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1、在很大程度上取决于初始疾病分期和切除后的手术切缘状态.在辅助治疗中，可考虑米托坦单药给药或与细胞毒性化疗联用，以改善结局.米托坦是目前唯一获批的肾上腺索溶解剂，但在晚期ACC中疗效有限，客观缓解率（ORR）约为24%由于这一治疗策略仍不令人满意，因此迫切需要新的治疗方案来提高生存率和降f氐复发风险。研究者就ACC的分子基础、从多学科角度制定治疗决策的临床方法，以及在晚期ACC治疗中使用免疫检查点抑制剂（IQ）和靶向治疗的新数据进行了叙述性综述.分子病理学ACC的分子发病机制以多种致癌过程为标志（表1）.其中许多相关突变导致环磷酸腺昔（CAMP）信号通路失调和生长因子异常表达，从而激活Wnt-c
2、atenin通路（图1）。Table1.SummaryofthemostcommonmolecularmutationsandPalhWaVSSACC.TyPCGcncRoleTumorTP5311Cyclearretandrqrdamage；suppressorPhCCcellinJstateofscncrcnccRCForinduceApoptosisPRKAR1A(I2DNAdamagePponSCnd*nonofPr(IaPoPhlnCgnakMENl13HiSEnCmodifkationandepigeneticKrnCregulationthroughcvcralpathway%;
3、controlCCllU1.IrproliferationOfogenrIGF-IlIH,15JDownregubtM)noftrn*Mr11ptMinfactorsGrowthVEGFREGHUlrMneknakc*cc)uplcdreceptor-factorsTGFWTGFmediatedcelluhrproliferation.1FGF-2survival,angigcncstsvapoptoiiinterleukins16resistIfKc,andmetastasisDNAVarious(iSiICtKingoftumorupfcstrgcncmethylationandCptRC
4、flCtiCSanWorMtivauonconcogenesSignalingWnuBQEinActivationOfgenesofpro-growthmolecule%pathway11Sandpro-proliferationgene%表1肿瘤抑制基因：TP53基因：TP53位于17p13内，在调节各种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、DNA修复和凋亡.约70%的TP53胚系突变与1.i-FraUmeni综合征相关，而1.i-Fraumeni综合征使个体易患包括ACC在内的各种癌症。巴西南部的肾上腺皮质肿瘤发病率较高，尤其是在儿科治疗的患者中，这与较高的TP53胚系突变患病率相关。在散
5、发ACC病例中，体细胞TP53突变见于约25%的病例。PRKARIA基因：PRKAR1A基因位于染色体17q22-24位点，在cAMP信号通路中至关重要，井与Carney综合征（一种罕见的遗传综合征）相关。该综合征影响全球约700人，具有几个独特的特征，包括垂体生长激素腺瘤、甲状腺腺瘤、原发性色素性结节性肾上腺疾病、钙化性支持细胞瘤、雀斑样痣和黏液瘤.MEN1基因：MEN1基因的突变与发生内分泌肿瘤的风险增加相关，因为正常的menin功能的丧失可导致ACC的发展。然而，MEN1突变与ACC的相关性不如与其他类型肿瘤（如胰腺神经内分泌肿瘤）的相关性高。致癌基因：胰岛素生长因子II:胰岛素生长因子
