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1、2024甲状腺癌肺转移诊断及治疗(全文)摘要甲状腺癌是内分泌系统中常见的恶性肿病，其发病率逐年上升。根据组织来源不同，甲状腺癌可分为分化型甲状腺癌(DTC)、甲状腺惭样癌(MTC)和甲状腺未分化癌(ATC)。不同类型的甲状腺癌在分化程度、肿瘤学行为及侵袭性方面存在羌异，其诊断、治疗和预后也各不相同。肺是甲状腺癌常见的远处转移部位，尤其是DTC,虽然恶性度相对低，但仍有5.2%的病人会发生肺转移CMTC和ATC的恶性度更高，侵袭性更强，更易转移到肺部。早期诊断和规范治疗对提高病人生活质量和降低死亡率至关重要。外科手术切除肺内转移灶可获得良好的生存率，但对于多发或弥漫性转移以及其他部位远处转移的病
2、人，手术可能无法实施，此时需采用放射件1311治疗、促甲状腺激素(TSH)抑制、靶向治疗、放化疗等方法。甲状腺癌肺转移的治疗需要综合考虑肿瘤类型、转移程度和病人个体情况,以制定合理的治疗方案。甲状腺恶件.肿痼的发病率逐年上升，根据全国肿瘤登记中心报告的数据，2022年我国甲状腺恶性肿痛的发病例数为46.61万，居当年所有恶性肿痛新发病例的第三位1。远处转移是甲状腺癌病人死亡的主要原因，最常见的远处转移部位为肺，尽管分化型甲状腺(differentiatedthyroidcancer,DTC)恶性度相对低，但仍有约5.2%的病人发生肺转移，甲状腺髓样癌(medu1.1.arythyroidcan
3、cer,MTC)和甲状腺未分化癌(anap1.asticthyroidcancer,ATC)恶性度更高，侵袭性更强，肺转移发生率更高，因此甲状腺癌肺转移是甲状腺癌诊治的重点2-3。甲状腺癌肺转移病人经手术切除可获得好的生存率甚至达到根治效果4,因肺内多发或弥漫性转移及其他部位远处转移而无法手术者，只能行放射件1311、促甲状腺激素(thyroidStimu1.atinghormone,TSH)抑制、靶向治疗、放化疗、放射性1251粒子植入等治疗，治疗效果有眼，无法达到根治效果，仅可延级肿瘤进程，延长生命5-7。因此，甲状腺癌肺转移的早期诊断和规范化治疗是关键。根据组织学来源的不同，甲状腺癌可分
4、为来源于滤泡上皮细胞的DTC,包括甲状腺乳头状癌(papi1.1.arythyroidcancer,PTC)和甲状腺滤泡癌(fo1.1.icu1.arthyroidcancer,FTC),以及来源于滤泡旁C细胞的MTC和ATC80在甲状腺癌中占比最多的DTC恶性度最低，进展缓慢，预后应好，而占比不到2%的ATC恶性度最高，侵袭性强、预后差，MTC则介于两者之间9C不同的蛆织学来源的肿痛其生物学行为及预后不同，诊断和治疗亦不同。本文将根据甲状腺癌的不同组织学分类分别介绍各类甲状腺痼肺转移外科的诊断及治疗.1 DTC肺转移的诊断及外科治疗超声和超声引导下细针穿剌细胞学检杳是甲状腺肿瘤术前的常规检杳
5、，适用于各种类型的甲状腺肿瘤性质的鉴别。超声作为甲状腺肿痛的首选检查方法，其具有经济、无创、操作方便等优点，可确定甲状腺肿痫的有无、位置、大小、数目、形态、纵横比等，并可初步判断甲状腺肿瘤的良恶性及是否有颈部淋巴结转移10o超声引导下细针穿刺细胞学检杳是诊断甲状腺肿瘤性质的金标准，其对PTC、MTC和ATC敏感度均较高，但对于FTC的诊断敏感度较低，常常难以诊断口口。高分辨率CT是诊断肺转移最重要的检查手段，对病情评估和治疗决策价值重大，肺转移者在CT上可表现为单一转移灶、多发转移灶以及弥漫性转移灶等，不同的影像学表现体现不同的疾病进展阶段，决定着不同的治疗方式6。甲状腺球蛋白(thyrog1
6、.obu1.in,Tg)是对DTC全切除术后及放射性】311治疗后评估疾病更发的重要指标，尤其对于影像学检杳且阴性的隐匿性病人，动态监测术后血清Tg水平具有较高诊断价值,但须排除残留甲状腺组织、抗甲状腺球蛋白抗体(thyrog1.obu1.inantibody,Tgb)等对血Tg的干扰12。1311全身扫描(who1.e-bodyscan,WBS)在对直径1mm的肺微小转移灶的排查方面具有优势，还能评估肺转移灶的摄碘能力，为后续的放射性1311治疗的剂地提供依据。正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)作为一种全身性检查，可明确肿瘤是否存在其他部位的转移，但由于费用较高，临床不常规开展6。上述
