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1、自身免疫性肝炎诊疗2024(全文)摘要H身免疫性肝炎是以H身免疫紊乱导致肝细胞炎症受损为主要特点的肝实质病变，近年来发病率逐渐升高。临床起病除俄，个体差异较大，可表现为乏力、食欲下降、黄疸、肝区不适等，主要特征有高IgG血症、自身抗体阳性，伴随血清转锐的升高，肝组织病理表现主要为门静脉周围碎片状坏死或界板性肝炎，可进展为肝硬化或终末期肝衰竭。本文对自身免疫性肝炎的诊治原则及研究进展进行阐述。自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是一种自身免疫紊乱攻击肝细胞，导致肝实质炎症损伤为主要特征的肝实质病变，儿童及各年龄段的成人均可发生，好发于女性。其与原发性胆汁性胆管炎(pr
2、imarybi1.iarycho1.angitis,PBC)%原发性硬化性胆管炎(PrimarySe1.eroSingChOIangitiS,PSC)同属于自身免疫性肝病(autoimmune1.iverdisease,A1.D)oAIH临床起病多隐匿，症状常不典型，个体差异较大，可表现为乏力、食欲下降、黄疸、肝区不适、关节痛等；少数急性发作，表现为进展性暴发性肝衰竭。实验室检查主要为血清转氨酣升高，同时有高IgG血症和自身抗体阳性，病理特点为门静脉周围碎片状坏死或界板性肝炎，以肝小叶受累为主。若发现或干预不及时，可进展为肝硬化或终末期肝衰渴，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。
3、一、AIH的流行病学AIH可发生于所有年龄段的人群，相对易出现在青年或50-60岁的中年群体，呈“双峰型与大部分白号免疫病特征相似，AIH更好发于女性，男：女为1：41:6。据统计，欧洲、美国和亚洲的A1.H患病率分别为每10万人19.44、22.80和12.99,年发病率分别为每10万人1.37、1.00和1.3110随着诊断标准的明确与医疗水平的提升，世界植用的AIH患者人数逐年上涨，但目前尚无我国AIH的具体流行病学资料。二、AIH发病机制进展】遗传因素：人类白细胞抗原（H1.A）与AIH密切相关，包括H1.A-DR3和H1.A-DR4,其分别由H1.A-DRB1*0301和H1.A-D
4、RB1*0401基因编码。这两种基因型存在遗传易感性差异2,H1.A-DR3多见于看年A1.H患者，免疫抑制剂治疗效果较差，预后不良；H1.A-DR4阳性常见于中老年A1.H患者，治疗效果相对较好，预后佳，不同种族和地理区域间人群的易感H1.A基因亦存在差异。另外，一些单核甘酸多态性亦与AIH易感性相关，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CT1.A-4/CD28）、维生素D受体（VDR）、Fas、转化生长因子1.（TGF1.）等基因中的单核甘酸多态性可能均参与了AIH的发病过程3。2 .环境因索：某些病毒感染、化学物质（如酒精、药物）干扰等因索可能诱发A1.H产生。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB等
5、病毒感染通过分千模拟机制诱导H身抗体产生和自身免疫异常4。有研究证明，肠道微生物群组成和功能的改变可能亦与AIH发病相关，相比健康人群，AIH患者肠道前群的-多样性较低,殊异韦荣球曲属等亦被证实与AIH的疾病严重程度相关5。部分药物亦可能成为诱发A1.H的因素，如映喃妥因、米诺环素、英夫利若单抗等603 .免疫因素：A1.H发生与自身免疫异常活化相关。AIH通过将自身抗原肽呈递给初始CD4+T细胞即辅助T细胞(Th)0表面的受体后启动，目前已知的自身抗原有细胞色素P450-2D6.亚胺甲基转移前环脱公醐(FTCD)硒代半胱锐酸合成施(SEPSECS)复合物。激活的ThO在不同微环境和细胞因子的