6、II（IGF-D）是参与肾上腺皮质发育的关键胎儿生长因子,存在于相当比例的ACC病例中.IGF-11受11p15染色体位点调控，该染色体位点包括IGF-Il编码区、H19和CDKNlCl等。该位点的失调导致IGF-H表达上调,并与Beckwith-Wiedemann综合征（一种肾上腺表型疾病）相关。生长因子：许多生长因子和细胞因子与ACC有关。其中包括转化生长因子-（TGF-）JGF-3、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF-2）和各种白细胞介素。这些因子通过酪氨酸激酶偶联受体发挥作用，影响细胞增殖、存活、血管生成、抗凋亡和转移潜能等过程.染色体变异：染色体变异可以是缺失也
7、可以是获彳马，并且与ACC的发病机制相关.染色体缺失发生在以下位点：用、21、11q、17p、22p和22q1,而染色体获得发生在4q、4p16.5p15.5q12-13,5q32-qter,9q34%12q13ffl19p.TERT启动子突变：在一些肾上腺皮质癌中观察到端粒酶的激活。TERT启动子突变C228T破坏了TERT基因的正常控制，导致端粒的表达增加.这使得ACC细胞能够逃避限制细胞分裂的典型机制.Zheng等人的一项研究综合分析了91例ACC样本，结果表明73%的肿瘤具有较短的端粒,尤其是在全基因组重复的病例中，这可能表明TERT在端粒维持中具有代偿作用。DNA错配修复基因：部分A
8、CC病例与导致微卫星不稳定性的DNA错配修复（MMR）基因变异有关.由MMR基因（M1.H1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM）胚系变异引起的1.ynch综合征与ACC发生相关。MMR缺陷肿瘤具有高体细胞突变负荷，导致肿瘤特异性T细胞应答增加，使其成为免疫治疗程序性死亡配体1（PD-1.1）的潜在靶点.甲基化和表观遗传学：ACC的DNA表观遗传修饰包括DNA甲基化、信使RNA表达变俯口微小RNA表达变化.DNA甲基化是ACC中常见的表观遗传改变，可导致抑癌基因沉默和癌基因激活。CpG岛甲基化已极确定为ACC患者生存的独立预后标志物.Wnt/B-Catenin通路：与ACC相关的致癌性变
9、异包括WnV-catenin通路的激活。一项研究调查了Wnt通路激活是否参与肾上腺皮质肿瘤的发生，其中39个肿瘤中有21个（54%）有B-Catenin的变异。这项研究提示，Wnt信号通路的激活是肾上腺皮质肿瘤发生过程中最常见的变异。在散发性肾上腺皮质腺瘤和ACC中，最常见的缺陷是由体细胞B-Catenin基因（CTNNB1）第3号外显子的基因变异引起。临床表现ACC临床表现多样。约30%的患者有非特异性症状，如腹痛和/或饱胀、胁痛和早饱.在影像学检直中偶然发现的肾上腺占位占20%-30%激素过多是约40%-60%患者最常见的表现，可能是由皮质醇增多症或雄激素过多症引起.分泌皮质酹的ACC可导
10、致患者出现糖尿病、骨质疏松、面部过多、肌肉萎缩、继发性高血压和/或低钾血症。相反，表现为高血压和低钾血症的醛固酮过度分泌在ACC中罕见.患者可能表现为男性化、多毛、男性型脱发和月经异常。少数患者可出现与雌激素过多相关的临床症状，如睾丸萎缩和男性乳房发育.诊断和分期在评估可疑ACC的肾上腺肿块时，明智的做法是保持广泛的鉴别诊断，因为这些肿块可能是良性（腺瘤）、转移性（如来自非小细胞肺癌）或嗜络细胞瘤，以及其他潜在的病因。ACC的诊断需要仔细的临床、生化、影像学和组织学评估.由于有恶性细胞种植的风险，作者不建议对肾上腺肿块进行细针穿刺.影像学检直如计算机断层扫描、磁共振成像和18F-箍脱氧葡萄糖正
11、电子发射断层扫描（FDG-PET）常用于诊断和鉴别良恶性病变.ACC诊断时的平均大小估计为IO-13cm,只有3%的病例表现为4cm或更小的肿瘤.因此，对于直径大于5cm的肿瘤，临床上应高度怀疑ACC这样的恶性过程.一旦确诊，FDG-PET在鉴别ACC骨转移性疾病中尤其有用。手术标本获得后，Weiss评分（0-9分）被认为是鉴别良恶性肾上腺皮质病变的金标准。该评分包括9条组织病理学标准：75%以上的肿瘤细胞胞质呈嗜酸性，无模式的弥漫性结构，不典型有丝分裂，坏死，核异型性,有丝分裂指数5/50高倍视野，肝爰、静脉和包膜侵犯.ACC的诊断定义为评分23分，而评分0-2分与肾上腺腺瘤相关。鉴于ACC
