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1、支气管哮喘(简称哮喘)是最常见的慢性气道疾病之一，全球范围内罹患哮喘的总人数己达3亿以上1,我国哮喘患病率仍逐年上升2。黄克武等3的最新调查显示，中国20岁以上人群哮喘的患病率为4.2%,以此估计中国约有4570万例哮喘患者。目前世界范围内针对哮喘的治疗基本以吸入糖皮质激素(inhaledcorticosteroid,ICS)为主，联合应用支气管舒张剂等，但是这种治疗方式未考虑到哮喘的不同表型与内型，相当部分患者仍达不到哮喘的完全控制甚至部分控制。“全国城区哮喘患者控制现状和疾病认知程度的调杳”和“我国城区哮喘急性发作住院患者费用及相关情况的回顾性调查”显示我国2016年城区哮喘总体控制率为2
2、8.5%,哮喘发作急诊就诊率为22.3%4。哮喘控制不佳的原因除了患者依从性差、呼吸道感染、环境暴露、药物诱发等，还有一个非常重要的原因一一不同的患者，其临床特征(表型)和内在发病机制(内型)并不完全一致，用一种治疗方式(ICS联合长效支气管舒张剂)不一定适合每一位患者。由此，在哮喘发病机制日益明朗的今天，人们越来越关注哮喘的精准治疗。从医学发展之初，个体化管理和治疗每一位患者是医学事业的不懈追求，而精准治疗恰恰迎合这一需求。1定义精准医学(PreCiSionmediCine)指的是根据发病机制(内型，endotypes)的差异来定制疾病的预防和治疗方法，做到在正确的时间用正确的方式治疗正确的
3、人5。精准医学的目的就是实现个体化治疗，与之对应的则是千篇一律的治疗方法(One-SizefitsaIl)5o在第一种靶向针对免疫球蛋白E(immunoglobulinE,IgE)的生物制剂奥马珠单抗(Omalizumab)上市之后，近年来针对哮喘的新型生物靶向制剂不断上市或者进入临床试验，这一切都标志着哮喘患者管理新时代一一“精准医学时代”的开始。2免疫发病机制与精准医学对哮喘发病机制的研究为实现哮喘的精准治疗奠定了基础，尤其是某些炎症途径被证实与哮喘的内型息息相关。现在认为，免疫细胞与结构细胞相互影响，固有免疫与获得性免疫系统均参与了哮喘的发病。不同免疫途径之间复杂的相互作用导致了所谓不同
4、“内型”哮喘的异质性表现。相当一部分患者是暴露于过敏原诱发的“经典”过敏性哮喘，其血清中IgE和细胞因子如白细胞介素4(interleukin4,I1.-4)x白细胞介素5(interleukin5,I1.-5)和白细胞介素13(interleukin13,I1.-13)的水平升高；另有重度哮喘患者通常不伴有过敏症，存在慢性鼻窦炎伴鼻息肉，血嗜酸性粒细胞计数增加，I1.-5和I1.-13水平亦出现增加。还有部分重度哮喘患者表现为中性粒细胞性气道炎症，常反第气道感染，与吸烟或身体质量指数(bodymassindex,BMl)较高相关，在这些患者中肿瘤坏死因子(tumornecrosisfacto
5、r,TNFa)和白细胞介素17(interleukin17,I1.-17)相关的炎症途径是研究最多的。气道上皮细胞作为气道防御的第一线，在受到外界刺激如病毒、细菌、真菌、污染物、吸烟等后，可产生上皮细胞来源的因子如胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromalIymphopoietin,TS1.P)白细胞介素25(interleukin25,I1.-25)和白细胞介素33(interleukin33,I1.-33),这些上皮来源的细胞因子与哮喘的发生与急性发作密切相关。除气道炎症外，哮喘患者不可避免地出现气道重塑。气道重塑主要以上皮化生，黏液分泌增加和气道平滑肌增生为特征。部分哮喘患者气道
6、炎症并不明显，尽管应用大剂量ICS和长效支气管扩张药，但哮喘仍无法控制，这一类患者可尝试支气管热成型术(bronchialthermoplasty,BT),我们依据哮喘的不同内型，综述已批准上市或正在进行临床试验的靶向制剂和治疗方法。3靶向治疗分类3.1 抗IgE治疗哮喘的第一个靶向制剂是奥马珠单抗(OmaIiZUmab)6,这是一种抗IgE单克隆抗体，用于治疗重度过敏性哮喘。该药物可竞争性地与IgE结合，阻断其与下游受体的结合。由于IgE阻断，嗜酸性粒细胞凋亡增加，嗜碱性粒细胞和肥大细胞IgE受体减少，由此减少了炎性介质的释放，最终实现了气道炎症的减轻；另一方面，抑制IgE可以减少气道上皮和
