质量浓度的增加，细胞凋亡相关蛋白CaSPaSe-3、CaSPaSe8蛋白表达量逐渐增加，细胞内B淋巴细胞瘤2基因（Bd2）表达受到抑制，提示槟榔碱诱导上皮细胞凋亡的机制可能是通过上调Bax蛋白和抑制Bcl-2蛋白的表达，进而导致上皮萎缩，最终诱导OSF发生。2.11 肾毒性槟榔对肝肾功能具有一定的损伤作用，槟榔碱是其主要毒性成分。古桂花等50研究发现槟榔仁提取物、槟榔碱（0.25、lg1.）均可诱导小鼠肝脏功能指标异常、组织形态发生病理变化，使肝细胞凋亡率显著增加，提示槟榔碱具有肝脏毒性，其毒性可以通过促进肝细胞凋亡而产生。Chou等51发现槟榔碱能够诱导肝细胞发生凋亡，将肝细胞有丝分裂阻滞
20、在G0/G1期。YaShmin等52ig给予小鼠2g1.的槟榔提取液24周，采用电子显微镜观察肝脏结节中的细胞器超微结构，结果发现细胞核形态和异染色质发生改变，细胞核体积减小，异染色质聚集，产生大量的自噬囊泡，粗面内质网扩张和中断，不规则的线粒体崎扩张，线粒体数量和体积都在减小，提示槟榔能诱导肝细胞超微结构发生病理变化。曾薇等53制备了槟榔碱（5、10、20gkg）诱导的小鼠肾损伤模型，发现槟榔碱各剂量组小鼠肾脏的相对质量未发生显著性变化,但肾组织形态出现不同程度的病理变化,血清肾功能生化指标肌SHCr）.尿素氮（BUN）及BUN/Cr值亦有显著性升高，提示槟榔碱对肾脏具有一定的损害作用。2.
21、12 殖毒性槟榔有生殖毒性，槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔次碱是其主要毒性成分。高文平等54将50例正常男性精子分别与10、50、100mg/1.槟榔碱溶液共同孵育0.5、1、2h后，结果发现随着槟榔碱浓度的增加和孵育时间的延长，精子运动能力逐渐降低，Peng等55将槟榔碱与斑马鱼胚胎共同孵育，当质量浓度由IOmg/1.增至400mg1.时，胚胎孵化率、存活率显著下降，表现为胚胎运动活动量降低，生长迟缓，提示槟榔对胚胎的发育具有阻滞作用。胡怡秀等56观察了槟榔对小鼠精子的影响，结果发现槟榔水提物3.75gkgUj显著降低小鼠精子数量，槟榔水提物7.5、15gkg还可使小鼠精子活动显著减少，而槟榔
22、水提物7.5、3.75gkg增加了小鼠精子畸形率，主要以无钩、不定形与胖头精子数量增加为主，提示槟榔可影响雄性小鼠生殖功能。胡怡秀等5刀研究了槟榔对雄性小鼠生育能力的影响，分别ig给予小鼠槟榔提取物3.75、7.5、15gkg共60d,小鼠受孕率分别为50%、80%、100%,提示槟榔对雄性小鼠生育力具有一定影响。刘书伟等58探索槟榔不同部位水提液对小鼠精子的影响，结果发现槟榔皮、全槟榔、槟榔仁水提液均可显著提高小鼠精子畸形率，且槟榔仁全槟榔槟榔皮。Sinha等59研究发现槟榔碱能诱导雄性小鼠精子产生畸形，还能使小鼠精子内DNA不规则合成。YUan等60研究报道槟榔果提取物使雄性小鼠精子数量减
23、少，精子活动率降低，精子畸形率升高，且作用强度为槟榔碱槟榔次碱去甲基槟榔次碱。1.iu等61研究发现槟榔碱可以减少胚胎着床数量，并对胎儿后续生长产生毒副作用，且槟榔次碱能增强小鼠离体子宫平滑肌的收缩。2.13 经毒性槟榔碱对神经系统具有一定的毒性，槟榔碱是其主要毒性成分。Gilani等62报道发现槟榔除了拟胆碱作用，还具有抑制胆碱酯酶作用，胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较高，能水解乙酰胆碱，槟榔碱这种抑制作用将作用于神经系统而产生相应的作用。Shih等63研究发现，槟榔碱50200mol/1.能通过增加活性氧(RoS)水平而诱导产生氧化应激反应和降低抗氧化能力，进而产生神经揖性，且高浓度的槟榔碱能导