12、罕见，并且ACC侧重于低级别而非高级别，因此如果有病理学意见，作者建议由专门的内分泌或生殖泌尿科病理学家提出第二份病理学意见。ACC的初始分期系统遵循美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期，其中T3期或任何淋巴结受累均为III期或更高分期（表2）。Table2.StagingsystemforACCpertheAJCC2017StageTNMITl,NO,MOTumor5cmIIT2,NO,MOTumor5cmHlT1-2,NI,MOorT3-4,N0-l,MOIVTM,N0-l,Ml表2局部疾病的治疗手术切除/新辅助治疗：ACC的治疗有一些独特的挑战，因为它经常涉及肿瘤学和内分泌方面的考
13、虑。手术切除是ACC的主要治疗方法。对于新辅助治疗，由于缺乏随机试验，新辅助化疗对于临界可切除ACC的作用尚不明确,对53例患者进行的一项单中心回顾性研究表明，以顿珀为基础的新辅助化疗的结局良好，但在得出明确结论之前，需要进行前瞻性研究.对于适合手术的患者，作者建议首先进行手术切除而不是新辅助化疗。辅助治疗：患者术后复发的风险决定了是否需要辅助治疗。肿痛分期、是否完整切除和增殖率是影响复发风险的3个关键预后因索。在历史上，口服米托坦一直是辅助治疗的首选药物，但这仍然是一个有重大争议的主题。米托坦对肾上腺组织有细胞毒性作用，抑制类固醇生成，是治疗该病的有效药物.一项系统综述和荟萃分析研究了接受米
14、托坦辅助治疗的1249例ACC患者.他们提示,对于无远处转移的ACC患者,米托坦辅助治疗可显著降低ACC切除术后的复发率和死亡率。最近，一项纳入91例K氐危ACC患者的随机试验比较了至少2年的米托坦辅助治疗与单纯观察。该试验发现，术后低或中复发风险的患者未从米托坦辅助治疗中获益，因此降低了对这一辅助治疗方案的热情.因此，低、中危患者可以避免米托坦的副作用，包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、抑郁、头晕、眩晕等.应密切监测血清米托坦水平，因为它们与副作用相关.作者考虑将米托坦辅助用于高危疾病患者，包括手术切缘阳性、包膜破裂、大体积（现有治疗指南未提供具体的临界值）和/或肿瘤分级高（Ki-67染色10%)
15、的患者.米托坦的目标浓度应达到14-20gm1.作者连续数月检测米托坦水平；可能需要几个月的时间，通常需要内分泌科密切随访。由于米托坦的肾上腺素分解作用，经常需要替代剂量的皮质类固醇，并且可能在患者一生中都需要。对于极高危疾病患者(包括Ki-67染色20%广泛血管侵3巳或腔静脉血栓的患者)，作者讨论并经常支持除辅助米托坦外的超适应症珀基化疗，尽管化疗在这一情况下的益处尚未得到证明。正在进行中的Adiuvo-2试验(NCT03583710)将回答这一问题，这是一项在高危ACC患者中开展的III期试验，在手术切除后对米托坦联合或不联合顺笆和依托泊甘进行研究。最后，手术床辅助外照射放疗是一种治疗选择
16、，但在作者的多学科实践中,这不是常规实践，因为ACC被认为是一种放疗抵抗性癌症.此外，这可否解膜移性复发风险或改善OS仍存在疑问.转移性疾病的治疗目前尚无针对复发或转移性ACC的根治性全身治疗方法。在一个包含113例局部复发性疾病患者的系列中发现，接受已知病变部位完全手术切除的患者与未接受手术切除的患者相比，生存期有所改善。对于肝或B市寡转移的患者，当所有已知的病变部位均可切除时，也可考虑手术切除。对于转移性疾病患者，已对米托坦单药治疗进行了研究，但ORR低，为10%-30%,因此通常建议联合治疗。值得注意的是，米托坦是迄今为止FDA批准的唯种专门用于ACC的疗法.一项纳入72例ACC患者的1
17、1期研究表明，接受依托泊昔、多柔比星和顺柏(EDP)联合米托坦治疗的患者C)RR为49%.局部晚期和转移性肾上腺皮质癌治疗的第一项国际随机试验(FIRM-ACT)纳入了304例晚期ACC患者，该研究将患者随机分组，分别接受米托坦+EDP或米托坦+链服佐菌索治疗。研究发现，与米托坦加链眠佐菌素相比EDP加米托坦可改善缓解率23.2%vs9%,P.001)和无进展生存期(PFS;5.0个月vs2.1个月；风险比(HR),0.55;95%CI,0.43-0.69,PCM、CIlIIAJ)rt工I三iCl,2Alft7)NCT0yHNCTOMniBF,miKMUl(4E411OS-24.M0MiJMr
