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1、PARP抑制剂在三阴性乳腺癌治疗与子宫恶性肿揄中的研究进展。引言腺昔二磷酸核糖聚合的(PO1.y3、DP-ribosepo1.ymera$e.PARP)是存在于多数真核细胞中的参与DNA损伤修夏的多功能蛋白质翻译后修饰油，乳腺痫易感基因1/2(brcasicanccrsusccptibi1.iiygcnc1.2,BRCA1/2)是细胞同源重组修复通路中的关键组分，两者共同在细胞DNA同源重组修发中起作用。若两者同时缺失或被抑制，则对细胞产生”合成致死”效应，达到杀伤肿瘤细胞的目的.因此,PARP抑制剂对乳腺癌尤其是BRCA基因突变的乳腺痛治疗效果较好.BRCAI和BRCA2均属肿瘤抑制基因，在
2、家族性乳腺痛和卵巢癌中经常发生突变。有实验表明，大多数BRCA1.基因突变的乳腺癌患者发牛的乳腺癌雌激素受体(estrogenreceptor.ER)、孕激素受体(PrOgeSterOnereCePtOrJ,R)，II人表皮生长因子2(humanepiheIia1.groWIhfaC1.OrreCePKr-2,HER2)表达为阴性即:阴性乳腺癌(trip1.c-ncgatiVcbrcastcanccr,TNBC)oTNBC亚型中，表现为DNA损伤反应相关基因的TNBC基底样1型和2型中BRCA1./2基因突变会导致同源重组缺陷I,导致DNA损伤积累，增加肿痛对PARP抑制剂的敏感性，且80%9
3、0%侔有BRCA突变的乳腺施为TNBC1.2“PARP抑制剂对TNBC的治疗效果较明显，且目前已经逐渐应用于BRCA基因突变的TNBC患者中。越来越多的证据表明，对于PARP抑制剂作为能一成联合治疗的进步临床探索是值得的，且在联合应用中往往获得更好的效果。在此，我们将介绍PARP抑制剂在TNBC患者肿瘤治疗中的作用机制和临床应用进展,并讨论其在乳腺棉治疗中的发展前景。ITNBC亚型TNBC有多种分类方式，其中1.ehmann等人通过分析21个乳腺癌数据集中的2188个基因表达谱，将TNBC分为6个亚型:基底样1型和2型、免疫调节型、间充质型、中间样茎型和雄激索受体型。由于不同亚型的TNBC的鞋
4、因类型不同，其所选取的牛物标志物以及选取的针对特定靶点的治疗药物不同4卜其中，在TNBC基底样1型和2型中，表现出DNA损伤反应相关基因BRCI/2基因的突变会增加TNBC细胞对PARP抑制剂的敏感性|5卜基底样型乳腺癌和TNBC与伴有BRCAI突变的遗传性乳腺相在临床、病理和分子特征上都非常相似。80%90%伴有BRCA突变的乳腺赧为TNBC2)。分子流行病学的研究也发现，BRCA1.基因的突变与TNBC或基底细胞样乳腺癌的发生密切相关6“在表达高水平细胞增殖和DNA损伤反应相关基因的BIJ和B1.2亚型中，已研究出抗有丝分裂药物和DNA损伤修更剂的联合应用，即销或紫杉烷为基础的化疗与PAR
5、P抑制剂的联合治疗。2PARP抑制剂在TNBC临床治疗中的临床应用2.1 PARP抑制剂的种类及其临床应用PARP抑制剂是第一个获得FDA批准用于TNBC治疗BRCA1/2基因突变的靶向药物，且PARP抑制剂作为单一药物在BRCA突变相关转移性乳腺癌中的抗肿瘤活性已得到证实，目前这类药物正在针对不同的肿脚进行研究。奥拉帕尼是全球首个获批的PARP抑制剂。尼拉帕尼是首个被发现用于伯敏感豆发卵栗密患者时，无需做BRCA基因检测的PARP抑制剂。最新通过的他拉理帕尼主要应用于治疗生殖系BRCA突变HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成人患者。项随机对照I1.1.期试验EMBRACA(NeTO1.94
