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1、2024胆道舒Jft化的发生发展与治疗要点（附图表）摘要胆道纤维化（BF）是病理性胆道损伤修复的结果，主要表现为胆管壁的增厚硬化和管腔的进行性狭窄，最终可能导致胆道梗阻、胆汁性肝硬化、肝衰竭、肝胆恶性肿瘤等严重不良结局。目前的研究将BF描述为某些胆管病的病理特征，对其病因、病理生理、分子机制和治疗缺乏系统总结。BF是胆道系统普遍存在但容易被忽略的疾病状态，可能通过病理性胆道损伤后的异常修复机制促进肝胆疾病的发生和进展,笔者结合国内外最新研究进展，综述BF的概念、临床表现、病因、发病机制和治疗策晞，为临床医师提供参考。关健词胆道疾病；纤维化；胆管反应；病因；信号通路；治疗纤维化是组织损伤的修复反
2、应机制，病理性纤维化常导致细胞外基质的过度积聚和痛痕形成，是从组织损伤到器官功能障碍的重要途径m纤维化儿乎累及所有器官，并广泛参与炎症和免疫相关疾病，以及肿痛的发生发展（图D2。研究数据显示：纤维化相关疾病的年综合发病率高达4968例/10万人年，并与全世界超过1/3的死亡病例有关闭。胆道纤维化（bi1.iaryfibrosis,BF）主要表现为胆管的管壁增厚硬化和管腔进行性狭窄，最终可能导致胆汁性肝硬化、肝衰阚、肝胆恶性肿瘤等严重不良结局。然而，现有的研究将BF描述为某些胆管病的病理特征，肝内胆管纤维化多与肝纤维化混为一谈。笔者认为BF可能通过病理性胆道损伤后的异常修复机制促进良恶性肝胆疾病
3、的发病和进展，而阐明其制因和发病机制有助于BF的预防和治疗。因此，笔者结合国内外最新研究进展，困绕BF的概念、临床表现、病因、发病机制和治疗策略进行全面综述。一、BF的标金和临床表现既往研究多将BF归为肝纤维化的范畴，但是两者在病因、临床特征、痛理学等方面存在明显差异。见表1。BF是韧理性胆道损伤修复的结果，可累及胆管树的任何部位h,o宏观上，大胆管纤维化表现为胆管硬化，管壁增厚，管腔狭窄，可伴或不伴胆管扩张；小胆管纤维化多表现为胆管闭塞缺失，易继发胆汁性肝纤维化和肝硬化；胆囊纤维化则表现为胆囊壁增厚，胆囊硬化和萎缩，多伴结石形成。微观匕BF的组织学特征为门静脉成纤维细胞和肝星状细胞的持续激活
4、，胶原纤维、弹性纤维、纤维黏连蛋白和层黏连蛋白等细胞外基质在胆管间质和基底膜过度积聚，胆管纤维性狭窄和肝内小胆管闭塞缺失”。胆管病多存在纤维化的特征性改变（图2）,如胆道闭锁、原发性硬化性胆管炎、继发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、IgG4相关硬化性胆管炎、AIagiI1.e综合征、肝移植术后胆管制、缺血性胆管病、感染相关胆管病等“0-。BF起病除匿，缺乏临床特异表现，疾病早期常无明显的临床症状，仅为转氨酣、胆醐、胆红素、自身抗体、IgG4等血清学指标的异常。这些指标反映胆道损伤和炎症、肝功能、胆汁酸代谢的情况，同时也是BF疗效评价的重要依据。A1.P和Y-GGT是胆汁淤积最具有特征性的早
5、期表现，一定程度匕提示胆道损伤和纤维化的程度.：.在排除酒精性肝损伤的情况卜，A1.P和Y-GGT的同时升高与肝细胞和胆管细胞损伤高度相关，而仅Y-GGT升高对肝内毛细胆管和胆管上皮的损伤也具方提示意义“胆汁酸和胆红素水平升高提示胆汁分泌受损和胆汁淤积。疲劳、瘙痒、腹痛和黄疸是BF最常见的症状，但与疾病的活动性和分期无关（他2。】。有研究结果显示：约80%的原发性胆汁性胆管炎患者伴才疲劳症状,20%70%的原发性胆汁性胆管炎患者存在瘙痒症状；47%56%的原发性硬化性胆管炎患者伴有右上腹痛、瘙痒、疲劳、黄疸、发热和体质量减轻等症状U；胆道闭锁的婴儿伴有黄疸、大便颜色浅、小便颜色深、肝肿大等症状