6、驱使下，诱导分化为Th1.、Th2、Th1.7等不同的辅助T细胞亚群，三种亚群均在不同层面参与A1.H的致病性作用：Th1.能分泌丫干扰素，诱导肝细胞损伤、衰老与凋亡，并促使更多炎性细胞浸润于肝内,Y干扰素亦能增强T细胞活化,生成更多的毒性CD8+T细胞；Th2参与B细胞的成熟分化过程，促进AIH自身抗体的产生；Th1.7的激活与诱导肝纤维化形成有关7。此外，混泡辅助性T细胞(Tfh)亦被证明参与A1.H的进展，除了分泌大成白细胞介素(I1.)-21外，趋化因子受体7程序性死亡受体1+的滤泡辅助性T细胞在A1.H患者外周血中增多，或能成为A1.H的诊断标志物8。免疫耐受失衡同样参与A1.H的发
7、生C调节.性T细胞是一类具有免疫抑制作用的T细胞，通过直接靶向T细胞或通过调节抗原提呈细胞的成熟和功能抑制免疫应答，是诱导维持免疫耐受的重要环节。A1.H患者外周血中调节性T细胞发生数显缺陷、频率降低，扩增能力下降，免疫抑制功能显著受损，可能与半乳糖首凝集素-9水产缺陷有关9。此外，AIH患者外周血中调节性T细胞对I1.-2的反应性降低，导致具有抗Th1.作用的I1.-Io产生减少10。而在转基因调节性T细胞缺失小取模型中发现，调节性T细胞缺失可导致T细胞介导的肝炎加重。亦有学者尝试在体外实验中使用他克莫司和环强素A治疗AIH,结果显示，可改善调节性T细胞对其效应细胞的控制能力9。上述研究证实
8、，AIH中自身免疫性效应T细胞在一定程度上失去了约束力，对肝细胞的细胞毒性作用增强，并通过促炎性细胞因子如Y干扰素、I1.-17进一步加重肝脏损伤。三、AIH的临床特征1 .临床表现：A1.H临床表现多样化，差异较大。大多数患者起病隐匿或无症状，病程较长，症状具有非特异性，发病初期易与其他肝病混淆。常见表现有疲劳、嗜睡或乏力，亦可出现食欲不振、肝区不适等症状.此外，黄痘亦是A1.H的常见现象，可出现皮肤巩膜黄染、尿色变黄，严重时出现白陶上样便，部分患者自觉皮肤瘙痒。A1.H逐渐进展为肝硬化后，会出现脾肿大、蜘蛛癌、腹水、食管胃底静脉曲张出血等门脉高压症状。部分患者亦会出现肝脏以外的症状,如发热
9、、多关节痛、多形性红斑等11。亦有少数患者以急性或重型暴发性肝炎样起病，导致急性肝衰竭，预后较差。部分患者亦会伴发其他自身免疫病，如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等。2 .实验室检杳：常规肝功能检查结果常提示急、慢性的肝损害，表现为丙瑟酸转氨酶（A1.T）和天冬包酸转织醐（AST）升高，部分患者可能伴随碱性磷酸施（A1.P）、谷猊酰转肽施（GGT）.胆红素轻度升高。多数患者血清总IgG、Y-球蛋白升高。自身抗体可出现抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原抗体（抗S1.A/1.P抗体）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）,抗肝肾微粒体抗体（抗1.KM-I
10、抗体）、抗肝细胞溶质抗原抗体1型（抗1.C-I抗体）等阳性,部分亦可检测到抗Ro-52抗体、抗肌动蛋白抗体等阳性C3 .病理学表现：对可疑A1.H患者进行肝脏活检可与病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他肝病进行鉴别。AIH常见的病理表现是汇管区内浆细胞和淋巴细胞浸涧，进一步损伤至肝小叶周边的肝细胞，导致界板性肝炎，但有研究表明，小叶中心损伤仅能在29%的AIH患者中观察到，或是早期肝组织损伤的标志11J。肝细胞水肿坏死后的排列类似腺体样结构，形似花环，称为“玫瑰花环”现象。肝组织免疫组化可见CD8+T淋巴细胞进入肝细胞胞质，形成特征性的“细胞穿入”征象8。重症时肝细胞广泛死亡导致结缔组织塌陷，伴中央带
