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1、1.eber先天性黑蒙的探讨进展眼科主要致盲、致畸疾病的分子遗传学探讨进展北京高校第三医院眼科中心布娟一、1.eberS先天性黑朦的基因探讨进展1.ebers先天性黑朦(1.eberCongenitalamaurosis,1.CA),是发生最早、最严峻的遗传性视网膜病变，诞生时或诞生后年内双眼锥杆细胞功能完全丢失，导致婴幼儿先天性盲。1.CA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性官的主要疾病(占10%-20%).多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。眼底检查早期多为正常，随着病变进行性进展，数年后可见眼底椒盐样色素镇静、骨细胞样色素、视网膜血管狭窄、广
2、泛视网膜色素上皮和脉络膜萎缩。视网膜电图表现为a、b波平坦，其至消逝。可伴有圆锥角膜、远视、发育迟缓和神经系统异样等。本病缘由不明，亦无有效治疗手段。近年来发觉数种与1.CA相关的致病基因，主要包括RPE65,GUCY2D,CRX1RPGRIP1,CRBI和AIP1.l等。表衣1与与1.ebers先天性黑喙相关的致病基因及位点位点基因编码蛋白lp31RPE65RPE65Iq31-q32.1CRBlCRBl6q21.3TU1.PlTubby-Iikeprotein1HqllRPGRIPlKetinitispigmentosaGTPaseregulatorinteractingprotein17P
3、13RctGCl(GUCY2D)Photoreceptorspecificuanylatecyclase17pl3.1IP1.1rylhyclrocarbon-interactingprotein-1ikel19ql3.3CRXTranscriptionfactor二、视网膜色素变性的基因探讨进展视网膜色素变性(retinitispigmentosa,Rp)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞功能受到严峻损害的一种视网膜变性疾病，其发病率约为1/3500-4000.全球至少有150万人患有此病，且有逐年上升趋势，是目前主要的致盲性眼病之一。患者早期表现为夜盲，进而表现为周边视野缺损，最终导致中心视力
4、的完全丢失。早期出现的眼底变更是视网膜动脉变细和色素上皮脱色素，随疾病进展，眼底出现特征性的骨细胞样色素沉积，当病情进一步进展时，动脉血管进一步变细，视神经乳头颜色呈蜡黄色，其表面可出现胶质样物质沉积。视网膜色素变性患者中，有50%的患者表现出明显的家族遗传性发病倾向。其中，15-25%的患者为常染色体显性遗传(autosomaldominantretinitispigmentosa,DRP),5-20%的患者表现为常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveretinitispigmentosa,ARRP),5-15%的患者呈性连锁遗传(XTinkCdrecessivemanner
5、,X1.RP),少数表现为双基因(DigenicRP,DRP)和线粒体遗传。表表2与与ADRP相关的致病基因和位点：位点基因编码蛋白Iql3-q23PRPF3(RP18)Pre-mRNsplicingfactor33q21-q24RHO(即4)rhodopsin6p21.2-cenRDS(RP7)Peripherin/RDS7pl5-13RP9(RP9)Retinitispigmentosa9protein7q31.3IMPDHl(RPlO)Inosinemonophosphatedehydrogenase18qll-ql3RPl(RPl)Oxygen-regulatedprotein1(RP
6、lprotein)1lql3ROMlRetinaloutersegmentmembraneprotein114ql1.2NR1.(RP27)Neuralretina-specificleucinezipperprotein17pl3.3PRPC8(RP13)Pre-mRNAsplicingfactorC817q22RP17?17q25FSCN2Retinalfascinhomolog2,actinbundlingprotein19ql3.3C0RD2(CRX)Cone-rodhomeoboxprotein19ql3.4PRPF31(RPll)Pre-mRNAsplicingfactor31表表
