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1、血浆凝血酶抗凝血酶复合物评估动脉硬化闭塞症患者高凝状态及预测血运重建后再狭窄(全文)目的研究动脉硬化闭塞症(ASO)患者血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平在不同病情时的变化特征以及预测血运重建术后管腔再狭窄的临床价值。方法收集ASO患者386例，男209例，女177例，年龄70(44-97)岁，包括间歇性跛行组196例和严重下肢缺血组190例。有172例间歇性跛行患者和185例严重下肢缺血患者接受血运重建治疗，在30d随访期内有23例间歇性跛行患者和49例严重下肢缺血患者在术后发生再狭窄。于术前、术后第3天和术后第7天采集静脉血样本采用Shinei2900型全自动化学发光免疫分析仪测定血
2、浆TAT水平。用Kruskal-Wallis检验做多组间比较，用Mann-Whitney检验做两组间数据比较用Friedman秩和检验做同组内各时间节点数据比较，用Logistic回归进行多元相关性分析获得优势比(OR),用RoC做TAT诊断性能分析，用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，用Cox比例风险回归模型获得风险比(HR)。结果与健康对照组2.69（1.77,3.90）ng/ml比较，ASO患者血浆TAT水平10.24（5.89,19.92）ngml跤高差异有统计学意义（AO.001）;严重下肢缺血患者血浆TAT水平高于间歇性跛行患者（P0.001）orutherford分级3级
3、患者血浆tat2级、4级3级、6级5级（P值分别为0.038、0.001和0.013）o间歇性跛行组中,血运重建术后第3天和第7天，再狭窄患者血浆TAT水平均高于血流通畅患者（P值分别为0.004和0.001）;血流通畅患者术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天和术前（P均0.001）;再狭窄患者术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天而高于术前（户均0.001）严重下肢缺血组中，在术前、术后第3天和第7天，再狭窄组患者的血浆TAT水平均高于血流通畅组患者（P值分别为0.001、0.013和0.001）;血流通畅组患者术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天和术前P值均0.001）;再狭窄组
4、患者术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天（A0.001）,而与术前差异无统计学意义。ROC分析显示，在全部患者、间歇性跛行患者和严重下肢缺血患者中，血运重建术后第7天的血浆TAT预测术后再狭窄的曲线下面积分别为0.839、0.783和0.853o生存分析显示，在严重下肢缺血患者组，术后第7天的血浆TAT水平高于临界值（7.66ng/ml）的患者在术后30天内发生再狭窄事件的累积风险概率增高（Log-ranky=93.674,P0.001）。Cox回归分析显示，在严重下肢缺血组，术后第7天的血浆TAT水平可作为术后30d内的再狭窄事件发生的独立指标（例?=2.259,P0,001）。结论血浆
5、TAT能够反映ASO患者不同病情时的高凝状态,有助于病情严重程度分层。此外，TAT对血运重建术后发生管腔再狭窄有高度敏感性，能作为评估严重下肢缺血患者术后再狭窄事件的独立标志物。外周动脉疾病(peripheralarterialdisease,PAD)是复杂的、多因素的全身性动脉硬化疾病，以下肢动脉硬化闭塞症(atherosclerosisobliterans,ASO)为主要临床类型。ASO多发于中老年人群，吸烟、2型糖尿病、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症和慢性肾功能不全等多种病理因素所致血管损伤和凝血活化与疾病发生发展密切相关12,3,4,5,6。既往研究显示，ASO患者的高凝状态是导
6、致动脉血栓形成的重要因素，且在疾病严重阶段和血运重建后易发生血栓，需进行抗血小板和抗凝治疗，并实施有效监测以确保治疗的有效性和安全性2。近年的研究进一步表明，由于临床情况复杂，即使接受了抗栓治疗仍有部分ASO患者在治疗后的随访期内发生缺血事件7,因此应合理使用生物标志物对患者进行病情分层，指导个体化治疗以提高疗效5。目前存在的问题是，临床上缺乏能够敏感反映ASO不同病情阶段凝血紊乱的生物标志物，难以有效评估患者血液促凝趋势和预测临床转归2,5。血浆凝血酶抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombincomplex,TAT)是凝血酶与抗凝血酶以1：1形成的共价复合物，其血浆水平的增高
