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1、Mannich反响机理及在化学合成中的相关应用摘要：介绍Mannich反响及其可能的反响历程，探析发生该反响的反响物常见 类别，简述Mannich反响在有机合成中的相关应用。1 Mannich反响概述通常将具有醇式或潜在烯醇式构造的化合物如*些炔与醛(通常为甲醛)在酸催化下，与第一、第二胺反响，生成胺甲基衍生物的反响叫曼尼希反响。Mannich反响也称胺甲基化反响。1例如：RCOCH3+CE2O+EtN+H2CL-RCOCH2CH2NEt2HCL+H2O该反响一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进展。Mannich反响是一类非常重要的有机合成反响。在医药和生物碱的合成中有广泛的应用价值，可用于制备
2、碳氨基化产物。并作为中间体，通过消除、取代、复原加成、环化等制备一般方法难以合成的化合物。近年来，研究使用手性催化剂来实现间接和直接的催化不对称Mannich反响也有较大开展。例如：图1 直接不对称催化Mannich反响2Mannich反响的常见反响物类型Mannich反响是三种组分缩合过程，即由胺、醛和至少含有一个活泼氢的化合物如酮缩合而成。可表示为：在Mannich反响中，碱组分可以是氨、胺、脐、酞胺、氨基酸；酸组分有酮类、醛类、炔类、酚类、梭酸、杂环化合物等；醛组分为各种单醛或双醛。由于该反响一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进展，故反响温度一般控制在溶液的沸点，温度不宜过高，以免副产物的
3、增加。22.1 含有活泼氢的化合物 Mannich反响中最常用的含有活泼氢的化合物是酮，不管是对称的酮，还是不对称的酮都能发生此反响；不仅酮类化合物可发生这种缩合反响,其他含有活泼氢的化合物也可发生这种缩合反响。这些含有活泼氢的化合物主要有：图2 常见用于Mannich反响的活泼氢化合物3假设用不对称的酮进展Mannich反响时，综合反响优先发生在有取代基的碳原子上，因为多烃基取代的烯醇较稳定，更容易被亚甲胺碳正离子进攻。例如：图3 不对称酮的Mannich反响42.2 醛在Mannich反响中，甲醛可以用甲醛溶液或三(多)聚甲醛，除甲醛之外，也可使用其它脂肪醛和芳香醛，如乙醛、丁醛、糠醛、苯
4、甲醛以及丁二醛、戊二醛等。例如新近报道的碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反响三组分“一锅法5：图4 芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反响例如颠茄酮的合成：图5 颠茄酮的合成62.3 碱性氨(胺)Mannich反响所用胺类，一般为游离胺或胺的水溶液。伯胺、仲胺和氨都含有活泼氢原子，能发生反响，氨与伯胺引起的反响比预期更加复杂，所得产物为伯胺和仲胺的衍生物，它们仍可继续进展反响。由于仲胺仅有一个氢原子，产品较单纯，故在Mannich反响中应用最多的是仲胺，常用的有：二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、六氢吡啶等。一般认为芳香胺与酮不能直接发生Mannich反响，近年来人们发现芳香胺与芳香醛
5、和芳香酮在低温和少量盐酸催化下能直接进展Mannich反响7。前面提到的“碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反响一锅法也主要是芳胺对条件的要求。图6 芳香胺与芳香醛和芳香酮的Mannich反响芳香胺与芳香醛和烯醇的三甲基硅醚通过在InCl3催化下，也可得到Mannich碱。图7 芳香胺与芳香醛和烯醇的三甲基硅醚的Mannich反响3 Mannich反响机理由于Mannich碱的生成是由三种组分缩合所得，所以该反响经历的中间过程有两种可能，一种是甲醛与胺先缩合成N一经甲基胺，另一种是甲醛先与酸组分缩合生成甲醇基化合物。3.1 甲醇基化合物中间体不存在于曼尼希反响过程中甲醇基化合物中间体