7、3与与RRP相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp31RPE65(1.C2,RP20)RPE65proteinIp21-p22BC4(ABCR,RP19,STGDl)Retinal-specificATP-bindingcassettetransporterproteinIq31-q32.1CRBlCrumbsproteinlq41USH2Usherin2pll-p16RP28?2ql4.1MERTKc-mcrprotooncogenereceptortyrosinekinase2q31-q33RP262q37.1S?GS-arrestin3q21-q24RHOrhodopsin4pl6.3
8、PDE6B(CSNB3)RodCGMP-SPCCifiC3,5-cyclicphosphodiesterasebeta-subunit4pl4-ql3CNG1(CNCGCNCGl)CGMP-gatedcationchannelalpha1subunit4q32-q34RP29?4q32.11.R,T1.ecithinreitnolacyltransferase5q31.2-q34PDE6ARodcGMP-specific3,5-cyclicphosphodiesterasealpha-subunit6p21.3TU1.P1(RP14)Tubby-relatedprotein16cen-ql5R
9、P25?10q23RGRRPE-retinalGprotein-coupledreceptor15q23NR2E3NuclearreceptorsubfamiIy2groupE315q26R1.BPl(CRA1.BP)Cellularretinaldehyde-bindingprotein16pl2RP22?16ql3CNGBlRodcGMP-gatechannelbetasubunit表表4与与X1.RP相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Xp21.3-p21.2RP6?Xpl1.4-p21.1RPGR(RP3)RctinitispigmentosaGTPaseregulatorXpll.2
10、-pll.4RP2XRP2proteinXp22RP23?Xq26-27RP24?三、先天性白内障的基因探讨进展先天性白内障(CongeniIalcataract,CO是一种严峻的致盲性晶状体疾病，是由于胚胎期总状体代谢异样而导致其自身透亮度下降的疾病。此病的发病率约为0.01-0.06%,占儿童致盲性眼病的其次位。临床上先天性臼内障可表现为核性、前极、后极等形态各异的晶状体混浊。从遗传学角度，先天性臼内障乂可表现为常染色体显性遗传(autosomaldominant,AD),常染色体隐性遗传(autosomalrecessive.AR)和伴性连锁遗传(XTinked,X1.)O其中以常染色体
11、显性遗传最为多见。目前已有14个ADCC相关致病基因被确定，见表5。表表5与先天性白内障相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白遗传方式lp36?ADIq21-q25GJA8Connexin50AD2pl2?D2p2514q24易位？D2q33-q35CRYGCC-crystallinAD2q33-q35CRYGDD-crystalIinAD3q21-q22BFSP2Beadedfilamentprotein2AD3q27.3CRYGSS-crystallinAD3p?AR9q13-22?AR10q24-25PITX3Pitx3ADllq22-22.3CRYB-crystallinAD12ql2-
12、14.1MIPMajorintrinsicproteinAD13qll-ql3GJA3Connexin46AD15q21-22?D16q22.1HSF4Heatshockedfactor-4DAD17qll.1-12CRYBAlAl-crystallinAD17pl2-13?AD17q24?AD19ql3.41.IM21.ensintegralmembraneprotein2AR20pl2-ql2?AD21q22.3CRYAAA-crystallinAD22qll.2-ql2.1CRYBBlBl-CrystallinAD22qll.2CRYBB2B2-crystallinADXp22?X1.四
13、、原发性先天性青光眼的基因探讨进展青光眼被公认为其次大致盲眼病，全球约有6700万人患有者光眼，有520-670万人因此而致盲。其发病机制困难，治疗效果不佳，始终是探讨的重点。原发性先天性青光眼亦称为原发性婴幼儿型青光眼，是严峻威逼婴幼儿视力发育的眼病，目前已定位3个基因位点并克隆出一个致病基因。表表6与原发性先天性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白2p21-22CYPlBl细胞色素P4501家族B亚族Ip36.2-p36.1?14q24.3?表表7与原发性开角性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp23-p25TIGMYOCtrabecularmeshworkinducibl