7、平滑肌细胞释放的生长因子来缓解气道重塑7；抗IgE可以抑制T细胞成熟，并减少浆细胞IgE的产生8。奥马珠单抗上市已达十余年，研究表明奥马珠单抗可以降低重度过敏性哮喘患者急性加重的频率，改善患者的整体生活质量6。奥马珠单抗的当前临床适应证是6岁以上的重症哮喘患者，伴血清IgE水平升高(230kU1.)及过敏史。研究表明将治疗时间从4周延长至16周，奥马珠单抗治疗有效的患者几乎翻倍(从38%增长至64%)；与安慰剂组相比，在连续1年的随访中长期奥马珠单抗治疗患者(25年)显示出其预防哮喘急性发作的持久性。因此现在建议必须进行至少4个月的治疗试验来评估患者给药的益处。3.2 抗I1.-5治疗I1.-
8、5在以2型反应主导的哮喘中发挥关键作用，它参与维持嗜酸性粒细胞气道炎症。近年来，针对11.-5的靶向制剂已成为重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的治疗选择。美泊利单抗(MePOlizUmab)是一种靶向循环系统中I1.-5的单克隆抗体，可诱导嗜酸性粒细胞增殖、成熟和存活的下降9,它已被证明可有效预防哮喘加重10,提高生活质量11,降低口服糖皮质激素(OraICOrtiCoSteroids,OCS)治疗的需要12,并降低随后可能发生的与OCS相关的不良事件的发生风险13-14。美泊珠单抗现己被用于治疗血液嗜酸性粒细胞计数2300Xl()6/1.的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，每四周皮下给药，固定剂量为300m
9、g。瑞利珠单抗(ReSIiZUmab)是另一种针对I1.-5的单克隆抗体，但与美泊利单抗不同，它根据患者的体重静脉给药，剂量可变(100mg至575mg)。研究表明，瑞利珠单抗可以降低哮喘患者急性加重的风险，并对他们的整体生活质量产生积极影响15。贝纳利珠单抗(Benralizumab)是靶向I1.-5受体Q链(I1.5-Ra)的单克隆抗体16。拮抗I1.5R,除了可以抑制I1.-5的作用，还可以诱导自然杀伤细胞(naturalkillercells,NK)介导的对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的抗体依赖细胞介导细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytoto
10、xicity,ADCO16。同样在贝纳利珠单抗应用的情况下，患者获益主要包括哮喘急性发作的减少、OCS的使用减少17-18,及生活质量的改善19。3.3 抗I1.-4和I1.-I3治疗I1.-4和I1.-13与2型气道炎症反应和哮喘的发病有关。早期仅针对I1.-13的单克隆抗体(1.ebrikizUmab和TraIokinUmab)未能在减轻哮喘病情恶化方面显示出疗效。尽管靶向单个细胞因子的结果令人失望，但研究显示，靶向I1.-4受体链(I1.-4Ra)可同时阻断I1.-4和I1.-13信号的下游通路，并获得明确的疗效。度匹鲁单抗(Dupilumab)是靶向I1.-4R的单克隆抗体，11.4R
11、a是促炎性细胞因子I1.-4和I1.-13共同受体的共有部分。这种双重活性确保了度匹鲁单抗对2型反应细胞因子的抑制作用20。该药物目前已被批准用于治疗特应性皮炎，最近美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准其可作为12岁及以上伴嗜酸性粒细胞表型嗜酸性粒细胞计数2150Xl06/1.或呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO)25X10-9或口服皮质类固醇依赖的中重度哮喘患者的补充疗法2门。度匹鲁单抗的临床试验表明，在糖皮质激素依赖型重度哮喘患者中，应用该药物可以减少口服糖皮质激素使用，同时降低了哮喘重度发作