6、；IgG4相关硬化性胆管炎患者多以黄疸、瘙痒、腹痛为初发症状；而继发性硬化性胆管炎除原发疾病的症状外，临床表现和原发性硬化性胆管炎相似。随着疾病进展，BF中晚期可继发胆道梗阻、胆汁性肝硬化、肝衰竭、肝胆恶性肿痛等严重并发症。另外，H身免疫相关的BF还可伴有肝胆系统外的器官纤维化表现”922）,如原发性硬化性胆管炎常合并炎症性肠病，原发性胆汁性胆管炎常合并H身免疫性肝炎和干燥综合征，IgG4相关硬化性胆管炎多合并自身免疫性胰腺炎等肝外器官表现。目前尚缺乏明确的标准来指导BF的诊断和分期。影像学技术在BF的评估中具有潜在优势胆管壁纤维性增厚和管腔狭窄是BF的最直接影像学征象。超声、CT.MRCP、
7、ERCP.EUS.腔内超声检查等技术的联合使用已经广泛用于胆管狭窄的诊断，超声或MRI弹性成像检杳技术现已用于指导肝纤维化和原发性胆汁性胆管炎的分期。二、BF的病因BF是多种病因作用的结果，主要包括遗传因素、免疫因索、感染因素、医源性因素、胆道缺血和胆汁淤积（图3）O这些因素通过促进胆道上皮的慢性损伤和炎症导致BF的发生。（一）遗传因素家族和遗传学研究确定了遗传易感性在纤维性胆管病中的作用。全基因组关联研究揭示了多个与原发性胆汁性胆管炎易感性相关的等位基因：H1.A-DRB1.*11和H1.ADRBI*13为欧洲人群的保护基因；H1.A-DQB1*06:04和H1.A-DQB1*O3:O1.为
8、日本人群的保护基因；H1.JVDQBI*03:O1.为中国汉族人群的保护基因；而H1.A-DRB1*08:03和H1.A-DPB1*17:O1.为中国汉族人群的易感基因，H1.A-DRB1*O3：O1.为anti-sp1.OO阳性的原发性胆汁性胆管炎亚型的易感基因I2327j.遗传性胆汁淤积疾病的研究证实ATPB8B1、ABCB1.KABCB4、TJP2、NR1.H4和MYO5B是进行性家族性肝内胆汁淤积症的遗传位点；ATP8B1和ABCB1.I是良性复发性肝内胆汁淤积症的遗传位点；HSD3B7、AKR1D1CYP7B1和AMACR是先天性胆汁酸合成障碍的遗传位点；JAG1.和NOTCH2是A
9、1.agi1.Ie综合征的遗传位点（28。（二）免疫因素免疫相关胆管病的特征包括免疫浸涧、自身抗体介导的胆道损伤、胆汁淤积和BF25。CD8*T细胞是原发性胆汁性胆管炎患者肝脏的主要浸涧淋巴细胞，通过FaS1.和穿孔素诱导胆管细胞损伤和凋亡，导致胆道损伤和纤维化；巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞诱导原发性硬化性胆管炎患者的胆管细胞活化和胆道冏闱炎症，促进BF【29】。非港规细胞定位于细菌病原体相关胆管炎的特定纤维化区域。（三）感染因素胆道感染是胆道损伤的常见原因，如胆道寄生虫感染、肠胆菌群失调和病毒感染。肝吸虫和胆道蛔虫通过物理损伤和排i世物的化学刺激导致慢性胆道炎症和免疫系统的持续激活，促进B
10、F口。幽门螺杆菌和肠球菌的胆道定植，以及肠道的肠杆菌科、肠球菌属和韦荣球菌属的比例过高与BF的发生和进展显著关联（32-33】。H1.V、巨细胞病毒和新型冠状病毒感染者中也观察到了BF1.，但其具体机制尚不清是。（四）医源性因索医源性因素主要为药物和手术相关的胆道损伤1I】。药物性损伤主要累及肝内小胆管和毛细胆管，表现为胆管上皮破坏、胆汁淤积和BF,并逐渐发展为继发性硬化性胆管炎。化疗药物（多西他赛、紫杉醇联合贝伐珠单克隆抗体、5-粼尿喘陇联合亚叶酸），免疫检查点抑制剂（帕博利珠单克隆抗体、纳武利尤单克隆抗体），氯胺网，甲流咪理，中草药等药物可能导致继发性硬化性胆管炎）。胆囊切除、胆道探查、胆