11、状坏死、桥接坏死等。但上述病理现象均非AIH所特有，需结合患者临床症状和血清学检查结果综合判断。部分患者亦会伴发胆管周圉的炎性改变，应瞥惕重叠PBC的可能，值得注意的是，当患者存在抗S1.A/1.P抗体阳性时不宜进行肝脏活检，以避免增加出血风险12。4 .影像学检查：影像学检查对明确AIH诊断作用有限，主要用于判断肝硬化程度及筛杳肝细胞疥。一些新技术如振动控制瞬时弹性成像(VCTE)已用于肝病的常规检查，其在A1.H的检查准确性亦获得证实，有望成为监测AIH患者肝脏纤维化缓解或进展的重要检杳之一13。此外方研究表明，脾硬度较少受到肝脏炎症的影响，测试牌硬度亦可作为评估初治AIH患者肝脏纤维化的
12、辅助手段8。新兴技术如多参数磁共振成像，是种能“虚拟肝脏活检”的非侵入性工具，有研究将A1.H的生化指标缓解程度进行分级发现，相比普通磁共振成像，多参数磁共振成像在区分不同级别生化指标缓解的纤维炎症方面效果更佳，并在定程度能够识别AIH的显发风险，为疾病风险分层提供更多信息14。上述影像学技术均有望为AIH的诊治发挥更大贡献。四、AIH的诊断和分型标准目前采用最广泛的AIH诊断标准是2008年国际自身免疫性肝炎协作组(IAIHG)提出的AIH简化诊断评分系统(表1),对不明原因(除外痛毒、药物等因索)的肝损害患者，最终评分若37分即可确诊AIH,6分为疑似A1.H15。此外，若患者经精皮质激素
13、治疗3个月后仍无效，或同时并发炎症性肠病，应及时行胆管造影检杳以排除PSC。根据自身抗体种类可将AIH分成1型和2型两类。AIH-I型定义为ANA或抗SMA抗体阳性,占90%,患者大多为中老年人;2型定义为抗1.KM-I型/3型抗体、或抗1.C-I抗体阳性，仅占10%,大多为儿童或青少年发病，成人较少见16。五、AIH的治疗与预后改善症状并控制肝脏炎症是A1.H线治疗的主要目的，生化缓解的定义是将血清A1.T、AST降至正常水平。2020年美国肝病研究学会（AAS1.D）更新的AIH诊疗指南推荐，AIH一线治疗的主要方案：泼尼松龙单药治疗（成人每天40-60mg,儿童每天12mgkg）;泼陀松
14、龙（2040mgd）或布地奈德（9mgd）联合硫哩嚓哈（成人50150mgd）。线治疗中糖皮质激素用于诱导缓解，免疫抑制剂主要用于维持缓解。当各项指标达到生化缓解标准后，可根据患者个体状况逐渐减少泼尼松龙剂量，维持治疗阶段可视情况将糖皮质激素完全停用，仅以硫理喘吟50mg/d单药维持。相较于泼尼松龙，布地奈第能在定程度上减轻不良反应，但由于可能会提高门静脉血栓形成的风险，肝硬化患者应慎用12。对一线治疗效果欠佳、不耐受糖皮质激素，或硫理噪吟副作用较大的A1.H患者，可选择二线治疗方案，药物主要有吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸前抑制剂（如他克莫司、环抱素等）、甲奴蝶吟等。研究证明，吗替麦考酚酯具有治
15、疗耐受性良好、有效性高的优势，因此其在二线治疗中的应用最为广泛。此外最新研究表明，吗替麦考酚酯治疗AIH的生化指标缓解率并不低于硫哩嗦吟，未来或能作为一线治疗的药物推荐17。对一二线治疗均无反应的患者可考虑二线治疗，多以生物制剂为主，如英夫利昔单抗、利妥昔单抗（单克隆抗CD20抗体）等8,但有效率较低，目前尚缺少大规模临床研究数据支持,近年亦涌现了一些靶向治疗的新方法，有学者在A1.H小鼠模型中回输体外扩增的调节性T细胞，结果发现,能有效诱导肝脏炎症缓解，目前针对AIH患者的临床试验正在进行中18OA1.H急性发作所致肝衰竭、终末期慢性肝病、肝细胞癌等时，需考虑肝脏移植。目前肝移植手术相对成效