24、致神经元细胞凋亡，进一步增加神经毒性。槟榔碱能破坏神经元细胞内的氧化还原之间的平衡，而ROS是在大脑皮质神经元中产生，在中枢神经疾病中起着关键作用64。2.14 疫抑制毒性Chang等65采用槟榔提取物对人外周血单核细胞进行孵育，结果提示槟榔提取物可促进环氧化酶2(C0X-2)sI1.la和前列腺素E2(PGE2)的分泌，进而抑制免疫系统,促进肿瘤的发生发展6667.Chang等68报道槟榔提取物能促使先天免疫反应中脂多糖增多，从而抑制白细胞恢复，进一步影响免疫细胞的功能。3槟榔临床用药注意事项2.15 证施药槟榔宜用于初痢，不可用于久痢。如本草新编69记载：“槟榔虽可治痢，亦只宜于初起，而不
25、宜于久痢也痢久则肠中无积秽之存，若仍如初痢之治法，则虚者益虚，而痢者益痢臭，是久痢断不可用槟榔也”。2.16 理配伍槟榔不宜与陈皮、青蒿配伍使用。如食性本草70记载：“橙子，暖，无毒。行风气，发虚热，疗瘦气，发痕痈，杀鱼虫毒。不与槟榔肉同食，发头旋、恶心”。饮食须知71:“橙皮，味苦辛性温勿同槟榔食”。食鉴本草72提及：“(橙皮)多食伤肝。与槟榔同食。头旋恶”。邹霞辉等73分别观察了槟榔溶液、青蒿溶液、槟榔青蒿混合液毒性，发现槟榔1.D50值为3.67gkg,青蒿的最大耐受量为15.52gkg,而槟榔与青蒿的混合液对实验小鼠呈明显的毒性作用，提示青蒿配伍槟榔可增加槟榔毒性。2.17 有禁忌槟榔
26、损泻真气，年老之人、体虚之人慎服。如本草蒙筌74记载：“槟榔服之，苦以破滞气，辛以散邪气。久服则损真气，多服则泻至高之气”。本草求真75云：“若虚人服之。最属可危”。本经逢原76提及：“槟榔性沉重，泄有形之积滞惟虚胀禁用，以其能泄真气也”。名医别录77记载：“槟榔性能坠诸气，至于下极病，属气虚者忌之，脾胃虚，虽有积滞者不宜用。下利，非后重者不宜用。服用槟榔亦有饮食禁忌，如本草纲目拾遗78记载：“忌食鸡、羊、牛、蛋白、扁豆半月忌三日荤油”。槟榔具有肝、肾毒性，故肝肾功能不全者慎用。槟榔具有神经毒性，有诱发帕金森综合征报道，帕金森病患者慎用。槟榔具有生殖毒性，备孕期患者禁用或慎用。2.18 控量程
27、槟榔不宜超剂量使用，不宜超疗程使用。中国药典2015年版槟榔项下规定“用量310g；驱绦虫、姜片虫3060g”。严国维等79报道15岁女性患者因钩虫感染服用中药槟榔煎剂驱虫，首次空腹口服60g槟榔煎剂后，即出现上腹不适、恶心、呕吐、流涎、出汗、血压升高，提示槟榔在驱虫时剂量较大(3060g),容易发生不良反应。颉立文80报道3岁患儿因大便秘结2d内共服槟榔四消丸3丸，第3日上午出现血尿，该药成人日服1丸，患儿2d内服3丸，可能由槟榔四消丸中槟榔超量程服用引发蓄积中毒所致。4思考与讨论槟榔是临床常用中药之一，同时也是我国重要的食品之一，有着较高的药用价值和经济价值。近年来，食用槟榔致口腔癌事件频
28、发报道，此外，食用槟榔还可诱发肝硬化、脑梗死、严重过敏、胃食管黏膜损伤等81-84。流行病学研究结果显示，嚼食槟榔与口腔鳞状细胞癌的发生密切相关,84.4%的嚼食槟榔者患有口腔黏膜病变,远高于不嚼食槟榔的37.2%85-8刀。虽然药用槟榔与食用槟榔主要成分均为槟榔碱，但药用槟榔的安全性远高于食用槟榔，区别如下：药用部位各异。食用槟榔主要为幼果、果壳；药用槟榔则为槟榔成熟果仁。炮制方法不同。食用槟榔用石灰水浸制，加用香精、香料等辅料，有强碱性、刺激性，对口腔黏膜有严重的化学性损伤；而药用槟榔经过炮制、提取、除杂等处理以减毒，对口腔黏膜无化学性损伤。服用方式不同。食用槟榔在口中长时间咀嚼，对口腔黏
