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1、临床流行病学重点一.绪论临床流行病学的探讨内容：疾病诊断疗效评价探讨病因循证医学卫生经济学评价临床决策分析探究疾病的病因-描述性探讨：A描述性探讨（三间分布：时间地点人群；常规资料，临床）B.形成假设C检验假设（分析性探讨和试验性探讨）D病因推断探究疾病的病因-分析性探讨探究疾病的病因-试验性探讨卫生经济学评价：成本效果分析成本效益分析成本效用分析临床流行病学探讨方法：设计、测量和评价科研设计的内容：科研目的和科研假设的确定科研设计方案的确立探讨对象的选择探讨因素、探讨指标的确定资料收集数据的处理探讨质量的限制科研设计方案：描述性探讨分析性探讨试验性探讨理论性探讨描述性探讨：病例分析现况调查分
2、析性探讨一病例比照探讨队列探讨试验性探讨一临床试验理论性探讨病因/危急因素的探讨备选方案：随机比照试验病例比照探讨队列探讨描述性探讨（其中随机比照论证强度最高，描述性探讨可行性最高）预后探讨的探讨备选方案：队列探讨病例比照探讨描述性探讨（其中队列探讨论证强度最高,描述性探讨可行性最高）防治性探讨的探讨方案：随机比照论证强度最高探讨对象的标准：诊断标准、纳入标准、解除标准探讨对象分组方法：A.临床试验探讨：实行试验措施?一试验组比照组；随机分组B病例比照探讨：患病？病例组比照组C.队列探讨：暴露？一暴露组和非暴露组探讨因素和指标的确定进行设计时要确定具体探讨因素与其强度、单因素或多因素,以与探讨
3、因素的不同暴露水平和探讨因素的实施方法等内容。确定效应指标：发病率死亡率治愈率有效率缓解率复发率毒副作用体征的变更试验室测定结果等在选用具体指标时要考虑指标的：关联性特异性客观性真实性牢靠性探讨质量的限制：随机误差偏倚（选择偏倚信息偏倚混杂偏倚）二.描述性探讨描述性探讨：客观地描述疾病或某种健康状态在人群中的分无以与发生、发展的规律。揭示的暴露与疾病间的统计学关联仅能作为因果推断的线索，是因果关系探究过程中的笫一步，一般事先不设比照组.描述性探讨的主要探讨类型：现况探讨/横断面探讨纵向探讨生态学探讨现况探讨：在特定的时点或时期内.描述疾病或健康状态在某一特定范围的人群中的分布，探究某些因素与疾
4、病或健康状态的关系。时间越集中越好；测量指标以患病率为主；现况探讨只能为因果联系供应线索现况探讨的目的e驾驭目标群体中疾病或健康状态的分布（测量指标以患病率为主）血供应疾病的致病因素的线索也确定高危人群（普查、筛检）为防制措施与其效果的评价供应有价值的信息现况探讨的种类普查（census）抽样调查（SamPhngSUrVey）普查在特定时点或时期.对特定范围内的全部人群（总体）进行调查。优点：不存在抽样误差，确定调查对象简洁普与医学卫生学问缺点：工作量大,工作人员多,工作不易细致,质量难以限制，消耗人力物力财力，不适于患病率低、无简便易行诊断手段的疾病适用状况：疾病的早期发觉、诊断和治疗抽样调
5、查：通过抽样方法，对特定时间、特定范围内人群的一个代表性样本的调查,以样本人群的调查结果来推论其所在总体的状况，既：疾病或者健康状态等的分特征抽样调查的优点：省时间省人力物力财力工作易于做得细致；缺点：设计、实施、资料分析较普查困难，重复或遗漏不易被发觉患病率太低的疾病也不适合抽样调查分为：非随机抽样和随机抽样（如系统抽样）随机抽样：总体中每一个对象都有同等的机会被选中作为探讨对象保证样本的代表性抽样误差的大小取决于:随机抽取的样本量,视察个体间的变异程度如：调查某城市初中生的吸烟状况，将全市中学生按质量分为好、中、差三层，每层抽出若干学校，再在抽出的学校中，按年级分成三层，每个年级按整群抽样