6、5775)以2：1的比例分配患有晚期乳腺癌和BRCA基因1/2突变的患者，分别接受他拉哇帕尼治疗或标准单药治疗方案，实验目的为比较他拉嗖帕尼与标准化疗治疗BRCA阳性晚期或转移性乳腺癌的治疗效果，431名忠者按照2：1分别接受他拉珅帕尼和标准疗法，与标准疗法相比，他拉哇帕尼治疗明显改善了中位无进展生存期(ProgressfreesurvivakPFS),且他拉哇帕尼组的PFS和客观缓解率(ObjCC1.iVCrCsPOnsCraICQRR)显著优于标准疗法组，中位PFS分别为8.6个月和5.6个月，ORR分别为62.6%和27.2%，这表明对于乳腺癌患者来说，PARP抑制剂在治疗乳腺癌时较传统
7、标准治疗效果明显，可以明显改善患行的预后。然而，多个实验表明PARP抑制剂与其他治疗手段联合应用较单独应用通常会获得更好的效果9。2.2 PARP抑制剂与其他治疗方法的联合应用221PARP抑制剂与化疗药物陕台应用化疗是指通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的，是日前临床上治疗三阴乳腺痛的主要手段.但由于在TNBC患者治疗过程中存在对化学治疗药物的耐药性问题10,治疗效果不佳。多项临床试验表明，PARP抑制剂与化学治疗药物联合应用可以提高临床疗效同时诚轻耐药性。临床研究表明，PARP抑制剂联合化疗的治疗效果明显,BROCADE是一项随机、部分自的II期试验(NCTOI506609),实验研
8、究了间歇性使用维利帕尼联合卡伯/紫杉醉或杵莫哩胺在BRCA1/2突变乳腺癌患者中的安全性和有效性，维利帕尼联合卡伯紫杉醇与安慰剂战介卡品假杉醉相比，中位PFS、总生存期(Overa1.1.surviva1.,OS),ORR均有明显改善，中位PFS分别为14.1和12.3个月，中位OS分别为28.3和25.9个月,ORR分别为77.8%和61.3%11,表明在乳腺癌忠者中，PARP抑制剂与化疗药物联合应用可提高治疗效果。上述实验表明PARP抑制剂与化疗药物的陕台应用在治疗乳腺癌患看的疗效是值得期待的.2.2.2 PARP抑制剂与免疫治疗剂联合应用PARP抑制剂与免疫治疗联合应用可产生良好的效果|
9、12)。有研究人员设计了一种高血清性癌症基因工程小鼠模型：PBM(Ii1.P53缺失、BRCA1.碳失和CMyC过表达驱动),并发现抗PDJ单药治疗时PBM无明显影响,但奥拉帕尼联合抗PD-I治疗可明显阻滞肿痛生长13.在晚期或转移性TNBC患者的临床试验中发现PARP抑制剂和抗PD-I抗体组合在患者中具有可耐受的安全性，且具有良好的抗肿瘤活性，而与BRCA突变状态无关I蠢派姆单抗是一种PD-I抑制剂，在以前治疗过的TNBC中显示了5%-18%的ORR.ToPAC1.o(NCTO2657889)是一项全面纳入研究，评估选择性PARPI/2抑制剂尼拉帕尼+派姆中抗联合治疗转移性TNBC患者的安全