29、膜有强而持久的机械性损伤及化学性损伤，常可引起黏膜下纤维化、白斑等癌前病变，进而恶变为口腔癌；药用槟榔是吞服，一饮而进，不会对口腔局部造成损伤。服用疗程不同。食用槟榔长期食用，甚至终生食用，易形成对口腔黏膜造成损伤，时间过久，就造成对口腔黏膜的恶性刺激，进一步恶化就是口腔癌；药用槟榔的疗程一般为714d,不会引起蓄积中毒、慢性损害及癌前病变。服用剂量不同。食用槟榔用量很大，无剂量限制。药用槟榔有剂量限制，中国药典2015年版规定槟榔每日限量为310g,驱绦虫、姜片虫时，剂量为3060g,用量较小，一般不会引起急性中毒。服用人群不同。食用槟榔无适应症、禁忌症等限制，男女老少，健康人与患者皆可食用
30、；而药用槟榔有适应症、禁忌症等限制。目前，关于槟榔的药理毒理研究还不够深入，尚未见食用槟榔与药用槟榔的安全性对比研究，而关于槟榔“量毒效”关联关系研究尚未见报道，有待进一步深入研究，促进槟榔临床安全合理应用。槟榔化学成分和药理作用及临床应用研究进展药用槟榔为棕桐科植物槟榔AreCaCateChU1.的干燥成熟种子，夏末至秋初的成熟果实，干燥，去除果皮，取出种子，是我国“四大南药”之一。其归胃经、小肠经和大肠经，具有杀虫、消积、利水行气和截疟等功效，主要用于绦虫病、蛔虫病、姜片虫病、虫积腹痛、积滞泻痢、关节炎、青光眼、水肿脚气和疟疾等病症，用药人群主要是儿童和老人。槟榔的主要化学成分有生物碱、酚
31、类、氨基酸、多糖、矿物质、粗纤维、油脂和维生素等。槟榔的主要药理活性成分是槟榔碱，但文献报道槟榔碱不但可以直接致癌和促癌，还能使机体免疫力下降，间接增加致癌概率。食用槟榔多为幼果，包括果皮与种子，经石灰加水煮沸后用湿柴火熏烘而成。咀嚼槟榔容易引发口腔癌，世界卫生组织国际癌症研究中心(InternationalAgencyforResearchonCancerJARC)己认定槟榔果实为一级致癌物。自2013年以来，研究者们即对“槟榔入药”进行临床安全研讨。然而在临床实践中，槟榔与其他药材在复方制剂中配伍使用时，常规剂量下没有致癌副作用的报道，而且配伍后增效减毒的机制值得深入研究。为此，本文对槟榔
32、在古方中的地位、来源与栽培、化学成分和药理作用、毒性及临床应用的研究进展进行综述，以期为槟榔的科学开发和安全合理使用提供依据参考。槟榔在古方中的地位据千金方记载，槟榔为常用驱虫药，作单方时主治寸白虫（即绦虫，“长一寸而色白、形小扁”故古人称之为寸白虫）。2.19 榔在驱虫药中的作用在很多驱虫药方中，槟榔皆为君药。见表1。在千金槟榔散中，以槟榔为君药，用于杀虫消积；大腹皮为臣药，下气宽中；川椒、南瓜子、乌梅、仙鹤草、大黄、芒硝共为佐药，合用可以驱虫及排除虫体，可增强槟榔的原有功效。在安虫散中，槟榔杀虫消积，使君子为治疗蛔虫之要药，川楝子具有行气止痛之效，槟榔、使君子、川楝子共为君药，三者配伍既能
33、杀虫消积又能行气止痛。在槟榔煎中，槟榔与酸石榴根皮均有治疗蛔虫的功效，共为君药，二者合用可以达到治疗蛔虫的最大疗效。在槟榔南瓜子方中，槟榔与南瓜子配伍，槟榔性温，杀虫消积、利水行气，可以消灭多种肠道寄生虫，是治疗绦虫的最佳药材；南瓜子性味平甘，有杀虫之效，是治疗绦虫之要药；二者合用，可以麻痹绦虫全身，使其不能吸附在肠壁上，从而使绦虫排出体外。中医认为“虫为厥阴风木之气所化”，生虫是因长期食用生冷不洁食物引起，但五脏之和不会生虫，所以生虫者皆脾胃失调，气虚。长期生虫就会出现中气更加虚弱，还伴有疼痛。在槟榔安蛔散中，吉林糖参补中健脾，鸡脚黄连清热燥湿，槟榔平肝杀虫，三者结合，既能杀虫，又能理气，还