7、实验室和影像学检查均不能作为确诊甲状腺癌肺内转移的金标准，肺内转移灶的穿刺或手术切除标本的病理是其诊断的金标准。2015年版美国甲状腺学会(AmCriCanThyroidAssociation,ATA)指南指出，当DTC存在远处转移时(包括肺转移)，应行甲状腺全切除术，术后予1311和TSH抑制治疗130甲状腺癌发生肺部寡转移者较少，对于孤立性的肺转移灶，外科手术切除肺内转移灶是首选方法，手术前需充分评估其他部位是否存在转移灶和肺功能储备情况CH前关于甲状腺癌肺转移灶切除的报道不多，项来自美国梅奥诊所的研究回顾性分析了1971-2016年48例行手术切除的甲状腺癌肺转移病人资料，其组织学类型包
8、含DTC和MTC,手术方式包括胸腔镜和开放手术，术后5年总生存率为60%,认为甲状腺癌肺转移行手术切除是安全、有效的4。另项来自德国的研究回顾性分析了19852016年43例行手术切除的放射性碘难治性甲状腺癌肺转移病人资料，5年和10年生存率分别为84%和59%,因此认为某些分化型甲状腺癌肺转移病人行手术切除具有良好的生存率14然而大多数甲状腺癌肺转移病人在CT表现为肺内多发转移灶或弥漫性转移灶，如此时行切除手术，则无法保障足够的肺功能储备。因此，此时不应行手术切除，而建议行放射性1311治疗，尤其适用于具有良好摄碘功能的病人C关于放射性1311治疗DTC肺转移的研究报道较多，一项纳入11项回
9、顾性队列研究的报告显示，接受放射性1311治疗的病人5年和10年生存率为74.9%和60.8%,而未接受放射性1311治疗的病人5年和10年生存率仅为27.1%和12.2%,证实放射性1311治疗能提高甲状腺痼肺转移病人的生存率口5卜对于肺转移病人无论是手术切除或者是放射性1311治疗术后，都应进行TSH抑制治疗，对于肺转移病人，起始期血清TSH水平应控制在0.1mU/1.以然后再根据病人疾病状况和不良反应风险进行动态调整，权衡获益与风险，形成个体化抑制治疗目标。当出现肺内转移灶无法切除口碘抵抗时，此时只能行姑息治疗以期改善预后，常见的方靶向治疗、放化疗、射频、1251粒子植入等，这些治疗手段
10、能部分改善病人预后，但疗效有限。目前临床使用较多的靶向药物主要有被美国食品药品监督管理局批准的索拉非尼、仑伐替尼和我国自主研发的安罗林尼和阿帕特尼。项多中心的随机双百II期试髓中，76例接受了安罗替尼治疗的病人对比37例安慰剂治疗的病人，安罗替尼组病人的中位无进展生存期为40.5个月，而安慰剂组仅为8.4个月，两组差异显著，然而安罗替尼组的所方病人都出现了不良反应口6。2 MTC肺转移的诊断及外科治疗与其他组织学类型甲状腺癌的诊断一致，MTC的诊断离不开超声、细针穿刺细胞学、颈部增强CT等常规检杳。但作为来源于甲状腺滤泡旁C细胞的神经内分泌肿瘤，其诊断及治疗亦有其自身特点。降钙素(CaICit
11、Onin,Ctn)主要由甲状腺滤泡旁C细胞合成并分泌释放，在MTC的诊断中灵敏度和特异度均非常而，是诊断MTC和评估手术后是否复发的重要指标17,并且指南指出血Ctn水平对是否行预防性颈侧区清扫据具方一定指导意义口8。另外，细针穿剌细胞学检查可结合洗脱液Ctn测定可提高MTC诊断的准确率，其灵敏度和特异度均较高19。癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)是一种常见的非特异性肿瘤标记物，多见于对结肠田肠癌的诊断，通常不单独作为诊断MTC的依据。CEA在MTC中常伴随血Ctn升高而升高,是MTC疾病进程中反映肿痛进展、预后不佳的敏感指标，但其用于评估预测MTC复发的敏感
12、度低于Ctn20。一些新的血清学指标被发现可用于诊断和评估MTC病人的预后。其中最有前景的是降钙素原(ProCaIeitOnin,PCT),一项研究分析了39篇关于PCT与Ctn用于诊断MTC的研究，结果显示PCT具有较高的敏感度，尤其对于血清Ctn阴性的病人21o其他标记物如促胃泌素释放肽前体(PrOgaStrinreIeaSingPePtide,proGRP)亦有一定的诊断价值22。MTC的基因诊断亦尤为重要，常见的突变基因有RET、RAS等23o对MTC病人行基因检测可使病人家属获益，胚系突变阳性病人的亲屈可早期诊断MTC,方胚系突变且无临床MTC症状的儿童应得到积极的监测。中国临床肿病