7、提示凝血酶大量形成，多见于高凝状态和血栓形成早期。本研究对386例ASO患者进行血浆TAT的检测，分析血浆TAT在不同临床表现、Rutherford分级和血运重建治疗前后的水平变化特征，研究该指标与病情以及各种临床病理生理因素之间的关联性，并就TAT预测血运重建术后管腔再狭窄的临床价值进行探讨。对象与方法一、对象收集2021年1月至12月间于天津医科大学总医院就诊的ASo患者386例,男209例，女177例，年龄70（48,86）岁，诊断在入院时均经临床、影像学及实验室检查证实；诊断标准参照下肢动脉硬化闭塞症诊疗指南1,（1）年龄40岁，（2）有吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等高危因素，（3）
8、下肢动脉闭塞症的临床表现，（4缺血肢体远端动脉搏动减弱或消失（5牒肱指额anklebrachialindex,ABI）0.9.（6）彩色多普勒超声、计算机断层动脉造影、核磁共振动脉造影或数字减影血管造影等影像学检查显示相应动脉的狭窄或闭塞。根据Rutherford分类法对ASo患者按照2种模式进行分组，2级（中度间歇性跛行）96例、3级（重度间歇性跛行）IOO例、4级（静息痛）66例、5级（轻微组织缺损）74例、6级（组织溃疡、坏疽）50例；结合临床表现，将患者分为间歇性跛行组196例（包括2、3级）和严重下肢缺血组190例（包括4、5、6级）；其中，间歇性跛行主要表现为下肢动脉供血不足所致的
9、小腿肌群缺血性（痉挛性）疼痛，在运动过程中（后）发生，经短暂休息后缓解，再次运动后再发生；严重下肢缺血表现为静息痛（在间歇性跛行基础上出现休息时仍持续存在缺血性疼痛）、溃疡、坏疽等，踝收缩压50mmHg(1mmHg=0.133kPa)或趾收缩压2周。入组患者中，有172例间歇性跛行患者和185例严重下肢缺血患者接受血运重建治疗，于术前、术后第3天和术后第7天采集静脉血样本。对接受血运重建的患者在术后进行为期30d的随访，起止时间为2021年1月15日至2022年1月20日，以血运重建术后发生血栓形成所致的管腔再狭窄为终点事件，随访期内有23例间歇性跛行患者和49例严重下肢缺血患者在术后发生再狭
10、窄，无死亡病例。选择健康体检者120例为对照组，男65例，女55例，年龄41(30,47)岁。本研究通过天津医科大学总医院伦理委员会审批(ZYY-JY-2020-01)oL仪器与试剂：采用广州万孚生物技术股份有限公司Shinei2900型全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒(化学发光免疫分析法)测定ASO患者TAT水平。2 .标本采集与处理：于患者入院当天、术后第3天和第7天采集静脉血标本1.8ml,以3.2%枸椽酸钠抗凝，2440g离心15min,取上层乏血小板血浆，在2h内完成检测。3 .统计学分析：使用SPSS18.0统计软件做数据分析，以M(Q1,Q3)表示数据;用Kruskal-Wa
11、llisH检验做多组间比较，用Mann-WhitneyU检验做两组间数据比较，用Friedman秩和检验做同组内各时间节点数据比较,用Logistic回归进行多元相关性分析，P0.05为差异有统计学意义。用ROC做TAT诊断性能分析。用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，用Cox比例风险回归模型获得风险比(HazardRatio,HR)。结果一、ASo患者血浆TAT水平测定结果根据临床表现，将ASc)患者组分为间歇性跛行组和严重下肢缺血组。表1显示，ASO患者组血浆TAT水平高于对照组(U=3893.0,P0.001)。间歇性跛行患者、严重下肢缺血患者、健康对照组间血浆TAT水平的多组间
12、比较，差异有统计学意义(2=259.030,P0.001)。与健康对照组比较，间歇性跛行患者血浆TAT水平增高，差异有统计学意义(U=3445.0,P0.001)o严重下肢缺血患者血浆TAT水平高于间歇性跛行患者，差异有统计学意义(U=8129.0,P0.001)o表1间敷径践行和严重下胶缺血患者血浆凝血除抗潦血酶复合物水平测定结果MOilQ3)AS_LJTAT(ng/ml)MB健康灯祠国1202.69(1.77.3.90)-动檄耍亿睡38610.24(5.W,19.92)礴性IS行196M6(3.99.10.74)3445.00.001严声不胶注口19015.67(B.W.28.97)812