6、抽取若干班进行全部调查。分析：这是一个多级抽样设计的实例,其中采纳了单纯随机抽样、分层抽样、整群抽样现况探讨中常见的偏倚：选择偏倚信息偏倚选择偏倚：无应答偏倚生还者偏倚导致探讨样本缺乏代表性，探讨结果无法外推信息偏倚：调查对象引起的偏倚调查偏倚测量偏倚现况探讨的资料分析；按不同空间、不同时间、不同人群特征、或是否暴露于某个探讨因素分组，描述不同组的患病率水平,并进行比较现况探讨的缺点：难以确定暴露与疾病的时间依次；探讨某个时点上的患病状况,不能获得发病率资料；难以调查死亡病例、病程短、已痊愈的病例现况探讨中常见偏倚的限制：严格遵照抽样方法要求，确保随机化原则提高探讨对象的依从性和受检率正确选择
7、测量工具和检测方法培训调查员，统一标准和相识作好资料的复查复核工作选择正确的统计分析方法，辨析混杂因素纵向探讨：也称随访探讨,对一特定人群进行定期随访,是无比照探讨生态学探讨：在群体水平上探讨某种因素与疾病之间的关系，以群体为单位，供应病因线索：慢性病病因学探讨、探讨环境因素与疾病或健康状态间的关系生态学描述性探讨实例：描述胃癌在全国各地区的分布，发觉沿海地区的胃癌死亡率较其他地区高。提出沿海地区环境中如饮食结构等可能是胃癌的危急因素之一。烟草摄入与肺癌死亡；饮食摄入与缺血性心脏病、动脉粥样硬化死亡生态学谬误：无法将特定个体的暴露与疾病状态联系起来。生态学探讨的优点：对于个体的暴露剂量无法测量
8、的状况，生态学探讨是唯一可供选择的探讨方法；对病因未明疾病的病因学探讨可供应病因线索，可对人群（综合性）干预措施进行评价三.临床流行病学测量指标1998年，在某镇新诊断200名糖尿病患者.该镇年初人口数为9500人，年末人口数为10500人，年初该镇有800名糖尿病患者,在这一年中有40人死于糖尿病。问题：1.1998年该镇糖尿病的发病率2.1998年该镇糖尿病的死亡率3.1998年该镇糖尿病的病死率4.1998年1月1日该镇糖尿病的患病率5.1998年12月31日该镇糖尿病的患病率答：1.1998年该镇糖尿病的发病率：200(9500+10500)2-800=2.17%2.1998年该镇糖尿
9、病的死亡率：40(9500+10500)/2=0.43,1998年该镇糖尿病的病死率40/1000=4%4.1998年1月！日该镇糖尿病的患病率800/9500=8.42%5,1998年12月31日该镇糖尿病的患病率(1000-40)/10500=9.14某乡2000年末为22000人，2001年末为23000人，20年留下确诊肝癌病例数为20人，2001年新发生病例数50人，该年肝癌死亡人数为35人，计算2002年元旦零时肝癌的现患率.2001年肝癌的发病率、患病率、死亡率与病死率。2002年元旦零时肝癌的现患率=(20+50-35)/23000=0.15%2001年肝癌的发病率=50(22
10、000+23000)2=0.22 患病率=(20+50)/(22000+23000)/2=0.31死亡率=35(22000+23000)=(M6% ：*病死率35/(50+20)=50某工厂有IOc1.oO人，2004年底留下的甲型肝炎病人30人，2005年新发生甲型肝炎病人210人，其中9月份因饮用水被污染发生甲型肝炎暴发发病有I1.O人，请问依据上述资料可计算哪些流行病学指标？其结果如何？发病率=210/10000=2.1% 患病率=(210+30)/10000=2.4% ：九月份罹患率=I1.O/10000=1.1%某一居民区共有3000人，原有慢性肝炎患者10人,在一次甲肝流行中，发生
11、了新病人50人。随后对居民区进行的普查表明：这50人中，有40人是初发病例，10人是续发病例，且在流行期中，接触者达200人C依据上述资料，请计算患病率、罹患率和续发率， 患病率=(10+50)/3000=2罹患率=50/3000=1.67%续发率=10/200=5%四.试给流行病学必需清晰流行病学的探讨方法描述流行病学，现况探讨生态学探讨产生假设分析流行病学T病例比照探讨队列探讨T检验假设试验流行病学临床试验现场试验，验证假设试验流行病学是以人群为对象的试验性探讨：将来自同一总体的探讨人群随机分为试蛤组和比照组，探讨者对试验组人群施加某种干预措施后,随访并比较两组人群的发病(死亡)状况或健康