11、肠吻合、肝移植、ERCP等手术操作也可直接或间接损伤胆道，促进纤维化和狭窄I。（五）胆道缺血胆道的血供依赖于肝总动脉、肝固有动脉、左右肝动脉、胆囊动脉等，其中胆总管中上段主要由2条侧缘的胆旁动脉供血，左右肝管和肝内胆管主要由肝左、右动脉形成的胆管周用血管丛供血42】。胆道缺血容易引起同灶或广泛的胆道损伤，导致胆管上皮再生障碍、胆管坏死、BF和狭窄等。肝移植前胆冏腺和胆冏血管丛的损伤是移植后非吻合口胆道狭窄的危险因素1151.胆道缺血的常见因素包括术中对血管的阻断、离断和重建，化疗或介入止血对血管的栓塞，以及获得性免疫缺陷综合征晚期、动脉粥样硬化、结节性多动脉炎等疾病状态。（六）胆汁淤积胆汁含胆
12、汁酸、电解质、脂质、蛋白质等成分，有助于消化、维持肠肝循环和清除有害物质。纤维化胆管病中普遍存在胆汁淤积，其介导胆管上皮损伤和纤维化，并随纤维化的进展而加重，形成恶性循环C此外，胆汁酸作为促纤维化因子，通过胆汁酸盐毒性作用、成纤维细胞激活和胆肠曲群失调等途径发挥促纤维化作用【321.三、BF的发病机制BF经历4个主要阶段）：（1）反复或持续的胆道上皮细胞损伤。（2）炎症细胞和成纤维前体细胞等效应细胞的激活。（3）肌成纤维细胞合成和分泌过量的细胞外基质。（4）细胞外基质的动态沉积和吸收不充分。此外，细胞外基质还通过生物机械力信号激活肌成纤维细胞，促进细胞外基质积累，影响组织重塑和纤维化,I。肝内
13、和肝外BF的发病机制存在差异，如胆道上皮的损伤机制、肌成纤维细胞的主要来源和激活机制44）。肝内BF主要涉及肝内小胆管和毛细胆管的胆管细胞损伤，与肝内胆汁淤积、药物相关毛细胆管炎和自身免疫性胆管细胞破坏关系密切，如原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎的肝内胆管纤维化;肝外BF主要表现为肝外胆管上皮细胞的损伤，与胆周血管从的缺血再灌注损伤、胆周腺缺血缺辄损伤导致的胆道再生不足，以及手术后胆道感染关系密切，如原位肝移植术后非吻合口胆道狭窄的胆管纤维化。肝星状细胞和门脉静成纤维细胞是肝内BF肌成纤维细胞的主要来源，而肝外BF肌成纤维细胞主要源干门静脉成纤维细胞。BF与成纤维细胞激活-炎症/免疫细胞
14、浸润-局部慢性炎症环境密切相关，部分胆管病的BF发生发展与自身免疫密切相关16）。如IgG4相关硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎。原发性胆汁性胆管炎始于肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应，肝内胆管冏围浸润的免疫细胞与小胆管损伤密切相关，包括各种固有免疫和适应性免疫细胞145）如NK细胞和NKT细胞的细胞毒活性和穿孔素表达水平升高直接或间接促进胆管上皮细胞的损伤；CD47淋巴细胞在疾病早期诱导以I1.-12和IFN-Y为主Th1.细胞反应促进胆道自身免疫性炎症持久化，并在进展期转变为以I1.-17为主的Th1.7细胞反应加重汇管区炎症损伤；潴泡辅助性T淋巴细胞释放大SU1.-21并活化自身B淋巴细胞
15、产生抗线粒体抗体，进而参与胆道损伤”IgG4相关硬化性胆管炎的典型病理表现为肝门大胆管周困慢性炎症和席纹样纤维化，以及以IgG4阳性浆细胞为主的大量浆细胞浸润461o单核细胞和嗜碱性粒细胞的To1.1.样受体和NOD2识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式诱导G4的产生，Th2细胞主导的免疫-炎症反应促进Treg细胞的聚集和炎性细胞因子的释放，进而诱导Th2细胞的自我增殖和IgG4的大量产生，最终导致严重纤维化。单细胞测序研究揭示了间充质细胞、免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞在纤维化中的关键作用。BF涉及2个关键的细胞学事件，包括以胆管反应性细胞为中心的胆管反应和以成纤维细胞增殖活化为中心的细胞