14、eglucocorticoidresponseprotein5q22.1NDR36WDrepeatdomain3610pl4-pl5OPTNopticneuropathyinducingprotein五、视网膜母细胞瘤的基因探讨进展视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是原发于视网膜的恶性肿瘤，虽然可见于各个年龄组，但绝大多数被发觉于新生儿和儿童。新生儿发病率为1/15000到1/20000。RB患者中35%到40%的病例属遗传型，多为常染色体显性遗传，此型发病早，多为双眼发病，视网膜上可有多个肿瘤病灶，且易发生其次恶性肿瘤。表表8与视网膜母细胞瘤相关的致病基因和位点位点基因编码
15、蛋白13qMRBRb蛋白六、先天性广泛眼外肌纤维化综合征的基因探讨进展先天性广泛眼外肌纤维化综合征(congenitalfibrosisofextraocularmusclesCFEOM)是一种具有遗传倾向的先天性眼外肌功能障碍性疾病，发病率为1/230000。患者典型的表现为先天性非进展性眼外肌麻痹、限制性眼球固定及上睑下垂。CFEOM的表型有三种:CFEOMkCFEOv2及CFEOM3。CFEOMl和CFEoM3为常染色体显性遗传，CFEoM2为常染色体隐性遗传。目前初步认定CFEOM基因位点有3个，致病基因2个。表表9与先天性广泛眼外肌纤维化综合征相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白ll
16、ql3ARIXpairedTikC(aristaless)homeobox2a12ql2KIF21plusend-directedkinesinmotorproteins七、先天性眼球震颤的基因探讨进展先天性眼球震颤(CongenitalnyStagmUS,CN)是一种非随意性、节律性的眼球异样运动，临床上表现困难，常伴发双侧视力损害。据国外报道，先天性眼球震颤其群体发病率为0.05%0.286%。先天性眼球鹿颤按遗传方式可以分：性连锁遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。现已定位4个位点，但尚未克隆出致病基因。表表10与先天性眼球震颤相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Xq26-q27?
17、Xpll.4-pll.3?6pl2?13q31-q33?八、高度近视的基因探讨进展高度近视又称恶性近视或病理性近视，是指屈光度高于-6.OD的屈光不正，伴有眼轴的延长和眼底的变更如激侧弧形斑、色素上皮变薄、豹纹状眼底、FUChS施、视网膜脉络膜萎缩、漆裂纹等，视力呈进行性下降。可伴有弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离等多种并发症，是致盲的重要缘由之一。高度近视有家族性并有明显的遗传倾向，在人群中患病率较高(约1%)。有种族差异，黄种人患病率高，白种人患病率较低。表表11与高度近视相关的致病基因位点位点基因位点编码蛋白xq28MYPl?18pll.31MYP2?12q21-23MYP3
18、?九、角膜养分不良1.Meesmann角膜养分不良Meesmann角膜养分不良(MeeSmannSCOrnealdystrophy)为不完全外显的常染色体显性遗传病。典型表现为角膜上皮内出现散在的细小圆形囊泡，裂开后可引起难受、流泪和畏光。大部分患者视力不受影响。如反豆发生上皮糜烂，可形成角膜瘢痕使视力中度减退。表表12与与Meesmann角膜养分不良相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白17ql2KRT12KeratinProtein12ql3K3?2.胶滴样角膜养分不良胶滴样角膜养分不良(gelatinousdrop2Iikecornealdystrophy,GDCD)为常染色体隐性遗传病。
19、典型表现为角膜上皮下出现密集胶滴状半环形隆起，呈桑我样外观,患者畏光、流泪和视力下降。晚期累及角膜实质深层,严峻影响视力。进展期可见上皮下和实质浅层新生血管。角膜移植术后夏发率较高。表表13与胶滴样角膜养分不良相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白IqlMlSlMlSl蛋白3.斑状角膜养分不良斑状角膜养分不良(macularcornealdystrophy,MCD;亦称GroenouwH型）为常染色体隐性遗传。10岁前即可发病，早期表现为角膜中心前实质层边界不清的浅灰色斑块状致密混浊。此后渐渐向周边及实质深层扩展，且其间角膜基质渐呈云窘状混浊。临床表现为进行性视力丢失、畏光和眼表不适感，最终须要