12、状况有无差别与差别大小，从而推断干预措施效果的一种前瞻性、试验性探讨方法。试验流行病学的特点：前瞻干预随机比照试验流行病学探讨的三大基本原则：随机比照盲法随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响.使试验组和比照组具有可比性，避开主观支配带来的偏性；总体的每一个视察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组必需严格遵照随机支配表随机化分组方法：简洁随机分层随机整群随机设立比照的意义是消退韭试验因素干扰而产生的混杂和偏倚.设立比照的缘由：不能预知的结局向均数回来霍桑效应(Hawthorneeffect)劝慰剂效应(PIaCebOeffeCt)潜在的未知因素的影响霍桑效应：一般.对疗
13、效产生正向效应的影响劝慰剂效应：某些探讨对象，由于依靠医药而表现的一种正向心理效应.常用的比照方法：标准比照劝慰剂比照交叉比照自身前后比照标准比照：以目前临床上公认的、效果确定的标准疗法作比较劝慰剂比照：不含活性成分的制剂，剂型和外观尽量与试验药物相同。交叉比照：两组受试者运用两种不同的处理措施，然后相互交换处理措施。自身前后比照：比较同一组病人用药前后指标的变更，盲法是为了去赊主观心理因羡对探讨结果产生的干扰作用.单盲双盲三盲单盲：避开来自探讨对象的偏倚有利于试验的平安性试验流行病学试脸的分类：临床试验现场试验社区试验临床试验的探讨对象是病人，以个体为单位进行分组的试验方法,病人包括住院和未
14、住院的病人。随机化临床试验RCT就是此类试验中应用最广的一种。现场试验是在实地环境下进行，以尚未患所探讨疾病的人作为探讨对象。常用于评价疾病预防措施的效果C为了提高试验的效率.通常在高危人群中进行探讨。社区试验，也有人称为社区干预项目，是以未患所探讨疾病的人群作为整体进行试验视察,常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价流行病学试吃病人退出的缘由：不合格（入选后剔除）不依从（自行退出）失访不依从的缘由：缘由：副作用、不感爱好、探讨对象的状况发生变更（如病情加垂；对治疗的误会，参加的不便，花费；提高依从性的方法：选择易受鼓动的患者对受试者的指导要简洁、易懂缩短干预治疗的时间实行激励措施（免费治疗
15、与检查等）与参加者保持频繁联系，提示用药失访的缘由：探讨对象因迁移或与本病无关的其它疾病死亡等造成失访退出的处理：不合格，保留在原组，进行ITT原则；不依从，不能剔除，应在原组采纳11分析，应调查不依从的缘由与程度并做具体记录；失访，调查失访的缘由，具体记录失访的时间 ITT分析：又叫做项目效应分析，指全部病人被随机安排到RCT中的任何一组.不管他们是否完成试验，或者是是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析也就是,虽然在比照组比治疗组中有更多的病人没有坚持完成试验，但全部的病人都依据最初的分组进行分析优点：保留随机化安排的优点.即两组可比性，使结论更牢靠。 PP分析：又称为完成治疗分