16、外基质合成。胆管反应性细胞是胆道损伤后形成的活化胆管细胞，被称为BF的起搏器卜7）。其通过获得间充质细胞的形态和功能特征来增强重建胆道结构的修复能力,如重新表达S100A4、波形浅白、Snai1.和MMP-2等标志物，同时卜调钙黏蛋白等上皮标志物C胆管反应性细胞通过招募和激活免疫细胞、血管细胞和间质细胞形成胆管反应（由炎症细胞、间充质细胞和胆管反应性细胞构成的胆管修更更合体），促进细胞外基质合成和纤维化。胆管反应性细胞在持续的病理修复过程中积累，其数球与门静脉纤维化高度相关（4849）O成纤维细胞和肌成纤维细胞是不同功能状态的同一种细胞，在一定条件下互相转化15。）。前者为静息状态，是生理状态
17、卜主要的间质细胞类型；后者为活化状态，较前者有更强的细胞外基质合成能力，是纤维化的效应细胞，BF微环境的成纤维细胞源于门静脉成纤维细胞和肝星状细胞（5,）,以及肝祖细胞、肝细胞、胆管细胞、血管周细胞和骨愉源性细胞等成纤维前体细胞的活化IS?。组织损伤和慢性炎症时，肌成纤维细胞的持续异常激活导致无序和过度的细胞外基质合成，促进局部瘢痕形成和弥漫性纤维化。肌成纤维细胞的激活受到细胞（胆管反应性细胞、活化免疫细胞等），细胞因子（TGF-0、TNF-a、VEGF.成纤维细胞生长因子、I1.-6等）和生物力信号的多重调控，靶向肌成纤维细胞的活化是目前抗纤维化的研究热点。四、BF相关的信号通路（一）胆道发
18、育信号通路NOtCh、Wnt和HedgChOg是胚胎和器官发育、成体下细胞维持、损伤修复和蛆织重般的关键信号通路，被证实参与肝、肠道、肾等器官纤维化的调控【S3-55J。这些通路的时空梯度协调实现对胆道发育的精细调控，其异常激活与胆管缺失、胆道闭锁、肝内胆汁淤积等有关1565710NotCh的配体JAG1.突变是AIagiI1.e综合征的明确病因；持续的NOtCh信号通过激活肝星状细胞诱导脂肪肝小鼠的纤维化；抑制HCdgehOg信号可减轻胆道结扎小鼠的BF。（二）生长因子信号通路生长因子信号通路通过调节肌成纤维细胞的激活上皮-间质转化和内皮-间质转化促进纤维化。BF相关的信号包括TGF-0、血
19、小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、VEGF、结缔组织生长因子，以及PI3KAKT、JAK/STAT.Wnt%catenin等下游分子，其中TGF-B在纤维化中起核心作用（59.6。】e激活的tgF-01.Smad3信号诱导成纤维细胞向损伤部位募集，促进成纤维细胞活化为肌成纤维细胞并合成细胞外基质。TGF书还有效诱导纤维胶原相关的施和分子伴侣的表达，促进胶原的交联和抑制胶原的降解.活化的TGF-驱动TGF-0以自分泌和旁分泌的方式表达，并诱导成纤维细胞和上皮细胞的整合素表达来促进新的TGF-B活化，形成放大效应。TGF-B还通过上皮-间质转化、过氧化物防体激活受体-Y、NF-B和丝裂原活化蛋
20、白激酶途径发挥促纤维化效应。此外，血小板源性生长因子介导慢性细菌定植大鼠的BFWJ。成纤维细胞生长因子促进成纤维细胞分裂参与纤维化162】。结缔组织生长因子促进成纤维细胞的趋化、增殖和活化，并与TGF-1.结合调节其促纤维化活性A。（三）免疫和炎症信号通路To1.1.样受体和过氧化物的体激活受体是介导胆道免疫和炎症的主要信号分子。ToII样受体通过识别微生物组分-病原相关分子模式，招募特异接头送白，激活信号级联反应，启动宿主对病原体的特异性免疫应答，ToH样受体信号主要在微生物和寄生虫相关的BF中起作用。肝吸虫感染通过To1.1.样受体2介导的AKT和p38信号通路促进I1.-6的产生，加重胆