13、学会(ChineSeSocieyofC1.inica1.Onco1.ogy,CSCO)200ng/1.等因素决定是否行预防性侧颈淋巴结消扫240对于少数肺内寡转移的MTC病人，与DTC的治疗方式一致，手术切除是首选，可获得良好的生存获益4c但是对于大多数肺内多发或者出现弥漫性转移灶的病人，放射性131I+TSH抑制是无效的，多采用靶向治疗，主要包括针对RET基因的精准单一靶点和广谱多杷点的靶向治疗。单一靶向治疗前必须先行基因检测，明确存在RET基因变异才可进行靶向药物选择，而广谱多靶点靶向治疗则无需行基因检测。主要靶向药物包括凡他尼布、卡博替尼、安罗普尼、普拉普尼和塞尔帕替尼25。安罗替陀对晚
14、期MTC同样具有一定的疗效，一项随机双苜期的IIB试验研究结果显示,62例接受安罗普尼治疗病人的无进展生存期为20.7个月，对比29例接受安慰剂治疗的病人仅有11.1个月的无进展生存期，两者差异显著，同样安罗替尼组的不良反应的发生率分别为100%16。虽然靶向药物对MTC肺内转移有一定的疗效，但有明显的药物不良反应且价格昂贵。近年来有研究报道了舒尼科尼、塞尔帕样尼对于局部晚期无法手术病人的新辅助模式，可先使用靶向药物使瘤体缩小，将手术的不可能转化为可能26-27。其他治疗手段，如放化疗、射频和免喳治疗等，亦有一定的治疗效果。3 ATC肺转移的诊断及外科治疗ATC是恶性程度最高的甲状腺恶性肿痴，
15、且不保留甲状腺滤泡细胞的合成甲状腺球蛋白、摄取碘等功能，因此，Tg及1311全身扫描等检杳无法用于诊断及评估ATC术后肿痴进展。大多数病人一经诊断即已失去手术机会，生存率差，因此，早期诊断是关键。细针穿刺细胞学检杳同样适用于ATC的诊断,细针穿刺细胞学检查标本由于脱离了原有的组织形态，旦有时仅取得少量异型细胞，诊断较为困难，此时可采用粗针穿刺组织学活体组织检查以尽早明确诊断。一旦确诊为ATC,建议同时行全身性的超声、CT.MR1.或PET-CT等检杳以便确定是否存在远处转移，及时评估疾病所处阶段28。ATC侵袭性强，易发生早期转移，据报道其中位生存期仅为5个月，1年生存率V20%29,由于其过
16、强的侵袭性，第八版美国痛症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)将所有ATCjM类为IV期，不少ATC痛人一经诊断即失去手术机会。但对有手术机会的ATC病人，仍筋积极手术，2021版ATA甲状腺未分化癌病人管理指南指出，如肿痫无外侵犯，特别是单个病灶、直径V5cm且没有远处转移者，可行甲状腺全部或近全切除术，同时行中央区淋巴结消扫和治疗性侧颈淋巴结清扫30o一项包含1683例病人的网顾性研究显示，经手术治疗病人的中位生存时间为6.6个月，而未经手术治疗病人的中位生存时间为2.1个月31o尽管有研究报道新辅助模式同样适用于ATC,可缩小病体，使手术成
17、为可能32,但ATA指南同时也指出对术前考虑局部侵犯周圉组织器官（如喉、气管、食管和血管等），考虑到ATC进展快、预后不佳，超大范用的手术不被建议，因此，术前建议进行多学科讨论以评估风险及获益30o减瘤手术疗效尚有待商榷，减瘤手术虽能通过手术缩小痂体，缓解气管及食管的压迫症状，但是手术带来的创伤和切口的愈合问题会延误放化疗的时机，因此，术前亦需权衡利弊。对肺内转移处的处理，外科手术切除的研究较少，目前主要采取靶向治疗、放化疗、免疫治疗等方式，能对ATC起到一定的治疗效果33。对有BRAFV600E突变的ATC,达拉非凡联合曲美替尼方案在2018年获美国食品药品监督管理局批准，并被我国晚期甲状腺
18、癌杷向药物应用中国专家共识（2022年版）推荐34。另有研究结果表明，靶向治疗联合免疫治疗药物派姆单抗可在一定程度上改善ATC病人的预后35o4 结语对于DTC肺转移治疗策略，内分泌治疗是基础（按照复发高危组调节TSH水平，VO.1.mU1.）。若肺转移灶摄碘，可行多次放射性碘治疗。对于碘耐受病人，病灶不增大或进展慢，可定期随访观察；若肺内转移灶进展较快，需予以杷向药物治疗。当肺内转移为寡转移灶时，可行手术切除肺内转移灶；当出现肺内多发或弥漫性转移时，外科手术通常不被推荐。对于MTC肺转移治疗策略，当肺内转移为寡转移灶时，可行手术切除肺内转移灶；当出现肺内多发或弥漫性转移时，外科手术通游.不被推荐，主要采用以靶向治疗为主的综合治疗。而ATC由于其恶性度高，一旦出现肺转移，外科手术则不被推荐，可采用靶向治疗或相向联合免疫治疗等。