16、析，是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均依据方案完成了试验全过程.且没有违反入组标准。它只考虑完成了指定治疗的病人进行比较，去除实际已变更了原先RCT分组指定的治疗内容的患者相对效应评价：相对危急度(RR)比值比(OR)相对危急度削减值(RRR)确定效应评价：确定危急度削减值(ARR) 流行病学试验的优点：随机化分组使两组可比性强，削减了偏倚；试验过程标准化强；时间依次合理，可进行因果推断；缺点：设计实施比较困难，可操作性不强；选择对象的代表性有确定的局限；随访时间长，会出现不依从现象；有时设计伦理学问题多中心临床试验：指由一个或几个单位的主要探讨者总负贲,多个单位的探讨者合作，
17、按同一试验方案进行的临床试验,它应当留意的问题：多中心要同心协力合作；有足够的探讨资金作为保障;必需有科学、合理和可行的试验设计方案。规定在探讨支配执行前、执行中分阶段定期交换信息，统一步调，一旦发觉一个分中心发生了偏离，需与时订正；对测量结果要有质量限制，对于分中心工作人员事先应充分培训；收集数据的表格必需统一，量化的含义必需明确；必需加强每个分中心人员的工作责任心；对于病例的剔选标准.各分中心工作人员必需有统一的理解。五.诊断试验诊断试验的范畴：各种试验室检查.影像诊断，仪器检查，病史和体征获得的临床资料诊断试验的评价就是将待评价的诊断试验与诊断目标疾病的标准方法即“金标准”(go1.ds
18、tandard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病诊断”的真实性和价值,金标准指当前临床医学界公认的诊断疾病的最牢靠的方法，也称为标准诊断诊断试验选择的探讨对象：病例组:用金标精确诊有病的病例，比照组:用金标准证明没有目标疾病的其他病例，特殊是与该病简洁混淆的病例.正常人一般不宜纳入比照组4诊断试验的评价：真实性评价_牢靠性评价收益评价评价真实性的指标：灵敏度假阴性率特异度假阳性率诊断指数正确指数评价牢靠性的指标：符合率、一样性分析Kappa分析，用于评价不同医生之间或同一医生不同时间对同一结局推断的一样性程度，K值N0.75为一样性极好。Kappa值(K)=实际一样性/非机遇一样性KaPPa
19、值四格表数据干脆计算法：K=2(ad-be)/(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)诊断试验的收益评价：预料值(阳性阴性预料值、卫生经济学评价：成本效果成本效益(经济效益和社会效益)成本效用分析提高试验收益的方法一.选择患病率高的人群(高危人群)二.选用高灵敏度的试验三,采纳联合试验并联：提高灵敏度串联：提高特异度并联试验同时做几个试验.只要其中有一项出现阳性就判为阳性或全部出现阴性时才判为阴性。其负面影响是增加了误诊带来的负担。适用于急需做出诊断或现有试验灵敏度都不太高的状况。串联：用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。先后做几个试验,全部结果阳性才推断为阳性,或只有一项阴性就推断
20、为阴性,并停止试验。可提高特异度诊断性试验评价举例 心电图活动平板运动试验与冠状动脉造影结果比照分析 摘要：作者以冠状动脉造影为标准诊断冠心病，并对IO1.例患者进行了心电图活动平板运动试验，以评价运动试验对冠心病的诊断价值。发觉运动试验诊断冠心病的敏感性（敏感度）为85.29%,特异度为82.09,表明心电图活动平板运动试验是目前诊断冠心病较志向的非创伤性检查方法。 诊断标准：冠脉造影发觉冠状动脉管径狭窄50% 检测对象：进行活动平板试验的患者1840例，其中做冠脉造影者Io1.例 方法：MECACART大型平板运动心功能检测系统，BrUCe方案1 .运动前与运动停止后每隔1一2分钟记录12