16、，成人患者五年生存率可达80%左右，儿童患儿效果更佳。但移植术后患者五年内AIH复发的比例为36%68%,可能仍需注重维持免疫抑制治疗，泼尼松龙和钙调磷酸懒抑制剂联合使用是目前治疗A1.H的常用方案11,12o目前对AIH反应与复发的标准，国际自。免疫性肝炎组织于2023年商定出AIH的反应标准和终点19,将完全生化反应定义为开始治疗后6个月内A1.T、AST、IgG降至正常参考值，否则为反应不足。无应答定义为治疗4周后血清转朝懒下降不足5O%o缓解定义为肝脏组织学与炎症活动评分指数小于4分。复发定义为血清A1.T、AST高出3倍正常参考值上限，同时伴IgG升高。六、AIH合并症1.重登综合征
17、：指患者同时存在两种自身免疫性肝病的症状及病理学、血清学特征，临床上AIH重控PBC较为多见，表现为抗线粒体抗体阳性及组织学胆管病变明显。有研究显示，相较于单纯的A1.H或PBC患者，患有重叠综合征的患者伴发干燥综合征、肝硬化相关并发症的可能性更高，出现感染性休克的风险亦增加，nJ能是基于重叠综合征患者病程进展较快、并发症发生率较高，因此给予更积极的免疫抑制诱导和维持治疗，这可能进一步损告了其抗感染的能力20。2 .合并病毒性肝炎：美国肝病研究学会推荐，AIH患者在开始免疫抑制治疗前行乙型肝炎病毒的常规血清学乙型肝炎表面抗原（HBSAg）、乙型肝炎核心抗原抗体（抗HBc）筛查，评估是否需要抗病
18、毒治疗，对高危人群在治疗期间亦需密切监测HBV再激活的风险12。亦有一些丙型肝炎病毒感染者伴发AIH,有研究显示，在经过直接抗病毒药物治疗后,多数慢性丙型肝炎病毒感染者的A1.T恢复正常，AIH的血清标志物和组织学特征亦在直接抗病毒药物治疗6个月后缓解21。3 .合并妊娠：女性A1.H患者面临生育方面的挑战，美国肝病研究学会修订的AIH指南推荐，将糖皮质激素（包括泼尼松龙和布地奈德）联合硫理噤吟用于A1.H患者妊娠期免疫抑制治疗。关于AIH妊娠患者的母婴结局，方研究指出AIH增加了胎儿早产的风险，并与妊娠期糖尿病和妊娠期高血压并发症相关，此外，受激素水平变化等多种因素影响，AIH可能在产后3个
19、月内复发，因此妊娠期间和产后充分进行疾病管理非常重要22。七、其他IAIH相关急性肝衰竭：AIH所致的暴发性肝衰竭指患者出现黄疸和凝血异常（国际标准化比值42）,并在起病8周内发生肝性脑病，且既往无其他肝病史8。肝组织病理学可见肝小叶多发坏死灶及中央带状坏死（或中央静脉周围炎）。该病患者需要糖皮质激素冲击治疗，若12周内仍治疗效果不佳提示预后不良，需尽快进行肝移植评估。2.AIH相关肝细胞癌：A1.H患者发生肝细胞癌的概率较低，一项1428例AIH患者的回顾性研究显示，AIH发生肝细胞癌的年发病率仅为千分之1.44例，但累计发病率随时间推移而升高，由随访5年的0.6%升至随访30年的6.6%2
20、3发生A1.H的危险因素包含高龄、男性、饮酒、肥胖、转瑟酶控制不良及频繁旦发等11,23,故建议具备上述特征的AIH患者定期行肝脏超声检杳以筛杳肝细胞癌。八、展望迄今为止，A1.H的发病机制仍未清晰阐明，仍有诂多未知值得探索“现有的诊断标准和治疗方案存在局限性，依然亦部分患者进展为终末期肝病、肝硬化等，严重影响寿命及生活质盘。目前认为A1.H的致病因索包括遗传易感性、某些特殊环境因素及自身免疫的异常活化与耐受失衡等，但疾病的具体效应过程尚不完全清晰，基于这些异常的机制，未来需在多维度探索A1.H的治疗新靶点，从而实现精准医疗。总之，改善A1.H患者症状、控制疾病进展、预防复发是医务工作者孜孜不倦的奋斗目标，实现进一步控制AIH疾病的愿望指H可待。