10、性和有效性。方法为患并口服尼拉帕尼与静脉注射派姆单抗同时进行。主要疗效终点为ORRo结果显示与单药治疗相比，PARP抑制剂与PD-I抑制剂联合应用有更好的治疗效果15.同时，一项I期实脸(NCTO2660034)旨在研究PARP抑制剂帕米帕尼联合人源抗PD-I单克隆抗体带雷利珠雎抗在晚期实体肿痛患者中的安全性和抗肿痛作用。结果显示，帕米帕尼与替雷利珠单抗般耐受性良好，并与晚期实体腐患者如乳腺癌患者的抗肿瘤反应和临床获益相关，支持进一步研究帕米帕尼与替宙利珠单抗的组合16,目前该组合在进一步实验中。上述实验表明PARP抑制剂与免疫治疗的联合应用在动物实验和临床试验中都存在定的抗肿痛的作用。2.2
11、.3 PARP抑制剂与放射治疗联合应用PARP抑制剂具有放射增敏作用17.放射治疗的作用靶点为DNA分子，可使肿瘤细胞发生DNA损伤，再此同时会激活修史通路。而PARP则为DNA损伤的感受器，它可以识别并修或损伤的DNA1.I8。仃研究表明,靶向DNA损伤修更通路可以使肿痛细胞对放射治疗敏感19,即当PARP抑制剂与放射治疗联合应用时，PARP抑制剂可以因抑制细胞修复的过程,可以减弱肿病细胞的修豆从而增强放疗疗效。如有研究表明PARP抑制剂维拉帕尼对特定种类子宫内膜群细胞放疗增敏作用20,王维等21的实脸中通过潦式细胞术检测不同处理组细胞的凋亡率得出，奥拉帕尼联合放疗组较单纯放疗组细胞凋亡率显
12、著提面.在PARP抑制剂与放射治疗联合应用中，dcHaan等22人设计了3个平行的1期临床试脸(分别为NCTO15622IO,NCTO2227O82.NCTO2229656),以评估PARP抑制剂奥拉帕尼联合根治性放射疗法的治疗方案的安全性和耐受性,结果显示安全性良好，表明PARP抑制剂有可能通过其时肿瘤的特异性放射增敏作用来实现更富的同部区域控制率和更少的治疗相关毒性来改善接受根治性放射治疗的患者的债后。且有动物实验表明，在恶性胶质病小鼠模量中，PARP抑制剂与替莫嗖胺和放疗协同，减绫肿痛生长，促进小鼠的生存23。同时需要注意的是，放射治疗可能会诱发免疫抑制，而在联合治疗中免疫抑制效应可通过
13、免疫治疗予以逆转24J,因此，PARP抑制剂与放射治疗联合应用可改善放射治疗副作用且疗效是值得期待的。2.2.4 PARP抑制剂与其他靶向药物然介应用BET抑制剂INeBo54329培养的细胞中,SiRNA或INCB054329对BRD4的抑制作用会降低BRCAI和RAD51的表达和功能，降低同源盘组修复通路分子的活性，并使细胞对奥拉帕尼诱导的生长抑制、DNA损伤的诱导和洞亡产生敏感性，研究者在所有测试的BET抑制剂和PARP抑制剂之间均观察到协同作用|25|。在一个开放标处的多中心Ib期临床试验中，该临床试验目的是评估PARP抑制剂奥拉帕尼联合PI3K抑制剂a1.pcHsib在上皮性卵巢癌和
14、乳腺蛭患者中的安全性，将奥拉帕尼和特异性PBK抑制剂a1.pc1.isib联合用于上皮性卵巢癌的患者，观察到的钠耐药性卵巢癌患者的中位反应持续时间，PFS和OS是很好的，并且与之前的研究的结果一致26艾瑞布林是一种新式抗微管剂，奥拉帕尼片联合艾瑞布林治疗经期:环类和紫杉类类药物晚期或转移性三阴性乳腺癌患者临床试险中，该研究中的ORR高于先前用总环类药物和侬杉烷类药物治疗的转移性或更发性乳腺捕患不中艾瑞布林疗效的报道27,说明此联合应用具有前景。同时，更多靶向药物与PARP抑制剂的联合应用也在研究中。3PARP抑制剂治疗TNBC的机制DNA损伤应答反应的修夏过程的阻断在肿痛治疗中具有重要作用28