21、管结扎小鼠BF,其胞外囊泡通过To1.1.样受体9介导的ERK通路促进胆道的炎症和纤维化,而To1.1.样受体9缺陷显著降低胆道结扎小鼠肝脏的促纤维化超化因子MCP-I和胶原蛋白的表达旧。而Yan等S）发现To1.1.样受体4缺陷加剧肝吸虫对小鼠的胆道损伤和胆管纤维化，其机制可能与2型免疫反应的增强和促炎反应的减少方关。过氧化物髓体激活受体通过负向调控基因表达，发挥抑制炎症和纤维化的作用。过氧化物麟体激活受体-Y的激活抑制NF-KB信号传导并减少单核-巨噬细胞TNF-Q和I1.-IB的表达，抑制炎症反应；过辄化物酶体激活受体-的双重激活明显抑制炎症和纤维化，其激动剂在心脏、肾脏和肺的纤维化动物
22、模型中疗效R好1.661o（K）胆汁酸信号通路法尼醉X受体（farnesoidXreceptor,FXR）和TakedaG蛋白偶联受体5（TakedaGprotcin-coup1.cdreceptor5,TGR5）是BF相关的胆汁酸受体。FXR被特定的胆汁酸代谢物激活，调控胆汁酸和糖脂代谢。FXR激活可减轻肾病模型小鼠的细胞外基质积累和脂肪性肝病模型小鼠的纤维化，增强FXR信号明髭改善原发性硬化性胆管炎小鼠的BF167。TGR5在胆管细胞的初级纤毛中表达，其激活诱导胆管反应并导致胆管细胞增殖性胆管病，如胆道闭锁。TGR5激活通过EGFR和ERK通路促进胆汁淤积小鼠的胆管细胞增殖和BF【6”。然
23、而，也有研究提示TGR5在胆管病中的保护作用。原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎患者的TGR5表达水平普遍卜调,原发性硬化性胆管炎中存在TGR5的功能减退或缺失【69。1项胆管病小鼠模型的研究结果显示：FXR和TGR5的双重激动剂可改善BF,而不是选择性TGR5或FXR激动剂t71o（五）表观遗传学效应表观遗传学修饰包括DNA的修饰、非编码RNA的调控、组蛋白修饰和染色质克塑，可引起DNA序列改变以外的基因表达模式:的改变。胆道闭锁患者CD4*T细胞的基因组DNA呈低甲基化状态，并且对应的甲基-DNA结合域蛋白表达水平也显著降低1.1.i等172发现胆道闭锁患者和小鼠模型的Treg细胞的F
24、oxp3启动干区域内CpG岛的甲基化水平均升鬲，注射DNA甲基化抑制药物可明显缓解胆道闭锁小鼠的表型。ASeem等二.对胆管细胞TGF-B信号转导的表观基因组评价证实蛆蛋白3赖叁酸27乙酰化可增加染色质可及性，促进相应基因的转录、肝星状细胞的激活和BF,而通过基因或药物抑制组蛋白乙酰转移的2A可以阻断纤维化基因的转录并阻止BFe胆道损伤修复时，微RNA可能影响肌成纤维细胞的激活、维持和终止，从而影响BF;而长链非编码RNA可能竞争性地与抗纤维化微RNA结合，促进胶原合成和纤维化。PCng等W”报道了胆道闭锁患者的循环微RNA谱，15个微RNA被顼测与纤维化、胆管分化和胆管发育有关Yan等1.7
25、5）发现小鼠感染肝吸虫后143个微RNA表达下调和206个表达上调，这些微RNA可能通过调控肿瘤相关信号、TGF-.丝裂原活化素白激陶、TOI1.样受体、PI3KAKT等信号通路，以及下调Smad7的表达调节BFo肝脏K链非编码RNA-H19水平与原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎患者的纤维化程度万关，其可能调节S1.PR2SphK2和1.et-7HMGA2轴促进胆管反应和BFo五、BF的治疗策略BF进行性加重，旦临床上尚无阻止或逆转BF的药物。尽管ERCP和外科手术可为胆道的纤维性狭窄和梗阻提供一定帮助，肝移植仍是晚期BF治疗的唯一选择。随着机制研究的深入，针对病因和特定靶点的药物逐渐用