18、t4l2-nMnmiIOtVIIJ(M%aS3-T.IMU.NCTXQPUNeTDIejmzr*io1A4H4UNiMG-4-4一/fVVIUQNmau*M4VWiIrtCnA4ITM一l%fItmH.NCTOl”44SaMcdi*cjc6mumhM:23%GIbCS1.AmBmhcMET.V1.G.AX1.AndRCTIlRccnaitMkg一NCnB612232IJmitnkibKiF-IRandthrinwlinreerptorIII”9NoimprovementmFSarOSNC11W9249R9(ZUtlMnUnMbj*1TanftirulimusIGFdRJndmTORI26MiN
19、cdtK9*c6mmrh:42%NcnXM7V9SufutmibVEGlKI.VlGFRXcK!T.ImvItkrvyrnekucXPl)GFRIlMPfS：111MMtth%OS：S.4month、NCnXMSmSNcvaniE*Acyl-lO*ylrraH4cracII63ScabditcaJt2mcnh.27%SabdcaJt4mcnh8NCOI8975mbVEGFIlBPfS:S.4XmMthkOS：tl.711MMMhNCOI25SB7在ACC的一项II期试验(NCT02720484)中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗也作为单药治疗进行了评估。主要终点为ORR纳入10例既往接受过笆类一线
20、治疗或拒绝笆类一线治疗的晚期Acc患者，接受每2周1次纳武利尤单抗240mg静脉给药。中位PFS为1.8个月，这一发现反映了一线治疗之外的侵袭性疾病病程.在该试验中观察到的最佳反应为1/10例患者达到未证实的PR,和2/10例患者达到疾病稳定。然而，由于前10例患者未获得证实的PR.因此该试验终止.一项Ib期临床试验(NCT01772004)在一线笆类治疗后进展的转移性ACC患者中对PD-1.1抑制剂阿维鲁单抗进行了评估。该试验包括50例患者，不论是否同时接受米托坦治疗，均接受阿维鲁单抗10mg/kg治疗.ORR为6%其中3例显示PRe中位PFS和OS分别为2.6和10.6个月。报告的不良反应
21、轻微且耐受性良好。约50%的ACC产生糖皮质激索(GC),而皮质醇增多症与ACC患者的生存率隔氐相关.阻断GC受体(GR)可以增强免疫相关基因的表达，从而刺激机体对GC过量肿瘤的免疫反应.为了研究这T段设，一项Ib期临床试验(NCT04373265)正在评估晚期ACC和皮质醇增多症患者联合使用Relacorilant(一种非国体抗GC)和帕博利珠单抗的疗效.ACC的靶向治疗领域仍处于早期阶段，目前尚无获批的针对ACC的靶向治疗药物。此外，目前还没有可识别的生物标志物可以可靠地预测其有效性,多韦替尼（Dovitnib）是成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，在一项纳入17例转移性或局部晚期患
22、者的一线治疗的II期试验中进行了研究.未观察到客观缓解,中位PFS为1.8个月（95%CI,1.35-2.25）,23%的患者在6个月时达到疾病稳定.许多研究正在研究靶向VEGF（单独或与ICI联合）.一项纳入13例转移性ACC患者的11期试验研究了VEGF抑制剂阿昔替尼。中位PFS和OS分别为5.48个月和13.7个月。卡博替尼（Cab。Zantinib）是C-MET、VEGF.AX1.和RET的抑制剂，也是目前正在研究中的药物。一项回顾性队列研究纳入了接受米托坦（1例患者除外台疗后进展的16例ACC患者这些患者接受卡博替尼治疗，结果有3例患者获得了PR5例患者的疾病稳定时间达到或超过4个月