15、。PARP通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器，可在DNA损伤断裂时会被激活，进而识别并结合到DNA双链断裂位置上，参与DNA的修复过程29.PARP通过自身的糖基化来催化烟酰胺腺嗦吟：核甘酸(NiCoIinamideadeninedinUC1.eo1.ide.NAD)分解为烟酰胺和ADP核糖，再以ADP核犍为底物，使受体蛋白以及PARP1.自身发生“PAR化”，形成PARP-ADP核域支链，对损伤部位进行修复30。正常细胞PARP和BRCA基因产生的蛋白均具有修爱功能，因而正常细胞在BRCA基因未突变的情况下，PARP抑制剂阻挡不了细胞进行同源Ig组修身(HomO
16、1.ogOUSreCOmbinaIiondefiCienCy,HRD).但是如果BCRA无法正常工作,RARP抑制剂就可以杀灭突变的肿癖细胞，这就成为“合成致死效应31,这也是携带BRCA突变的乳腺瘤患者更容易获益于PARP抑制剂的原因。依据HRD指数检测可以判断PARP抑制剂对不同亚型肿痛的作用效果.该指数是对肿痛中基因组中的不稔定性包括杂合性丧失、端粒的等位基因不平衡和大规模转变的3个独立DNA测量的非加权总和。商HRD评分已被证明可以预测PARP抑制剂治疗的临床获益32,因此同源重组修发指数可以更有效地筛选笛类/PARP抑制剂这类药物的适用人群33。Bryam等34人发现BRCA2缺陷的
17、细胞，由丁同源重组的缺陷，对PARP抑制剂非常敏感，即PARP1.活性在同源亚组缺失的BRCA2突变细胞中至关重:要，利用这一需求，可仅通过抑制PARP可来杀死BRCA2缺陷的肿痛。且有动物实验表明，异种移植模型中BRCA2缺陷肿痛对单独使用PARP抑制剂AG14361治疗敏感34,BRCA基因突变使细胞对PARP抑制剂敏感性增高.GOuiPa1.i等35人发现,BRCA2突变的V-C8细胞中PARP活性显著增加，与经常作为对照的BXPC3细胞相比，有BRCA2缺陷的CAPANI细胞具有更高的PARP活性。因此，BRCA2缺陷细胞对PARP抑制剂敏感性高,即在BRCA基因突变的肿痛细胞中，“合
18、成致死”效果明显.为J验证PARP1.在BRCA基因突变细胞中的作用,Farmer等36人利用小干扰RNA(SmaIIintcrfcringRNAtSiRNA)使PARPI基因在野生型胚胎干细胞中沉默。实验表明，与野生型细胞相比,PARP1.siRNA结构的存在明显降低了BRCA基因突变细胞的克隆生存时间。因此，针对BRCA突变的TNBC细胞进行PARP的抑制是一种有效的治疗手段37。4结语与展望综Jt所述，携带BRCA突变的TNBC患者更容易获益于PARP抑制剂。同时，PARP抑制剂单独应用或与其他治疗方案的联合应用在BRCA肝系突变的TNBC患者治疗中很有前景,与其他药物的联合应用更是为许
19、多TNBC的靶向药物的应用带来了希望。在如今的治疗中，可采取特定PARP抑制剂药物与柏类药物、其他靶向药物等联合应用或与放射治疗、免费治疗联合应用以提高疗效。同时，应在动物实脸和临床实验中继续探索，寻找潜在的预测性生物标志物和新的联合治疗方案，为TNBC患者的治疗提供希望。未来几年中，我们应该更好地探索如何使用PARP抑制剂有效治疗其他亚型的乳腺瓶，以及在治疗过程中这些药物可与何种治疗方法联合应用以达到更好的疗效。参考资料：子宫恶性肿痂是女性生殖系统常见的恶性肿泡，包括宫颈癌、子宫内膜痛及子宫肉痛等，F术、化疗及放疗是主要的治疗手段，但推体治疗效果并不理想，尤其是分期晚、纪发性及难治性忠者预后