21、导联心电图，直至6分钟终止或延迟至ST段起先复原。2 .阳性推断标准：运动中或运动后心电图出现J点后60msST段水平或下斜型下移=O1.mV或呈损伤型抬高02mV或运动诱发典型心绞痛（由心血管专科医师推断）c评价：1 .是否采纳盲法将诊断性试验与标准诊断作过对比探讨？不详。作者采纳了目前国际上通用的“金标准”冠脉造影术，而且将运动心电图试验结果与金标准进行了对比。未提与是否用盲法。2 .被检查的病例是否包括各型病例与个别易混淆的病例？不详。作者未提到如何纳入病人，也未提到病人为什么做运动心电图或冠脉造影。3 .病例的来源和试验支配是否做了叙述？没有4 .诊断性试验的重复性如何？未报道重复性试
22、脸结果5 .试验中所确定的正常值是否牢靠？较牢靠，从试验结果的假阳性与假阴性率来看.正常值较牢靠6. 试验步骤叙述是否明确，能否进行重复试验？试验步骤叙述清晰，应当能进行重复试蛉7. 该试验的好用性如何？难以评价,可能有确定的好用性。作者应重新设计，以得出牢靠结论。阅读和评价有关诊断试验的文献探讨结果是否真实？是否同参照标准进行独立的盲法比较口探讨人群是否包括临床上试验该试验的各种病人所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施口诊断试脸的方法描述是否具体，能否重复探讨结果是什么？验前概率、似然比、灵敏度、特异度探讨结果是否有助于我的病人能否变更我对病人的治疗，最终给病人获益，是否可以推广应用
23、六.偏倚与其限制偏倚：随机误差以外的，可导致探讨结果与真实状况差异的系统误差。偏倚或偏向正方向,使原来的真实值被夸大，或偏向负方向，使真实值被缩小，偏倚的种类1、选择偏倚2、信息偏倚3、混杂偏倚选择偏倚在病例比照探讨与现况探讨中为常见。A入院率偏倚；B现患-新发病例偏倚，也称奈曼偏倚，某些病人在患病后，有可能会变更其原来的某些因素的暴露状况，这样用于探讨的病例类型（现患病例）与队列探讨或试验探讨的病例不同.C无应答偏倚：视察性探讨或试验性探讨中均可发生，如：探讨对象不了解探讨的目的，调查内容不当，对象不能正确理解探讨内容D.志愿者偏倚E.失访偏倚:前瞻性队列探讨以与临床试脸中选择偏倚的限制慎重
24、进行探讨设计，明确病例和比照的定义，随机的原则，严格纳入标准和解除标准.设立比照、配对(MaIChing),提高应答率和随访率信息偏倚：又称视察偏倚，是指在探讨的实施阶段从探讨对象获得探讨所需的信息时所产生的系统误差。信息偏移的种类：回忆偏倚，报告偏倚，诊断怀疑偏倚暴露怀疑偏倚.信息偏倚的限制：盲法收集客观指标的资料制定明确的推断结果或暴露因素的方法培训探讨人员，统一探讨方法，反复测量的方法混杂偏倚或称混杂(confounding),是指在流行病学探讨中，由于一个或多个潜在的混杂因素(COnfOUndingfactor)的影响，掩盖或夸大了探讨因素与疾病(或事务)之间的联系，从而使两者之间的真
25、正联系被错误地估计。混杂偏倚的限制:限制匹配随机化影响疾病预后的因素：疾病本身的特点，早期诊断早期治疗，患者本身状况，依从性，医疗条件按，社会家庭因素预后探讨的最佳探讨方案是队列探讨，包括回顾性队列探讨和前瞻性队列探讨。疾病预后评定探讨包括描述疾病的治愈率、病死率、缓解率、复发率、致残率、生存率等,其基本设计方案是纵向的描述性探讨队列探讨设计应用于预后探讨的优缺点优点：可以追踪一个或多个队列在视察多种类型疾病转归可同时论证多因多果的联系记录客观，论证力强缺点：随访时间很长要对没一个探讨对象全程随访失访的问题疾病预后探讨设计应留意事项1 .队列探讨的起始点亦即零点时间2 .探讨对象的来源与分组3
26、 .随访与失访生存率：常用于评价长病程致死性疾病的预后,如评价肿瘤的预后常用5年生存率。生存分析又称时间效应分析。生存分析的基本概念：（一）失效事务（二）截尾值符号+表示（三）生存时间符号”厂表示（四）生存率符号nPO表示生存分析单因素分析常用的方法有：干脆法间接法寿命表法Kap1.an-Meier法干脆法：临床上评价癌症的治疗效果常用5年生存率，其意义为“癌症患者经治疗后.能存活5年的概率”O间接法进行生存分析，首先要对病例进行前瞻性队列探讨，随访视察要以某一规定的起始点起先,如发病日期、确诊日期、治疗起先（或手术）日期.每一对象随访视察的起始点务必相同。随访视察的终止目标和终止曰期也务必要