34、可以缓解诸痛。4trfrit功我I幡许、大或、|1奴.俞6子、J草.大胃.芒崎十全力冲油寸夕去2偏许、假/千、川金子小儿药ilA决产主治*1Kaa3.E济总AA泊酎土表1与槟榔相关的驱虫药4K处方出世K许的作用1幡帜*帔忤.，子小便圣济甚果产治叶拿上”息R阿他.大小便不通e2木幡鼻九I木杳、幡岬、枳殳、陈庆、皮.就.三枝、我太、灰旌、鹿”大,、芒用、奉令于（X方臬弊n*j4第5桃田气活幡悴.与6、权褰、尊朴.大黄行域需.清热*6然悍擒篇幅1束、幡悔、仙李仁、大麻仁及七、到必、瑁侵君7KWfI行（、请食、除张表2与槟榔相关的理气药2.20 榔在理气药中的作用据本草纲目记载槟榔可以“除一切风、一切
35、气，宣利脏腑”（表2）。槟榔汤主治肝霍乱、上气冲急、欲闷绝，大小便不通。肝霍乱者，多为内火旺盛，气血不通。槟榔作为君药，主要有行气利水之效。据元代名医朱箧亨医案中记载：“小便（童子尿）降火甚速”，与槟榔煎服，均引药下行，使患者更快痊愈。在木香槟榔丸中，槟榔具有行气之效，引药下行；木香味芳香，可行气止痛，二者相配伍，行气导滞之效最佳，用香附、枳壳、青皮、三棱、陈皮等辅佐，辩证了“六腑以通为用”。据重订严氏济生方第二卷记载：四磨汤主治七情伤感、上气喘息、胸膈满闷、不思饮食，气上应降之，所以用槟榔、沉香。气逆应顺，所以用乌药；加枳壳，可以行滞消胀、增加食欲。法制槟榔片是将除槟榔以外的药煎透滤汁，入槟
36、榔片煮透，晒干，再用盐炒黄。党参、厚朴、丁香都有益气之功效,与槟榔有相续作用。盐入肾经，引药下行，使槟榔的润肠功效倍增。槟芍顺气汤以槟榔与芍药共为君药，主下痢脓血、里急后重、发热口渴、心腹痞满、呕而不食、苔黄脉数；芍药主治邪气腹痛，除血痹，槟榔导滞行气，二者结合，即可行气通腑。槟榔糯米粥中槟榔导滞行气，郁李仁、火麻仁含有油脂，可以润肠通便，糯米养胃，四者结合，可以理气养胃、润肠通便。槟榔引中以槟榔为君药，萝卜为臣药，槟榔与萝卜皆具有行气功效，二者相须，可以行气、除胀。在导气汤中，槟榔、木香导滞行气，运用“通因通用”之法。在槟榔四消丸中，其方组还是运用“通因通用”之法。小号*J1.治KWi5WI
37、余氏蠢“才一州的七2商F*.M弊.凌季.泽泻木通、粳H小江、儿活、人龙尸氏济土方印）木（实模3工治小儿先#后及生ITOJ臣表3与槟榔相关的其他药方2.21 榔在其他处方中的作用槟榔还有其他很多的传统应用（表3）。在鸡鸣散中，以槟榔为君药，引药下行，行气逐湿。木瓜通经活络，并能化湿，陈皮理气。诸药结合，祛湿化浊，行气开壅，宣通以散邪。此药以宣通为主，主治湿脚气。疏凿饮子方中，槟榔导水，配合商路，通利二便。兔粪槟榔汤中兔粪主治小儿痘疹，眼中生翳，多是上火导致，槟榔可以引药下行，在此方中起到增强兔粪疗效的作用。在辛润汤中，槟榔为臣药，辅佐增加地黄通便功效。风毒则伴有热壅上攻，牙龈肿痛现象，为实热症。
38、槟榔在槟榔煎丸中的作用可能与在辛润汤中相似。槟榔的来源与栽培槟榔原产于马来西亚，主要分布在东南亚、亚洲热带地区、东非及欧洲部分区域26。我国主要在海南、台湾等亚热带地区均有栽培27。在我国南方地区，人们有咀嚼槟榔的嗜好，海南人把槟榔作为上等礼品，认为“亲客来往，非槟榔不为礼”。槟榔属于热带作物，喜高温、雨量充沛湿润的气候环境。大多数种植在土地肥沃、排水性能好、土壤微酸性的沙土地中。槟榔在我国大约有36个品种，以海南本地栽培品种为主。近年来，我国市场上又出现了泰国种、越南种、台湾种等槟榔。台湾品种偏甜，主要为台商投资种植。根据加工方法的差异，食用槟榔又分为青果槟榔、烟果槟榔、嫩籽槟榔、原果槟榔。