13、9.00.001注：-为未统计表2显示，不同Rutherford分级的ASO患者血浆TAT水平的多组间比较，差异有统计学意义(2=57.295,P0.001)o与健康对照组比较，2、3、4、5、6级的血浆TAT水平均增高，差异有统计学意义(U值分别为2129.0xl316.0、297.5、115.0.35.5,P值均0.001)o2、3、4、5、6级患者血浆TAT水平逐次增高，其中2级与3级比较、3级与4级比较、5级与6级比较,差异均有统计学意义(P值分别为0.038、0.001和0.013)；4级与5级比较，差异无统计学意义(P=0.548),见表L表2不同RUtherfor(K*町的Aso
14、IB者血浆TAT水平测定结果(.()J蛆斑例芸(侪)TAT(noml)r1202.691.77.3.90)ASO38610.24(5.W.19.92)2tt965.59(X73.10,73)-1007.93(4.10.74)3975.00.0382MM.0e73.43)19010.001建7415.11(M7.25.12)229c0.548绍5024.43(12.11.61.06)IJW.Od0.013i:*J*32*53iBit.t4jfct.c4tt.dR6*.iMtt二、ASo患者血运重建后血浆TAT水平测定结果表3结果显示，间歇性跛行组中，在术前，血流通畅组患者的血浆TAT水平与再狭窄
15、组患者术前的差异无统计学意义(U=I422.0,P=0.190);术后第3天和第7天，再狭窄组患者血浆TAT水平均高于血流通畅组患者，差异有统计学意义(U值分别为1066.0和742.0,P值分别为0.004V(1,()*1植妫3天术限第7天?1721496.96(4.M,10.64)15.41(922.23.05)5.05(X12.76)272.65830.001再笠的23897(4Q3.2163)19.00(1745.6430)11.63(6,26.00)42.08卢0.001IW13614.01(8.34.24J5)39.00(20.78.60.75)9.75(5.86.15.09)23
16、5.42c必2(Md0,001间歇性跛行组中，血流通畅组患者在术后第3天的血浆TAT水平高于术前，差异有统计学意义(Z=-9.706,P0.001);术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天(Z=-10.589)和术前(Z=-10.039),差异有统计学意义(P值均0.001)o间歇性跛行组中，再狭窄组患者在术后第3天的血浆TAT水平高于术前，差异有统计学意义(Z=-4.197,P0.001);术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天(Z=-4.167)而高于术前(Z=-3.498),差异均有统计学意义(P值均0.001)o严重下肢缺血组中，在术前、术后第3天和第7天，再狭窄组患者的血浆TAT
17、水平均高于血流通畅组患者，差异有统计学意义(U值分别为2235.0、2531.0和979.5,P值分别为0.001.0.013和0.001)。严重下肢缺血组中，血流通畅组患者在术后第3天的血浆TAT水平高于术前，差异有统计学意义(Z=-8.867,P0.001);术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天(Z=-10.107)和术前(Z=-9.269),差异均有统计学意义(P值均0.001)o严重下肢缺血组中，再狭窄组患者在术后第3天的血浆TAT水平高于术前，差异有统计学意义(Z=-3.800,P0.001);术后第7天的血浆TAT水平低于术后第3天(Z=-5.083,P0.05)o三、血浆TA
18、T预测ASO患者血运重建术后30d内再狭窄的ROC在全部患者中,血运重建术前的血浆TAT临界值为4.93ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为93.1%,诊断特异度为20.0%,曲线下面积(areaundercurve,AUC)为0.673(95%CI:0.599-0.747);术后第3天的临界值为12.13ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为94.4%,诊断特异度为21.8%,AUC为0.697(95%CI0.626-0.768);术后第7天的临界值为4.34ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为97.2%,诊断特异度为23.9%,AUC为0.839(95%CI0.784-0.