20、角膜移植。表表14与与斑状角膜养分不良相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白16q22CHST6N-乙酰前萄糖胺-6-转磺酶4.格子状角膜养分不良H型与其他格子状角膜养分不良迥然不同的是,格子状角膜养分不良Il型（CD1.,H亦称MerelOja综合征）为全身多系统的家族性淀粉样变性的眼部表现，其格子状线条特点为：数目少且细小，自角膜缘向中心延长，累积角膜周边部的浅、中基质，角膜中心保持透亮。曳发性上皮糜烂和视力损害（一般60岁以后出现）亦较轻。40岁以后可出现角膜知觉减退，易伴发角膜溃疡。当淀粉样物沉积于小梁网时可继发青光眼。全身表现为中枢神经及外周神经病变，如面神经麻痹、兔眼症、植物神经功能
21、紊乱等。此外,皮肤松弛、肾病综合征、肾衰与心肌病等亦有报道。表表15与格子状角膜养分不良相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白9q34?5.Fuchs角膜养分不良Fuchs角膜养分不良(FUChSCOrnealdystrophy,FECD)为常染色体显性遗传。常于5060岁发病，早期以角膜中心部后表面滴状赘疣和狄氏膜增厚为特点。随病程进展出现内皮细胞数目削减和形态变更，导致实质层自近狄氏膜处起先水肿，继而上皮呈微囊样水肿，上皮及上皮下水肿可融合成水泡及大泡，患者视力下降，出现难受并进行性加重，尤以水泡或大泡裂开时眼疝猛烈。表表16与与Fuchs角膜养分不良相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp
22、34.3-p32C01.8A2VW型胶原蛋白中含703个究基酸的2链十、先天性视网膜劈裂症先天性视网膜劈裂症，即X-性连锁遗传性视网膜劈裂症(X1.RS)是引起男性青少年黄斑变性的最主要缘由。本病以内层视网膜裂开致黄斑区微囊样车轮状变更为特征，约50%的病例同时伴有周边部视网膜劈裂及视野缺损。X1.RS具有明显家族性发病特点，男性发病，女性携带者无临床症状。视网膜电图(ERG)检查具有典型的b波波幅降低，b/a波比值下降的特征性变更。可致视力中度至严峻损害，甚至丢失。导致X1.RS的缘由是先天性视网膜劈裂基因RSl突变。表表17与先天性视网膜劈裂症相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Xp22.
23、2-p22.1RSl?十一、视网膜血管瘤VonHippel-1.indau病是一种常染色体显性遗传疾病，涉及多个系统,患者有可能出现视网膜血管痛、中枢神经系统成血管细胞揄、肾囊肿、肾癌、胰腺囊肿肿瘤、嗜格细胞瘤、内淋巴肿痛及附率肿瘤。其发病率为135000140000o同一家族中患者可有不同的临床表现。表表18与视网膜血管瘤相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白3p25-26VH1.?十二、BeSt病(卵黄样黄斑养分不良)Best病又称Best黄斑养分不良(BMD)或青少年发病型卵黄样黄斑养分不良，是一种不规则的常染色体显性遗传性疾病，也有一些散发病例。其典型的临床特征是在青少年时期双眼黄斑部视
24、网膜出现卵黄状的脂质样沉积物，而视力很少受影响。随着病情发展，卵黄样物质渐渐汲取，进入假性积脓期和卵黄裂开期，起先出现视力波动，最终发展为后极部视网膜色素上皮萎缩，纤维瘢痕形成，以及继发性脉络膜新生血管形成和视网膜下出血，导致视力严峻的不行逆性损害。表表19与卵黄样黄斑养分不良相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Uql3VMD2?十三、先天性无虹膜先天性无虹膜(Congenitalaniridia)是一种先天性虹膜发育不良,发病率估计在164000：196000,:最明显的临床特征是虹膜组织的退化。事实上所谓的无虹膜并不是完全的没有虹膜，一般在前房角镜下可见残存的虹膜根部，多数的病例最多可见到根部一边缘很窄的虹膜组织。先天性无虹膜患者视力通常较差，多低于01。先天性无虹膜可伴有其它眼部异样，如角膜混浊、青光眼、白内障、黄斑和视神经发育不良、眼球震损、斜视等。除了眼部表现外，先天性无虹膜尚可合并其它全身异样，如WilmS瘤和/或泌尿生殖器异样，智力低下，发育迟缓。先天性无虹膜患者中2/3的病例为常染色体显性遗传，其余1/3为散发病例。表表20与先天性无虹膜相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白llql3T4PAX6pairedboxgene6