12、率，并增加FEVl22。另外，度匹鲁单抗对慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyposis,CRSwNP)具有积极作用，使其有望用于治疗合并哮喘和CRSWNP的患者23。度匹鲁单抗是目前唯一获准用于家庭给药的哮喘生物制剂，该药物目前有两种不同的剂量(20Omg和300mg)可用，每两周皮下注射一次。3.4 抗TS1.P治疗TeZePdUmab是特异性抑制上皮细胞源性的细胞因子TS1.P的单克隆抗体，它可以结合TS1.P,从而阻断其与受体复合物的相互作用，由此抗原呈递细胞募集到适应性免疫细胞的作用减弱，继而抑制了2型反应24。临床试验表明，每四周
13、皮下注射TeZePelUmab,1年后哮喘患者血中嗜酸性粒细胞计数、IgE和FeNo均下降24。接受Tezepelutnab治疗的哮喘患者急性发作次数明显减少，肺功能得到明显改善24。这种生物制剂已被FDA批准，但仍未上市。而另外两种上皮源性细胞因子I1.-25和11.-33目前尚无上市的靶向制剂.3.5 Chemoattractantreceptor-homologousmoleculeexpressedonTh2cells(CRTH2)氟维普兰特(FeViPiPrant)是一种可逆的CRTH2选择性竞争性拮抗剂。前列腺素D2(prostaglandinD2,PGD2)通过与CRTH2形成复
14、合物可诱导Th2细胞释放促炎性细胞因子，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的募集和脱颗粒；CRTH2也表达在I1.C2细胞表面，受到刺激之后也可募集I1.C2导致2型反应25。这使得氟维普兰特至少在生物学机制上成为治疗2型哮喘的新的靶向制剂。但是刚结束的两项关键性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究以失败告终，与安慰剂相比，氟维普兰特均未能显著改善患者肺功能。另外，正在进行的两项3期临床试验，将评估氟维普兰特对中度至重度哮喘急性发作的疗效，结果将于2020年第一季度发布。3.6 支气管热成形术(BT)除前述针对气道炎症的生物制剂外，靶向针对气道重塑的研究也在开展，但进展略显缓慢。目前应用较为
15、成熟的只有支气管热成形术。气道高反应、支气管平滑肌增生和肥厚是哮喘的病理表现，也是BT靶标组织的突出特征。FDA早在2014年就已批准BT用来改变气道结构从而治疗哮喘这一方法，它适用于重度哮喘患者。BT最重要的临床试验是哮喘干预研究2(AsthmaInterventionResearch2,AIR2)试验26,该试验表明BT显著改善了患者的生活质量，减轻了哮喘的急性加重。该研究是唯一一个BT的对照试验，并促成FDA批准了这一治疗方法。FDA批准之后，又开展了一项前瞻性开放多中心观察性临床试验，用于评估严重持续性哮喘采取BT在现实世界的短期和长期的安全性与有效性。与前一结果类似，本次试验27分析
16、显示BT可以显著降低ICS和OCS的剂量，降低哮喘患者的急性发作频率和住院率。BT可以通过经支气管镜放置的导管向直径在310mm的气道施加射频能量来起作用。多项基于活检的研究表明这种作用会在气道壁中产生热量，并且优先损伤平滑肌细胞，使它们无法愈合和增生，从而缓解气道周围的平滑肌增生的情况28-29。另一项研究显示，BT后患者的黏膜下层和气道平滑肌中神经纤维明显减少，从而可以减弱引起支气管痉挛的神经反射30。对于非过敏性哮喘、寡细胞性哮喘或靶向制剂治疗失败的情况下，可在采取OCS治疗之前考虑BT治疗，因为BT疗程短，依从性更好。成本效益分析表明，与重度哮喘患者高剂量联合疗法或严重的过敏性哮喘患者
17、奥马珠单抗治疗相比，BT获益更高31-33,见图Io气道腔气城h过做染、外界刎激CK*11I2:abrmcunrarUnlrrrrp2rrlln.Tl2fBKt上收送的0化因P受体网A分子，浦1例突状他ShHJC2:PWP2izrkmphnidII2P网力需巴修知Slm;l2Mu4in2.前列总武D2;lWni”ni17：TTrlkcrll.T捕的细胞E1.PithyinicgMnymphnEHhH*脑基喷濡巴细Ik牛皮索f11i1.PMllt性&缰W.b5bil*K：inmuMfdolE.免发域9(I*IEEB12年反应为主的改度降小的免疫机制。计时性的治疔IB戏4靶向治疗的选择靶向治疗在实