20、更差，且目前这部分忠界的治疗手段有限口.随着分子生物学研究的不断深入，分子靶向治疗为子宫恶性肿痛治疗带来了新的希望，近年来发展迅速。既往研究报道多聚二磷酸腺甘核糖聚合院po1.y(ADP-ribosc)po1.ymerases,PARPs与肿痛发病机制、化疗耐药的产生及疾疝预后有关。PARp抑制剂是第类获批的靶向DNA损伤修夏基因的分子靶向药物,目前已有多个PARP抑制剂进入临床应用,包括奥拉帕利(OIaparib),维拉帕利(Ve1.iparib),鲁卡帕利(RUCaParib)、伊尼帕利(Iniparib)及尼拉帕利(Niraparib)等。不同PARP抑制剂抑制PARP傕化活性的能力相似
21、，不同之处主要表现为受体亲和力及细胞毒性不同。现阶段，奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利已经FDA批准应用于卵臬癌的治疗2,多种PARP抑制剂应用于宫颈癌及子宫内膜癌的相关研究也正在展开，为子宫肿油的治疗提供了新的选择。本文就PARP抑制剂在子宫恶性肿病中的研究进展作一综述。IPARP抑制剂的作用原理DNA易在多种内源性和(或)外源性因素的作用下受损并出现双链或单链的断裂。机体内存在多种损伤修复机制共同维持鞋因组完整性，使细胞得以存活并正常复制，这些机制统称为DNA损伤反应(DNAdamagCreSPOnse,DDR)。真核生物中的DDR包拈系列功能相互交织乂区别明显的途径以应对不同类型的DNA损伤
22、,其中碱基切除修包(baseexcisionrepair,BER)及核伴酸切除修复(nuc1.cotidccxcisionrcpair,NER)途径主要承担修复DNA单链断裂功能；同源重组修复(homo1.ogyrecombinationrepairHRR)和非同源末端连接(nonhomo1.ogyendjoining,NHEJ)途径则是DNA双链断裂修复的主要机制3。HRR途径由BRCAKBRCA2、RAD5I和PA1.B2等基因编码的关键蛋白介导，在细胞周期中的S期及G2期发挥作用，有较面的保立度：相比之下NHEJ途径易出错，从而导致遗传不槎定性。PARPS是种存在于多数真核细胞中的DNA
23、修蜕断参与DNA单链断裂识别与修复“PARP抑制剂可抑制PARP活性并阻遏DNA-PARP复合物的可逆解离(即PARP“捕获”)，从而阻断BER和NER途径，导致DNA单链断裂修更受阻。持续存在的DNA雎链断裂会演变为遗传毒性更强的单端双链断裂(Sing1.eendeddoub1.e-Strandbreak.DSE)4o在iE常细胞中.DSE主要依匏HRR机制进行修灾.但部分肿痛细胞中BRCA等关键基因的突变会导致同源重组途径功能缺陷(homo1.ogousrccombinaiiondcficicncy,HRD),此时DSE的修复只能依赖易出错的NHEJ途径进行：且随着基因组的不植定性加剧，基
24、因损伤不断积累，最终导致细胞死亡5。但是在肿痛细胞中，单独PARP抑制剂或HRD均不致命，两者联合作用却可导致细胞死亡.这种合成致死(SymheIiCIe1.ha1.i1.y)作用即为PARP抑制剂应用于恶性肿瘤治疗的主要机制。2PARP抑制剂与宫颈寐PARP抑制剂在宫颈输中的研究尚处于起步阶段，但已显示了良好的应用潜力，给宫颈癌患者带来r新的希望。2.1 PARP抑制剂在宫颈短中的临床前研究富颈癌的发病机制并不依赖于HRD.但有证据表明PARP可能参与HPV相关宫颈癌的发病及发展过程.研究6发现RAPR-I在正常宫颈组织中几乎不表达,而在低皱别鳞状上皮内病变(IOW-gradesquamou