26、于临床试验（表2）o笔者总结fBF的治疗策略和相关研究证据。（一）靶向胆汁酸胆汁酸治疗主要针对胆管反应、胆汁酸的代谢和信号通路C奥维昔巴特和1.inerixibat等ASBT抑制剂通过中断胆汁酸的肠肝循环减少胆汁酸的积累和毒性，从而改善原发性胆汁性胆管炎患者的瘙痒症状和减轻Mdr2小鼠的胆管反应、肝损伤和纤维化77）。FXR激动剂熊去氧胆酸和奥贝胆酸是目前治疗胆汁淤积性肝病的常用药物，可改善原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎患者的胆管反应、肝功能指标和延缓疾病进程178硼oTGR5/FXR的双重激动剂INT-767可改善Mdrr、鼠的胆道炎症和纤维化17。】。（二）靶向TGF-BTGF-B
27、信号参与胆管反应、肌成纤维细胞活化、胶原合成等BF的关键步骤。TGF-IH/Smads途径是白藜芦醇、紫杉醇、橙皮索、木犀草索、别嗦吟醉等抑制肌成纤维细胞活化从而抗纤维化的点，抑制TGF-1.或Smad23可以逆转1.PS诱导的匕皮-间质转化途径1811。TGF-B信号还参与结缔组织生长因子、过氧化物祗体激活受体等信号和免疫细胞活化的调节，抑制TGF-B可调节免疫和炎症反应间接发挥抗纤维化作用。（三）调节免疫和炎症过氧化物箱体激活受体激动剂具彳抗胆汁、抗炎症和抗纤维化的作用。非诺贝特和苯扎贝特等贝特类药物用干胆汁淤积性疾痛的治疗，其与熊去氧胆酸联用更好改善患者的肝功能指标，降低肝移植需求和肝病
28、相关死亡率t82-81.Se1.ade1.parE1.afibranor和Sarog1.itazar等过氧化物懒体激活受体激动剂的临床试验也提示过辄化物懒体激活受体激活可以改善原发性胆汁性胆管炎患者的A1.P、胆红素等指标H87。免疫抑制剂在原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、IgG4相关硬化性胆管炎等免疫相关胆管病中的疗效良好。类固醉激素是目前治疗IgG4相关硬化性胆管炎的一线药物，有效率可达90%18以。布地奈德用于严重交界性肝炎的原发性胆汁性胆管炎的治疗89）。利妥昔单克隆抗体和破哩噂吟用于IgG4相关硬化性胆管炎的维持和复发治疗19。】0此外，NK-IR拮抗剂1.-733060可减
29、轻胆道结扎小鼠的胆管反应和纤维化SJIJ（四）调节菌群肠道和胆道的菌群失调是BF的病因之一。万占霉素、甲硝唾、米诺环素等抗菌药物治疗明显改善BF患者的Mayo评分和血清A1.P等远期预后指标1935）。1项临床试点研究显示：类菌移植治疗可降低IBD-PSC患者的A1.P水平9刃。此外，移植普雷沃氏菌和鼠李糖乳杆菌明显改善Mdr2”无菌小鼠的胆管反应和纤维化67.,00O（五）细胞学治疗BF的细胞学治疗包括干细胞、细胞外囊泡和类器官治疗（图4）。付跪间充质干细胞移植可以降低Po1.yI:C诱导的原发性胆汁性胆管炎小鼠和恒河猴轮状病毒诱导的胆道闭锁小鼠的TGF-1.和I型胶原的表达0202）。小胆
30、管细胞具彳了干细胞特性，可以补充受损的大胆管细胞群，小胆管细胞移植液轻胆道结扎小鼠的胆管反应和纤维化t,03jo细胞外囊泡将微RNA-1.et7递送到Mdr，小鼠的胆管细胞可以抑制胆管反应和纤维化（Q）。SamPaZiotiS等皿A提供了胆道类器官移植实现胆道再生的直接证据，证实通过胆道类器官移植可以修宴胆道损伤小鼠模型和人离体常温灌注移植模型的胆管树，促进胆管系统再生。六、小结BF在肝胆疾痛发病和进展中起重要作用，但目前对BF的评估和诊断缺乏明确的标准，尚无有效的治疗阻止或逆转BF的进展。笔者总结其病因、发病机制和治疗策略，并指出针对不同胆管病中的BF建立统一化的评价体系和阐明其背后共同的发病机制，是实现BF系统性治疗的重点和难点。