27、有统一规定，如随访视察到某月末或某年末截止，以死亡时间为终点。实际操作时随访结果可能有四种状况：死于或复发于本病；（2）死于其他疾病：视察到规定截止时间尚存活（未复发）；（4）失访。预后探讨中的常见偏倚：失访偏倚冬时刻不当的偏倚预后探讨中偏移的限制：随机化限制匹配分层标准化多因索分析法（COX回来：比例风险模型）疾病预后探讨的评价原则：1 .被探讨的对象是否都处于疾病的早期或处于疾病的同一阶段；2 .探讨对象的来源是否作了具体说明；3 .是否访问了全部纳入的病例；4 .是否采纳了客观的预后指标；5 .推断结局是否采纳了盲法；6 .是否校正过影响预后的其他因素。关于病例比照探讨病例比照探讨是一种
28、用于分析暴露和疾病（或临床事务）之间因果关系的分析性探讨设计方案.、它选择具有所探讨疾病（或临床事务）的一组病人组成病例组与一组无此病（或该临床事务）的比照组，调查他们过去的暴露状况然后比较两组的暴露比或暴露水平的差异，以探讨该疾病（或该临床事务）与暴露的关系。假如病例组的暴露比或暴露水平明显高于比照组，则认为该暴露因素与疾病或临床事务有关联。病例比照探讨有下列特点：1.病例组与比照组是已经自然形成的，并非探讨者能主观限制的；2 .是回顾性探讨3 .从因果关系的角度看，是由果推因的探讨病例比照探讨的优点是：所需样本数量较小,适用于少见疾病的病因和危急因素的探讨；由于调查暴露状况采纳回顾的方式，
29、故适用于长潜藏期疾病的探讨；允许同时调查很多因素与探讨疾病的联系，并可以运用病史记录作为资料来源；本设计方案省人、省时、省钱，科研周期短.简洁出成果。病例比照探讨设计方案的缺点：选择合理比照相当困难，由探讨者自己选择比照,简洁产生回忆偏倚，尤其是设计不规范时更易发生,因而影响探讨结果的正确性；（2胧证强度不与队列探讨与试验性探讨；不能计算发病率，只能估计相对危急度（优势比）。关于队列探讨：队列探讨将一群探讨对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（比照组），然后随访确定时间，比较两组对象所探讨疾病（或临床事务）的发生率（发病率或死亡率）的差异，以探讨暴疾病（或临床事务）与暴露之间的关系。队列
30、探讨的特点是1.探讨对象按暴露与否分组,其暴露与否在客观上已经存在，探讨者是不能限制的，2 .从逻辑关系上看，是由因找果的探讨3 .探讨须要一段纵向随访期，其本质上是前瞻性或纵向探讨4 .可以干脆计算两组的疾病或（临床事务）发生率（如发病率、死亡率和相对危急度），队列探讨可以按探讨时间不同分为：前瞻性队列探讨，系从“现在”起先收集资料，随访到将来”某一时点是清点结果并下结论；（2）回顾性（或历史性）队列探讨,系过去形成队列，随访到现在清点结果并下结论。双向性队列探讨，也称之这混和型队列探讨，队列探讨在病因和预后探讨方面具有重要价值队列探讨设计的优点：1.结果论证强度高，牢靠性强。必需留意.探讨对象对暴露因素的接触与否是自然形成的，而不是由探讨者限制的（此点是与试验性探讨的重要区分!）；2 .前瞻性随访也不易有回忆偏倚；3 .可探讨暴露因素与多个结局（疾病或临床事务）的关系；队列探讨设计的缺点：对发病率很低的疾病，须要很大的样本，因此费时、费人、费钱，不适于对少见疾病的探讨；由于其分组是自然形成的，暴露组与非暴露组成员在诸多方面不尽相同，因而与试验性探讨相比，简洁产生偏倚进而影响结果的正确性样本量大.视察时间长,难免失访,失访率超过10虬就有可能影响探讨结果；