39、湖南人喜欢吃烟果槟榔,湖南加工槟榔用的原果皆产于海南；台湾人喜欢吃嫩籽槟榔；海南人习惯用槟榔原果配着贝壳粉吃。槟榔的化学成分槟榔的主要化学成分有生物碱、酚类、氨基酸、多糖、矿物质、粗纤维、油脂和维生素等（图1）。3.1 生物碱槟榔果实中的生物碱含量约为0.3%0.6%,是主要的药理活性成分。槟榔碱含量在0.1%-0.5%之间，其次是槟榔次碱、去甲基槟榔碱、去甲基槟榔次碱、槟榔次碱等，均与糅酸结合存在，其中槟榔碱和去甲基槟榔碱在碱性条件下水解生成槟榔次碱和去甲基槟榔次碱。测定生物碱的常用方法有甲基红滴定法、酸性染料比色法和高效液相色谱法。HUang等用高效液相色谱法测定新鲜槟榔中的生物碱含量分别
40、为：槟榔碱03%0.63%,槟榔次碱0.31%-0.66%,去甲基槟榔碱0.03%0.06%,去甲基槟榔次碱0.19%-0.72%.贾哲等采用高效液相色谱法对食用槟榔和药用槟榔的槟榔碱含量进行比较，结果发现，药用槟榔的槟榔碱含量高于食用槟榔碱，其原因在于槟榔碱具有水溶性，药用槟榔为成熟果实直接干燥，而食用槟榔以加水煮沸后用湿柴火熏烘后会降低槟榔碱含量。3.2 多酚槟榔鲜果中总酚类含量为31.1%,主要有儿茶素、表儿茶素、没食子酸、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯和单宁酸等，熟槟榔鲜果多酚含量最高。其中，单宁酸是槟榔的另一个特征成分，主要类型为缩合单宁(又称原花青素)。单宁酸有种苦涩感，
41、可以促进味觉。槟榔中多酚化合物包括原花青素A1、原花青素B1、原花青素B2、槟榔素A1、槟榔素B1、槟榔素C1、槟榔素A2、槟榔素A3和槟榔素B2等。杨文强等从槟榔中分离鉴定了3种酚类化合物：香草酸、反式白黎芦醇和阿魏酸。测定多酚的常用方法有香草醛法、高钵酸钾滴定法和铁氟化钾分光光度法。图1槟榔中的主要化学成分3.3 脂肪酸槟榔的脂溶性成分中含有大量对人体具有重要生理功能的脂肪酸。槟榔原果中脂肪酸的含量约14%,主要成分包括肉豆蔻酸46.2%、亚油酸7.67%、月桂酸19.5%和棕桐酸12.7%,其余的是油酸、硬脂酸、癸酸、十二碳酸和十四碳烯酸等。槟榔种子中约含14%的脂肪酸，包括高含量的饱和
42、脂肪酸和不饱和脂肪酸，其中含量较高的脂肪酸为油酸(29.50%)、亚油酸(32.12%)和棕桐酸(27.70%)O槟榔中脂肪酸的常用提取方法为乙酸乙酯提取法和超临界CO2萃取法，脂肪酸的含量测定方法主要为气相色谱质谱法(gaschromatography-massspectrometryessentialoils,GC-MS)o3.4 多糖槟榔果实中多糖含量约为18.7%,主要是半乳糖和蔗糖。多糖属于天然大分子，参与生物细胞的各种活动、能量的储存和传递等多种生命功能。在槟榔中主要发挥抗氧化作用。3.5 黄酮黄酮类化合物是多种药用植物的主要成分。张渝渝等采用乙醇对槟榔的不同部位进行回流提取，测得