18、际临床应用过程中，首先要正确鉴别重度哮喘，排除可清除的危险因素。然后可将患者分为2型气道炎症和非2型气道炎症。其中，2型气道炎症定义为外周血嗜酸性粒细胞2150X106/1.,和（或）FeNo220X10-9,和（或）诱导痰嗜酸性粒细胞22%,和（或）过敏原诱发的哮喘，和（或）需要OCS维持治疗（最低OCS剂量治疗时，血嗜酸性粒细胞和FeNO的检测需至少重复3次）。针对2型反应为主的重度哮喘患者，可考虑使用上述生物制剂，具体使用指征及给药途径见表Io表1用于治疗2中反应为主的哗嗤的生物制剂生物制剂作用纪点用州指征给马途径奥马珠生抗抗1球*岁中十度持续性30kU/1.斛27周皮药0.016IIW
19、lIc杼单位jH:150-375mgHXW:15O-6OOmg美泊利Gii抗I1.-512岁IR馁喟酸。细跑性却峭对GINA第45皴治疗无反应喀酸性粒/施计做）（I妍3v.）姆4周皮下绐药100mg瑞利珠族抗!i11.-5,12岁由陵啼IWW细跑件哮地对Gl、A第45级治疗无反应嗜酸性粒*版计数M0x（）71.用4冏0脉注射3mg/kg体欢以纳利珠单抗tt1.-5A12岁承度嗜酸粒缰热性肝端对CMA第4S级治疗无反应嗜酸性敕缰他计数300XKrZ1.用4!皮下给药30mg.3次后年8周ft药度匹瞥岁抗抗I1.-4或11.-I3AI2岁小以噌依付细眼性叨对ClNA第45级治疗无反应嗜酸性粒覆If
20、tif畋300X25x（每2周皮下绐伤20Omg或300mg5结语过去十年，立足于气道炎症的免疫机制，哮喘的精准治疗有了长足发展，许多新型生物制剂相继涌现并应用于临床治疗。尽管这些新型生物制剂仍然无法彻底治愈哮喘，但许多哮喘患者从中获益。针对哮喘患者的不同内型，挖掘更灵敏的生物标志物，甄选更合适的生物制剂仍然存在迫切的需求。此外，目前应用的生物制剂以针对高2型反应为主，关于低2型反应和重塑为主的哮喘患者的治疗，目前进展缓慢，需要更多研究。附参考：合理使用生物制剂提升重度支气管哮喘的精准治疗【摘要】支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性呼吸道疾病，其中5%10%的患者为重度哮喘。重度哮喘给患者造成了
21、沉重的生理、心理负担，随着不同种类生物制剂的问世，生物制剂治疗重度哮喘初步显示出一定的临床疗效。本文明确了重度哮喘的诊断标准、重度哮喘的分子表型，分析了生物制剂治疗重度哮喘的靶点和生物制剂能否治愈重度哮喘，并分析了长期使用生物制剂的安全性及风险。总之，生物制剂为重度哮喘患者带来了更为精准、更为个体化的治疗选择。【关键词】哮喘;生物制剂;重度哮喘支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性呼吸道疾病，全球有超过3.5亿人患有哮喘，其中5%10%的患者为重度哮喘1-2。重度哮喘不仅给患者造成了沉重的生理、心理负担，同时也给社会造成了巨大的经济负担。近年来，随着不同种类生物制剂的问世，生物制剂治疗重度哮喘初步
22、显示出一定的临床疗效，丰富了重度哮喘的治疗管理模式，也为重度哮喘的有效治疗展现出曙光。为此，本文拟就生物制剂治疗重度哮喘方面，提出一些个人的观点，期望合理有效地使用生物制剂，逐步迈向哮喘精准化与个体化治疗。一、明确重度哮喘的诊断标准目前国内外对于重度哮喘的定义不尽相同。2020年ATS/ERS指南和2023年全球哮喘防治创议(GlobalInitiativeforAsthma*GINA)指南中1-2,重度哮喘的定义是需要用高剂量吸入性糖皮质激素联合长效2受体激动剂(inhaledglucocorticoidscombined/long-actingbeta-2receptoragonists,