19、894)o在间歇性跛行患者中，血运重建术前的血浆TAT临界值为4.67ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为78.3%,诊断特异度为30.9%,AUC为0.585(95%CI0.445-0.725);术后第3天的临界值为11.24ng/ml时,预测术后再狭窄的诊断敏感度为82.6%,诊断特异度为32.9%,AUC为0.689(95%CI0.550-0.828);术后第7天的临界值为4.26ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为91.3%,诊断特异度为36.9%,AUC为0.783(95%CI0.670-0.897),见图L图1血浆TAT预测ASo患者血运重建失败的ROC曲线(IA为全部
20、患者，IB为间歇性跛行患者，IC为严重下肢缺血患者)在严重下肢缺血患者中，血运重建术前的血浆TAT临界值为11.46ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为81.6%,诊断特异度为42.6%,AUC为0.665（95%CI0.573-0.757）;术后第3天的临界值为26.88ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为81.6%,诊断特异度为33.8%,AUC为0.620（95%CI:0.526-0.715）;术后第7天的临界值为7.66ng/ml时，预测术后再狭窄的诊断敏感度为98.0%诊断特异度为41.2%AUC为0.853（95%CI0.792-0,914）四、血浆TAT水平与ASo患
21、者临床病生理因素的关联性分析用Logistic回归进行多元关联性分析，表4结果显示，在间歇性跛行患者组，血浆TAT水平与性别、高脂血症无相关性（P0.05）,与年龄、吸烟、2型糖尿病、高血压、高同型半胱氨酸血症和慢性肾功能不全有相关性（P0.05）,与吸烟、2型糖尿病、高血压、高同型半胱氨酸血症和慢性肾功能不全有相关性（P0.05）o表4多元IogiSuC回归分析血浆凝血酶-抗凝血酹麦合物水平与IlS床病例因素的多元分析防四市95CIASI暗性瑟行里看殂年金3.4001.237T.3410.018性别1.1130.547-2.2650.768限烟16.9716.482-44.4340.0014
22、.3161.878.9280.001HfiEE3.3361.6044.9370.0018821S3.2400.665-15.7790.146位同也丰疣融血迂3.9591.815-8.6380.001雌MSSST全2.3171.O365.160.041严里下豉发皿里看组年金1.2390.5892.6090.572性别0.8590.416-1.1710.680IfiS8.3563.398-20.5520.0012型明嘉5.952.70113.2650.001HEiff2.7941.206-6.4720.0171.1920.493-2.8820.696亳司lt尊血症11.6804.942-27.60
23、60,001慢性号,8&不全5.9132.07116.8800.l五、生存分析在间歇性跛行患者组中，术后第7天的血浆TAT水平高于临界值(4.26ng/ml)的患者与低于临界值的患者比较,在术后30d内发生再狭窄事件的累积风险概率无差异(Log-rank2=0.857lP=0.355)o在严重下肢缺血患者组，术后第7天的血浆TAT水平高于临界值(7.66ng/ml)的患者与低于临界值的患者比较，在术后30天内发生再狭窄事件的累积风险概率增高(Log-rank2=93.674,P0.05),提示血浆TAT不能独立预测术后30天内的再狭窄事件。在严重下肢缺血组，术后第7天的血浆TAT水平高于临界值
24、的患者在术后30天内发生再狭窄事件的HR值为2.259(P0.001),提示血浆TAT可作为预测术后30天内的再狭窄事件发生的独立指标。表5SX回H分析血耨铀崎抗凝血醺合物对动脓硬化闭塞症患者30d内再狭窄事件/UflTJMWa糜H腼95%CIAi蹶绿透0.7691.5730.572-4.3260.381严重E费创暧29.3062.2591.682-3.0350.001讨论下肢ASO的病理过程涉及动脉粥样硬化斑块形成、动脉中层变性以及继发性血栓形成1,疾病早期以下肢动脉供血不足所致的间歇性跛行为主要临床表现。大量研究发现，ASO时的异常凝血活化，是加重血管狭窄和组织器官损伤的重要原因2,3,持
25、续发展可导致严重下肢缺血(表现为静息痛、肢端溃疡或坏疽)，甚至血管完全闭塞(急性下肢缺血)，造成致残、致死的后果4。本研究显示，ASO患者组血浆TAT水平高于对照组（P间歇性跛行患者。生存分析和Cox比例回归分析显示,在间歇性跛行组中，与低于临界值的患者比较，术后第7天的血浆TAT水平增高的患者，其再狭窄累积风险概率差异无统计学意义，不能作为预测术后30d内的再狭窄事件的独立指标(HR=1.573zP0.05);在严重下肢缺血组，术后第7天的血浆TAT水平增高可提示术后30d内发生再狭窄事件的累积风险概率增高，可作为预测术后30d内的再狭窄事件发生的独立指标(HR=2.259,P0.001)o本研究认为，尽管血浆TAT在间歇性跛行患者血运重建术后存在变化，但由于间歇性跛行患者凝血紊乱程度明显弱于严重下肢缺血患者，其血浆TAT水平波动范围相对较窄，从而导致其独立预测不良事件的能力不足。综上所述，ASO患者由于受到多种病理因素的影响，凝血系统异常活化,且与疾病发展密切相关。血浆TAT能够反映ASO患者不同病情时的高凝状态，对严重下肢缺血患者在血运重建术后发生管腔再狭窄有高灵敏度，既有助于对疾病严重程度分层，也能指导临床制定个体化抗凝治疗方案，以降低血运重建术后缺血事件发生风险。