25、Sin1.raePi1.heIia1.1.eSiOn,1.SI1.)、高级别鳞状上皮内病变(high-gradesquamousintracpithc1.ia1.1.csion,HS1.1.)及侵袭性鳞状细胞展(invasivcsquamouscc1.1.carcinoma.SCC)中的检出率分别高达86%(43/50)、77.5%(38/49)和94%(47/50)。同样,在正常宫颈组织中PARp表现为低表达，而在宫颈癌组织及细胞株中的表达水平则显著升高，且分期晚的患者PARP表达更离，随分期呈上升趋势7,因此认为，PARP可能参与了宫颈癌的发生及发展。此外，既往研究显示，PARP可能是肿痛
26、细胞产生钠耐药的促进因素，PARP抑制剂在伯耐药型宫颈癌治疗中也展现一定应用潜力8.M1.CHEIS等9研究发现，与顺钠极感细胞相比，顺钿耐药Hc1.a细胞及其他癌细胞株中PARP及其产物表达更高,其中耐药细胞对PARP活性的依赖程度更高,且暴露于PARP抑制剂环境中可导致肿痛细胞死亡。DONAWHO等10采用顺柏处理宫颈癌细胞后发现PARP水平升高，且瞅伯(IOmo1.1.)联合奥拉帕利(10m1.)作用较单药处理的细胞增殖抑制作用更明显。PRASAD等7也报道奥拉帕利可增强顺柏对宫颈癌细胞的杀伤作用，且亚致死剂量的奥拉帕利能在不影响细胞健康和药物毒性的同时抑制宫颈癌细胞迁移和侵袭。奥拉帕利
27、也在部分宫颈癌原代细胞株中表现出度敏感性，在体外试脸中诱导癌细胞凋亡，而在体内实验中抑制宫颈晚异种移植瘤生长8。由此可见，PARP抑制剂与顺柏在宫颈癌治疗中可能协同发挥抗痛作用，是富颈癌尤其是雄治性宫颈痛治疗的一种潜在选择。2.2 MRP抑制剂在宫颈癌中的临床研究PARP抑制剂在宫颈捕治疗的应用尚处丁起步阶段，目前的临床研究显示PARP抑制剂与其他抗肿瘤药物联合具有良好的应用前景。一项1期临床试的(NCTOI281852)主要观察顺钿+紫杉醇联合维拉帕利单药维持治疗顽固或纪发性宫颈痛的疗效，共纳入34例患拧，报告的剂量限制性毒性为4级呼吸困难、持续3周的3级中性粒细胞减少症以及发热性中性粒细胞
28、减少症：即使最大剂量40()mg)维拉帕利治疗的共29例可测员疾病患者的总客观缓解率(objectiveresponserate.ORR)为34%,40Omg剂量时相对危险度为60%；总人群中位PFS为6.2个月，OS为14.5个月。但在临床试脸(NSC737664)12中维拉帕利联用托泊普康治疗顽固性或亚发性宫颈癌的疗效不佳。该试验共纳入27例患者，全部受试者均未观察到完全应答，中位PFS为2个月，中位OS为8个月：常见不良事件为贫血(59%)、血小板减少(44%)、白细胞减少eten.RTEN)是种参与细胞信号转导的抑癌基因，能拮抗磷酸肌醉3激榆(PI3K)通路活性，也是子宫内膜癌尤其是P
29、O1.E突变亚型最常见的基因突变之一，其突变可与PARP抑制剂联合引发肿癌细胞的合成致死作用20-21.也有研究在PTEN缺陷的细胞系和肿瘤模型中观察到PARp抑制剂潜在的效用，与PBK抑制剂可能具有协同作用.BIAN等22研究发现PTEN缺陷的子宫内膜癌细胞对奥拉帕利单药无反应，但联合PI3K抑制剂可蟠强肿油细胞对PARP抑制剂的敏拙性。PH1.uP等23报道，相比PTEN野生至细胞，PTEN突变型细胞对PARP抑制剂更敏感，I1.PBK抑制剂可通过下谢RAD5I表达而增强PARP抑制剂作用。因此认为，MMR和PTEN可能是PARP抑制剂的潜在治疗靶点，有望成为子宫内膜媪治疗的新选择。3.2