23、ICS/1.ABA)才能维持“控制”，或尽管采用了这种疗法仍表现为“未控制”的哮喘。我国2020年的哮喘防治指南中，重度哮喘的定义是指在过去的1年中，需要使用GINA2020建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”的哮喘3e依据上述不同的定义判断重度哮喘，可能会导致重度哮喘的过早诊断或延迟诊断，2023年GINA指南强调诊断重度哮喘必须先进行高剂量ICS/1.ABA治疗；而2020年我国哮喘防治指南强调的第4级或第5级哮喘药物治疗，其中包括中剂量ICS/1.ABA治疗，这样就会给临床医生造成困惑，如果中剂量ICS/1.ABA勉强控制甚至不能控制，究竟
24、是增加吸入ICS/1.ABA剂量还是诊断为重度哮喘，进而寻求其他治疗方式。有研究表明，哮喘的控制效果与吸入ICS/1.ABA的剂量呈正相关，一项纳入人群包括轻度、中度和重度哮喘的青少年和成人meta分析表明ICS剂量的增加可以增加哮喘患者的获益，并且建议如果患者哮喘控制不充分，应加用大剂量的ICS41.但也有人认为，虽然ICS的量效呈正相关，中重度哮喘患者可能需要更高剂量的ICS,但是中高剂量的ICS又处于量效曲线的平坦部分，即对于已使用中剂量以上哮喘患者增加ICS剂量后获益增加较少，而长期使用导致的全身性不良反应会增加，因此对中剂量ICS/1.ABA治疗不佳时，该如何合理地升级治疗仍是一个问
25、题。考虑到目前阶段生物制剂价格普遍昂贵，个人或医保难以完全承受，且临床疗效和安全性尚未得到普遍公认，笔者认为此时重度哮喘应依据2023年GINA指南较为合适，即己经使用了高剂量ICS/1.ABA仍表现为勉强控制甚至为“未控制”的哮喘，当然对此也可以进行讨论，重度哮喘的识别和诊断未来还应结合我国的临床实际。二、关注重度哮喘的分子表型哮喘是一种异质性疾病，哮喘表型可作为识别哮喘患者群体的一种方式，为患者提供更为个体化更精准的治疗与管理。根据哮喘的分子通路，哮喘表型可分为T2型哮喘和非T2型哮喘。大多数重症哮喘患者都有T2型炎症，一方面通常是由适应性免疫系统在识别过敏原时产生的I1.4、I1.-5和
26、I1.-13等细胞因子为特征，另一方面也可以由固有免疫系统被病毒、细菌或刺激物激活并产生】1.-33、I1.-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromalIymphopoietin,TS1.P）等为特征。T2型炎症通常以嗜酸粒细胞（eosinophilicgranulocyte,EOS）升高或呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）升高为主要特征，并可能伴有IgE升高，而非T2型炎症通常以中性粒细胞升高为特征5o研究表明，EOS是哮喘发生、发展过程中的关键效应细胞，在哮喘的气道高反应性与气道重塑病理过程中发挥重要作用6-7。EoS表型是重
27、度哮喘中最为常见的表型。全球重度哮喘专家共识提出，临床上可以根据外周血EOS计数N300l或外周血EOS计数多50l并结合一些临床特征（如鼻息肉，FeNO25ppb,成年发病等）判定EOS表型的重度哮喘81.此外数项研究表明，诱导痰EoS比例可以作为EoS表型重度哮喘识别标准，不同界值（2%、2.5%或3%）均有临床研究报道9需要注意的是，虽然重度哮喘多表现为T2型炎症，但也有部分为非T2型炎症，该类型哮喘患者EoS比例正常或增高不明显，缺乏2型炎症的体征和标志物，表现为中性粒细胞或寡粒细胞炎症，并且这类患者本身就对ICS治疗的反应较差10,因此临床医生很容易根据重度哮喘定义而判断为重度哮喘。
28、过分强调T2型炎症，可能会导致临床医生认知偏差，造成对其他非T2型炎症哮喘认识不充分、不深入，也会影响对疾病的判断和诊断。对于非T2型重度哮喘治疗，目前己有一些探索性研究，比如低剂量大环内酯类药物的使用、一些针对中性粒细胞的生物制剂的开发（MG-ZGI22）等，可能有望于提高非T2型炎症的疗效11。三、生物制剂治疗重度哮喘的靶点自2003年奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘在美国FDA获批上市，众多生物制剂陆续在国际上获批用于治疗重度哮喘。目前国际上获批的生物制剂有抗IgE单克隆抗体（Omalizumab奥马珠单抗），抗I1.-4R单克隆抗体（Dupilumab度普利尤单抗）,抗I1.-5单克隆抗