6、是由酸组分先与醛组分缩合而成的，然后与胺作用生成Mannich碱。例如：图8 甲醇基化合物中间体这是一个存在时间比拟长的错误猜测，后来在被Gelard等人证明是不正确的8。3.2 N羟甲基胺中间体Mannich反响N羟甲基胺中间体的生成，最初是通过反响的PH值下降来判断的。当三组分混合时，体系PH值下降的原因是由于甲醛对胺组分的亲电加成生成N羟甲基胺中间体，降低了胺的碱性，导致PH下降9。概括来说Mannich反响在酸碱中的反响机理可总结如下：酸性介质：胺(氨)和醛的加成产物转变为正离子，它再和含活泼氢化合物的稀醇式作用。碱性介质：含活泼氢的化合物失去一个质一于转变为碳负离子，它再和醛与胺形成
7、的加成产物进展决定反响速度的SNZ取代反响。4Mannich反响的根本类型4.1 间接合成,-不饱和酮、酯消除反响Mannich反响最直接的应用是制备Mannich碱(或盐)。Mannich碱不稳定，将其直接加热或通过Hofmann消去则得到，不饱和酮和酯，提供了一个间接合成，不饱和酮的方法。例如：图9 不饱和酯中间体图10 不饱和酮中间体4.2取代反响Mannich碱中的胺基可被亲核碳原子取代而得到相应的C取代物10：图11 Mannich碱中的取代胺基酮与醛反响则得到二酮，胺基也可被其它含SH， PH，AsH等基团的化合物取代而得到相应的杂原子衍生物：图12 4.3复原及加成反响Manni
8、ch碱(或盐)在金属催化剂作用下，或者在LiAIH4作用下发生复原反响，脱去胺引入甲基或其他烃基；也可与金属有机试剂发生加成反响。例如：图13 Mannich碱引入甲基图14 炔烃生成的Mannich盐在LiAlH4作用下脱胺得到丙二烯衍生物-胺基酮的衍生物与金属有机试剂发生加成反响，可方便地得到重要的医药中间体胺基醇11：图15 -胺基醇4.4环化反响由1，6-庚二炔得到的Mannich碱在PhLi的作用下发生环化反响，得到环戊烯衍生物12：图16 酚类化合物生成的Mannich碱与CH2N2反响后，失去胺而得到呋喃的衍生物12 。此外，-胺基酮与-氨基-，-不饱和酮亦可发生环化反响而得到相
9、应的吡啶衍生物。炔烃的Mannich碱与烯丙基卤代烃反响得到的季铵盐在NaH作用下发生分子重排反响13 。图17 芳香酮的季铵盐亦可发生类似的重排反响14：图185 Mannich反响在有机合成中的应用前景目前，基于Mannich反响有大量的研究集中其在手性合成中的应用。九十年代以来,很多研究小组提出用手性催化剂来催化不对称Mannich反响并且已经取得了不少进展。例如： Shibasaki等于1999年首次将(R)-LLB用于催化苯丙酮、多聚甲醛和四氢吡咯之间的直接三组分不对称Mannich反响(Eq. 1),取得了成功,并获得中等立体选择性15。宝华等在Proline 为催化剂催化的直接不
10、对称 Mannich 反响中的研究；Cordova等以 L- 2- Metho*ymethylpyrrolidine(SMP, 8)为催化剂, 在 DMSO 中催化醛与乙醛酸乙酯与对甲氧基苯胺形成的亚胺酯的反响, 获得了中等收率和中等的 ee 值16。也有一些基于反响介质的研究，不再停留在传统的水、乙醇等溶剂。例如;苯乙酮、甲醛和二甲胺盐酸盐进展的Mannich反响可以在离子液体bmimBF4中顺利进展17。并且相对于传统Mannich反响,酸性离子液体中的Mannich反响防止了使用路易斯酸或质子酸催化剂,同时取代了传统易挥发有机溶剂。这些都不是Mannich反响本身的改变，现已达成根本共识
11、是基于反响本身的改良余地已经非常小18。另外Mannich反响在药物、制备杂环衍生物添加剂和材料科学改性以及氨基酸合成中也有重要作用。例如：Mannich反响为木质素的改性就开拓了新的领域19。参考文献1、王玉炉主编.有机合成化学第二版,：科学,2009：38422、恽魁宏等.高等有机化学,天津：高等教育,1986：2662783、茹玉等.中国科学, 1995,25:5914、雅文,王建非,宗旋.直接不对称催化Mannich反响.有机化学,2003,11(23) :132413295、孟团结,辛丽,王进贤.碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反响:三组分“一锅法. 师学院学报,2006
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