30、 PARP抑制剂在子宫内膜魁中的临床研究PARP抑制剂在了宫内膜期的临床研究也处于起步阶段。目前两项研究正在观察单药维持治疗的疗效，其中一项I【期临床试验(NeTo3745950)24即将招募研究对象以评估奥拉帕利单药维持治疗销械感型晚期子宫内膜晚。另一项尼拉帕利的11期临床试险NCTO3OI6338)25也正在复发性子宫内膜院患者中进行。此外,PARP抑制剂与IC1.s的协同作用也备受关注。I期临床研究(NCTO2484404)26报告，纳入的9例受试者(卵巢癌9例，子宫内膜癌1例，乳腺解I例)均对西地尼布、奥拉帕利和度伐单抗三药联合治疗方案具有良好耐受性，临床受益率为67%,该研究也初步证
31、实PARP抑制剂联合ICIs用药的可行性。目前评估，卡帕利及奥拉帕利与ICIs联合用药的11期临床试验(NCTo357247827,NCTo395141528)也正在转移及更发性子宫内膜癌患者中进行。临床前研究显示了PARP抑制剂与PBKZAKTZmTOR通路抑制剂联合用药在子宫内膜粉中的潜力23。基于此，I期临床试验(NCT03586661)29将评估尼拉帕利联合PI3K抑制剂库潘尼西(CopanIisib)作发发性官内膜癌及卵巢癌中的安全性及有效性。另一项奥拉帕利与AZD20I4联合用药的I期临床研究(NCT02208375)30已在复发性子宫内膜癌、卵果癌及三阴乳腺癌中展开，以城大耐受剂
32、量和最佳剂量为研究的主要终点。此外，PARP抑制剂与抗血管生成抑制剂的协同用药，例如奥拉帕利与西地尼布(NCTo3660826)31、鲁卡帕利与贝伐珠单抗(NCT()3476798)32联合用于治疗笑发性/难治性子宫内膜癌的II期临床试脸(以PFS为主要终点)也正在进行中，期待其研究结果。4PARP抑制剂与子宫肉痛子宫肉是来源于子宫间质、平滑肌或结缔组织的恶性肿痛，占子宫恶性肿瘤的2%5%,主要分为子宫平滑肌肉痛(IeiOmyOSamOma,uI.MS),子宫内膜间质肉油及子宫痛肉痛3种病理类型，其中以U1.MS最为常见。u1.MS尤其是晚期患者预后不佳，生存率仅为10%15%,复发率高达45
33、%75%33。Se1.igson等34对2548例软组织肉瘤标本进行HRD检测，结果显示约o%的uI.MS患者存在BRCAI/2突变，其中4例伴BRCTA2突变的u1.MS患者接受奥拉帕利治疗后疾病无进展生存时间均不少于15个月，提示PARP抑制剂可能在u1.MS治疗中发挥重要作用。一项奥拉帕利与普莫吗胺联合用药的H期研究(NCTo3880019)35正在晚期和转移性肉痛患杵中进行。5小结PARP抑制剂使卵巢癌的综合治疗产生了巨大的变革。临床试验及我实世界研究的结果均显示，PARP抑制剂显著延长了卵巢癌患者，尤其是BRCA突变及HRD阳性患者的无进展生存时间。相比卵巢鹿，PARP抑制剂在子宫恶性肿瘤中的临床试验尚处了起步阶段，但大量临床前研究显示，PARP高表达与肺瘤发病机制、化疗耐药的产生及预后有关：体外实验也显示了PARP抑制剂在子宫恶性肿痛治疗中的潜力。此外，PARP抑制剂与ICgIfI1.管生成抑制剂及酪氨酸激的抑制剂等靶向药物的联合用药也成为进一步的研究方向，研究结果值得期待，有望为预后不佳的子宫恶性肿痛患者，尤其是期别较晚、第发性及难治性子宫恶性肿痛患者带来新的希望。