29、体（Mepolizumab,美泊利单抗），抗I1.-5R单克隆抗体（Benralizumab,本瑞利珠单抗）和抗TS1.P单克隆抗体（TeZePelUmab）。奥马珠单抗是重组人源化单克隆抗体，奥马珠单抗靶向拮抗IgE,降低血浆游离IgE水平，影响变态反应的启动和发生，能有效减少ICS及急救药物使用量，降低住院率，适用于过敏性哮喘的治疗。TeZePeIUmab靶向针对TS1.P,可阻断诱导T2型炎症的关键上皮细胞因子TS1.P,TS1.P可触发下游促炎通路的复杂级联反应，可以为所有重度哮喘患者带来获益，不受EOS表型影响0I1.-4与I1.-4Ra受体亚链相互作用并刺激IgE和气道重塑介质的产
30、生。度普利尤单抗与I1.-4R结合，抑制I1.-4与I1.-13介导的炎症反应。I1.-5在EOS的产生、增殖及活化方面起重要作用。美泊利珠单抗与EOS表面表达的I1.-5受体复合物结合，阻断I1.-5的生理效应。本瑞利珠单抗直接与I1.-5Ra结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用减少EOS。I1.-13是辅助性T细胞2型炎症的中心环节，与IgE产生、黏液生成、气道高反应、支气管纤维化等有关。Tralokinumab是IgG4人源化单克隆抗体，能阻断I1.-13与其受体结合。上述这些单抗均可不同程度降低EoS的比例，改善哮喘患者症状12-14o四、生物制剂治疗重度哮喘的有效性在使用生物制剂
31、治疗哮喘之前，临床医生应充分了解生物制剂发挥作用的细节，究竟是改善症状、恢复肺功能？还是减少急性发作？亦或是降低全身糖皮质激素的用量？从患者的感受来讲，可能改善症状和肺功能更为重要，但是目前相关的研究结果虽然令人鼓舞，但并非能解决所有值得关注的问题。有关临床研究证据显示生物制剂治疗重度哮喘有较好的疗效和安全性，但与临床医生的关注和患者的需求还有一定的距离15-23。总之，生物制剂都可以有效降低重度哮喘患者的急性发作率,一定程度改善患者的肺功能,降低患者的住院率,减少患者口服激素的使用，同时改善患者的生活质量（表1）。I*m各生物制剂的临床研究显示，本瑞利珠单抗降低重度哮喘患者的年急性发作率高达
32、28%70%,美泊利单抗、度普利尤单抗、奥马珠单抗和TezePelUmab分别降低年急性发作率达32%53%,48%59%,26%和39%58%20-21,24-30生物制剂可显著改善重度哮喘患者的肺功能情况。奥马珠单抗可以提升肺功能94ml,而美泊利单抗、度普利尤单抗、本瑞利珠单抗和TeZePelUmab可分别提升肺功能达98114ml,140220ml,112159ml和130260ml,度普利尤单抗及TeZePdUmab在肺功能改善方面相比其他生物制剂具有一定优势。生物制剂可以显著降低重度哮喘的口服激素使用量，降低因口服激素带来的不良反应。一项系统综述及荟萃分析显示，本瑞利珠单抗可以降低
33、患者75%的口服激素使用量，37%的患者口服激素能减量超过90%；度普利尤单抗可以降低患者70%的口服激素使用量；美泊利单抗治疗，23%的患者口服激素减量超过90%。在降低急性发作方面，本瑞利珠单抗、度普利尤单抗、美泊利单抗及TeZePeIUmab相比奥马珠单抗在降低年急性发作率上具有一定优势。值得关注的是，本瑞利珠单抗是一种可以同时降低重度哮喘患者的口服糖皮质激素(OraICOntraCePtiVeSterOid,OCS)和其他背景控制药物的生物制剂，同时用药间隔较其他生物制剂更长，可显著提高患者的生活质量和依从性20。五、生物制剂可以使重度哮喘达到临床缓解目前尚未有证据显示生物制剂能够治愈
34、重度哮喘，因此学者提出，“哮喘控制未来应以临床缓解作为治疗目标。针对哮喘患者，临床缓解的定义应兼顾患者症状控制、肺功能、急性发作以及口服激素使用四大方面24(表2)。近年来生物制剂治疗重度哮喘是否可以达到临床缓解，即广义上的治愈成为了一大研究热点。在一项意大利学者的回顾性研究中，其对使用奥马珠单抗、美泊利单抗、本瑞利珠单抗以及度普利尤单抗治疗的重度哮喘患者治疗至少12个月后是否达到临床缓解进行了分析31。研究表明，本瑞利珠单抗治疗后，35.8%的患者达到了临床缓解。其他3种生物制剂治疗后，也分别有21.8%23.6%的患者达到了临床缓解。表2哮喘临床缓解的定义探索维度具体指标日常症状控制ACQ