43、槟榔种子中总黄酮含量高于槟榔花和槟榔壳。杨文强等对槟榔的95%乙醇提取物的石油健和乙酸乙酯部位进行了系统的化学成分研究，分离得到5个黄酮类化合物：5Jz4z-trihydroxy-3zt5,-ClimethoxyfIavanoneN棚皮素、(+)-儿茶素、甘草素和异鼠李素。还有金圣草黄素、木犀草素、4,5dihydroxy-3,5,7-ITimethoxyfIavonone和巴西红厚壳素等。3.6 三菇和留体化合物槟榔中还含有三菇和留体化合物。Saeed等在槟榔中分离出乌宋酸及其衍生物和3-乙酰熊果酸，还有芳香醇、芳香醇甲醛、蕨类植物烯醇、芳香素和环阿尔廷醇。雷体化合物有过氧麦角留醇、豆苗-4
44、.烯-3酮、和B.谷留醇。3.7 其他化学成分槟榔中还含有多种氨基酸，如苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、精氨酸、色氨酸，以及少量的甲硫氨酸。其中，脯氨酸含量在15%以上，酪氨酸含量大于10%。槟榔中还有少量微量元素，如Zn、B、Cu、Fe.A1.Mn、Mo、Ni、Pb、Si,As、CrCO和Cd等。槟榔的药理作用槟榔是常见的除咖啡、香烟、酒外的第四大嗜好品，具有驱虫作用、对神经系统、消化系统、内分泌系统、心血管作用及抗氧化、抗过敏、抑菌功效等。4.1 驱虫作用在中医学中，槟榔作为驱虫药使用。研究表明，槟榔碱是驱虫的有效成分，对猪带绦虫、牛肉绦虫具有麻痹作用，对钩口绦虫、无钩口绦虫及短小绦虫和肝吸虫有
45、抑制作用，对猪蛔虫、蚯蚓、水蛭及钉螺均有灭虫作用。槟榔与南瓜子同用，治疗绦虫。此外，槟榔还与使君子、苦楝皮同用，治疗蛔虫；与乌梅、甘草同用，治疗姜片虫。4.2 对神经系统的作用食用一定量的槟榔能提高学习和记忆能力，是因为槟榔的主要成分槟榔碱可以兴奋M受体，弥补乙酰胆碱的不足。食用槟榔还可以兴奋交感神经，刺激胆碱M受体，促进胃肠道推进运动，抑制多种细菌病毒等。所以在古代医学中，槟榔也可以用于治疗肠胃疾病。槟榔碱对瞳孔有明显的收缩作用，还可以降低眼压，其机制在于槟榔碱兴奋交感神经末梢，刺激胆碱M受体，使瞳孔缩小，解除眼部压力，可用于治疗青光眼和瞳孔散大等症。小鼠强迫游泳实验表明，槟榔总酚类有一定的
46、抗抑郁作用，其机制是通过降低单胺氧化酶的含量提高脑内单胺类递质的含量，从而对抑郁症发挥治疗效果。4.3 对消化系统的作用现代药理学研究表明，槟榔能够提高胃动力低下大鼠的胃排空率和小肠推进率，促使胃肠运动趋向正常化。有研究证实，槟榔碱能兴奋交感神经，刺激胆碱M受体，促使人体唾液分泌的增加、出汗和兴奋及胃肠道蠕动，有助于提高人体的消化功能。孙娟等通过氢澳酸槟榔碱对大鼠胃不同部位纵行与环行平滑肌的作用研究，发现槟榔碱可以显著增加胃底、胃体对食物的推动力，并能加强胃窦部碾磨食糜的能力，促进胃各部位动力效应协调。4.4 对内分泌系统作用Risch等证明槟榔碱能提高血浆中B-内啡肽的免疫反应活性，这与血浆
47、中脯氨酸的含量增加有关。槟榔碱还可以通过激活下丘脑-垂体肾上腺皮质轴而增加内源性促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)的释放。槟榔碱干预对胰岛B细胞分泌功能具有直接保护作用，其可以改善高糖环境下的B细胞增殖与分化，促进胰岛素分泌。4.5 对心血管的作用咀嚼槟榔会在一定时期内出现心跳加速、体温上升和大量出汗等现象，促进血液循环和脑压升高。槟榔碱具有潜在的血管舒张和抗血栓、抗动脉粥样硬化作用。周文娟通过用槟榔果仁油对大鼠喂养，制作心肌标本等试验发现，槟榔果仁油槟可以抑制心肌凋零，提高心肌中氮氧含量，保护血管内皮完整性，对心血管发挥确有疗效。4.6 抗氧化作用研究表明，槟榔粗提取物、乙酸乙酯萃取物和水溶出物三种组分在小鼠体内都具有良好的抗氧化作用56。Kim等采用DPPH法证实槟榔