23、。Cab。ACCII期临床i麒（NCT03612232）目前正在进行中，旨S三f研究该药物在晚期患者中的应用.Bedrose等人在一项小型回顾性病例系列研究中描述了乐伐替尼（Ienvatinib,一种多激旃VEGF抑制剂）联合帕博利珠单抗作为既往接受过大量治疗的晚期ACC患者的挽救治疗.据报道，该联合治疗的耐受性良好，无严重毒性.在该试验纳入的8例患者中，2例（25%）达到了PR,1例（12.5%）达到了疾频定，这些发现证明了ICI/抗VEGF在这TW况下的潜在作用.AccomplishII期临床试验（NCT05036434）目前计划使用帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗晚期ACC.舒尼替尼在一项纳
24、入35例难治性ACC患者的II期试验中进行了研究。中位PFS和OS分别为2.8和5.4个月。其他新型靶向药物也正在转移性肿痛的治疗中进行探索。在一项I期研究中，西妥木单抗（Cixutumumab,一种IGF-IR胰岛素样生长因子1受体抑制剂）和替西罗莫司（temsirolimus,一种mTOR哺乳动物雷帕霉素靶蛋白】抑制剂）的联合用药使患者的疾病稳定时间延长。随访6个月以上，26例患者中11例（42%）病情持频定。然而，必须考虑到该试验中潜在的患者选择偏倚，因为招募患有低量或缓慢增长疾病的患者可能会影响这些结果.因此，需要一项随机试验来提供更有说服力的评估.在另一项试验中,Fassnacht等
25、人开展了一项III期试验,在局部晚期或转移性ACC患者中比较了Iinsitinib与安慰剂的疗效。Iinsitinib是一种靶向IGF-IR和胰岛素受体的抑制剂。遗憾的是，与安慰剂组相比，该研究未显示PFS或OS有任何显著改善.在这种情况下研究的另一种新型药物是Nevanimibe,它是酰基辅酹A:胆固醇O-酰基转移酹1的一种选择性抑制剂。研究表明，NeVanimibe可增加游离胆固醇，导致内质网应激和未折叠蛋白反应，从而导致犬的肾上腺皮质细胞凋亡.在被纳入NevanimibeI期研究的48例患者中，没有患者达到完全缓解或PR,但13例患者（27%）在2个月时达到疾病稳定，4例患者（8%）在4
26、个月时达到疾病稳定.应考虑对ACC患者进行二代检测（NGS）,以识别可干预的突变，这些突变可能使ACC患者能够以研究性方法参加分子选择的篮子临床试验。事实上，现有的ACC基因组图谱研究表明，p53突变占主导地位（存在于超过一半的患者中），而目前正在开发的其他癌症治疗方法中也存在多种突变.例如，约20%的ACe患者有CTNNB1突变，而CTNNB1突变可促进Wnt信号传导.胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等恶性肿瘤已将该通路作为靶点.在原发性(新诊断)和复发性睇移性样本中，基于组织的突变相似，提示这两种组织部位均可用于基因组研究。虽然获得NGS所需的组织常常是一个挑战，但ACC的循环肿瘤DNA(CtDN
27、A)NGS是可行的，一项研究显示，在120例接受检测的患者中，至少一种体细胞变异的检出率为80%.预后ACC是一种侵袭性恶性肿痛。法国一项纳入253例患者的研究发现，总体人群的5年精算生存率为38%J期为66%口期为58%JII期为24%,IV期为0%。对于早期肿瘤，尽管肿瘤完全切除，但根据肿瘤分期，局部复发率在19%-34%.与较差预后相关的因索包括诊断时较高的肿瘤分期、较大的肿瘤大小、较大的年龄和皮质醇增多症。预测可能复发的重要预后因索包括皮质醇增多症、较高的Ki-67指数、较大的肿瘤大小以及手术切除不全的晚期患者。ACC是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，在晚期患者中治疗选择有限。手术仍然是唯一可能治愈的治疔选择。米托坦辅助治疗的作用仍有争议，可用于疾病复发风险高的患者EDP化疗加或减米托坦是符合条件的晚期疾病患者的标准一线治疗方法。最近关于ICI以稳定疾病形式出现的持久反应的数据是该领域的重大进展,并带来了希望.靶向治疗以及ICI和VEGF抑制剂联合治疔的研究正在进行中，这些研究可能为这些患者的未来治疗提供信息。鼓励所有面临这种罕见且侵袭性癌症的患者接受二代测序，以促进其参与经过分子选择的临床试验。