35、-610OmI辆皮质激索使用0()CS使用注：ACQ6为哮喘控制问卷；Pr1.BDFEVl为使用支气管舒张剂前第1秒用力呼气容积；OCS为口服糖皮质激素六、长期使用生物制剂的安全性及风险己报道的生物制剂注册临床研究与真实世界数据显示,生物制剂治疗重度哮喘的总体安全性良好。例如，在本瑞利珠单抗长达5年的随访中，本瑞利珠单抗长期不良事件发生率为28.5-32.4次/100人年,严重不良事件发生率为6.38.4次/100人年,与安慰剂组相似20。最常见的不良反应包括鼻窦炎、上呼吸道感染、过敏性鼻炎等，未发现新报告的蠕虫与寄生虫感染。肿瘤发生率较低，仅为0.50.7次/100人年。在长达4.5年的长期
36、随访后，美泊利单抗的安全性数据显示不良事件发生率为3688次/1000人年32。在长达96周的随访过后,度普利尤单抗的安全性数据显示与治疗相关的不良事件发生率为130次/100人年19。值得一提的是，度普利尤单抗的多项临床研究表明，4%25%的患者外周血EoS在度普利尤单抗治疗412周之间会短暂升高33。这种一过性EoS数升高可能增加患者结膜炎、面部红斑等不良反应的风险34。由于生物制剂治疗哮喘的时间不长，有些针对IgE的生物制剂可能会造成IgE下降。比如，奥马珠单抗作为一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，可有效降低IgE水平，这有可能导致寄生虫感染的发病率或严重程度的增加。还需要注意的是，奥马
37、珠单抗治疗后可能会发生罕见的急性全身过敏反应，但是其机制尚不清楚。此外，因为生物制剂导致的血液中EOS数量的降低，也会导致寄生虫或者其他感染甚至恶性肿瘤的发生。在SIROCCO和CA1.IMA哮喘加重研究中，有报道在使用贝那利珠单抗期间有些患者出现了新生恶性肿瘤，但是大多先前也接受过安慰剂治疗，并且整体评估其恶性肿瘤急性加重的总体发生率较低（VI%）。进一步对约1600例哮喘患者（其中约1000例持续暴露于贝那利珠单抗长达2年）和约2700例COPD患者（暴露约1年）的综合分析表明，贝那利珠单抗治疗导致的EOS耗竭不会增加感染或恶性肿瘤的风险35。总而言之，尽管目前生物制剂在哮喘及其他炎症性疾
38、病中都有着很大程度的安全性，但是由于生物制剂治疗哮喘的时间不长，例数相对有限，其近期及远期安全性还有待进一步地证实，如何在哮喘中抓住“主要矛盾”，通过使用生物制剂控制哮喘患者症状，又能同时减少不良安全事件的发生，仍需要更多病例及更长随访时间的观察。七、未来展望生物制剂为重度哮喘患者带来了更为精准、更为个体化的治疗选择。未来随着更多生物制剂的上市，需要更多临床队列研究来帮助临床医生更好的选择合适的治疗药物。附参考资料：支气管哮喘的规范化治疗和精准治疗哮喘的规范化治疗哮喘的治疗，应根据患者的症状和肺功能检查结果，明确病情严重度，然后再选择合适的治疗方案，参照哮喘全球创议（GlNA）文件以及我国哮喘
39、防治指南（2020年版）推荐的治疗方案见表U表1哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案药物1级2级3级4级5级推荐选择按希低剂按需低低剂量中剂量高剂量控制药物ftICS+福剂量ICS*1.ABACS+1.ABAICS1.ABA1.AMA.参考矣特罗ICS福临床表型加抗IgE单英特罗克碳抗体,或加抗I1.-5,或加抗I1.5R.或加抗I1.-IR单克隆抗体其他选择按需使用OJft中剂小ICS或高剂敏ICS+1.ABA如其控制药物SABA时即ICS.低剂IRICS1.ABA他治疗,切加1.M联合低剂或ICS*1.TRA或或加1.AMA或加茶碱或加低剂51ftICS1.TRA.加茶腌或加IR口服激索（注意不
40、良或低剂或加茶域反应）量茶啾首选级解按需使用低剂量ICS+福英特罗药物其他可选按需使用SABA缓解药物注：1CS吸入性糖皮质激素；1.ABA长效p2受体激动剂；SABA短效能受体激动剂;1.AMA长效抗胆碱能药物；1.TRA白三烯受体拮抗剂哮喘急性发作的处理轻中度哮喘急性发作的自我处理和急诊室处理方案，主要以增加吸入SABA次数和短期口服激素为主，口服泼尼松0.51.0mgkg,治疗57d；也可以增加布地奈德-福莫特罗的吸入次数（每天不超过8次），或雾化吸入布地奈德溶液2mg次，23次d,联合雾化吸入SABA和SAMA,如沙丁胺醇和异丙托浪钱溶液。中重度哮喘急性发作的医院内处理，主要是反复多次
41、雾化吸入SABA和SAMA溶液，使用静脉全身激素，如甲泼尼龙80160mgd,或氧化可的松4001000mgd,病情缓解后改为口服激素35d.其他措施还包括静脉应用茶碱、补液、氧疗、经鼻高流量氧疗以及无创呼吸机治疗等。当患者出现意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2%5mmHg时应及时将患者转入重症监护病房，作气管插管和有创机械通气治疗。重度哮喘的精准治疗对于重度哮喘患者根据其生物标志物不同给与生物靶向药物治疗,可以收到较好的治疗效果。1 .抗IgE单克隆抗体：奥马珠单抗最早于2003年在美国上市，我国于2017年上市，目前该药已纳入到我国医保药物目录中。抗IgE单克隆抗体适用于血清IgE明显增高的
42、重度过敏性哮喘治疗。使用方法需要按照患者血清总IgE水平和公斤体重计算出每次给药的剂量，皮下注射75600mg,每24周给药1次。抗IgE单克隆抗体治疗至少使用1216周后判断其疗效。抗IgE单克隆抗体使用的安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应。2 .抗I1.-5单克隆抗体：抗I1.-5单克隆抗体通过阻断I1.-5的作用，抑制体内的嗜酸性粒细胞增多。抗【1.-5单克隆抗体有美泊利单抗(mepolizumab)和瑞司利单抗(reslizumab),此两种药物分别于2015年和2016年在美国上市。美泊利单抗的使用剂量及方法为100mg,皮下注射，每4周1次。临床研究结果表明，抗
43、I1.-5单克隆抗体可以减少近50%的急性发作，减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等。3 .抗I1.-5R单克隆抗体：如贝纳利单抗(benralizumab)直接作用于嗜酸性粒细胞表面的I1.-5Ra,通过抗体依赖的细胞毒作用快速清除嗜酸性粒细胞。该药于2018年在美国上市，使用剂量及方法为30mg,皮下注射，每4周1次，治疗3次，此后每8周治疗1次。临床研究表明，贝纳利单抗用于重度哮喘疗效显著，可以改善患者症状、肺功能和生活质量，减少口服激素用量。4 .抗I1.-4R单克隆抗体：如度比单抗(dupikmab),该药与I1.-4R结合，抑制I1.YR与I1.4和I1.-13结合，阻断其介导
44、的下游信号转导，抑制气道炎症，减少嗜酸性粒细胞。该药于2017年在美国上市，使用剂量及方法为300mg,皮下注射，每2周1次。临床研究表明，抗I1.-4R单克隆抗体治疗后可以减少患者口服激素用量,减少哮喘发作，改善症状和肺功能。5 .其他生物制剂：正在全球进行In期临床研究的药物tezepelumab,是作用于胸腺基质淋巴细胞生成素(TS1.P)的单抗，可能是今后治疗重度哮喘较为理想的生物制剂。由于TS1.P在启动和维持T2反应中具有重要作用，因此，抗TS1.P治疗可以阻断哮喘的炎症反应。6 .大环内脂类药物：除了生物靶向药物以外，对于以中性细胞为主的重度哮喘患者可加用大环内脂类药物治疗，如口服阿奇霉素250500mgd,每周3次，治疗2648周，以减少哮喘急性发作。但是长期使用大环内脂类药物可能有腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应。7 .支气管热成形术：经药物治疗效果较差的重度哮喘患者可以接受支气管热成形术治疗。该治疗通过支气管镜，用特制的金属导丝向支气管壁提供热能，以消融支气管平滑肌，减少气道平滑肌的数量，降低支气管收缩力和降低气道高反应性。临床研究结果表明，支气管热成形术可以减少重度哮喘患者的急性发作,提高生活质量，但其远期疗效尚需进一步观察。这项技术需要专门的医疗设备和经过培训的专业人员进行操作，支气管热成形术治疗的费用较高，国内仅少数单位开展。
