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1、2024转移性三阴性乳腺癌的新型药物治疗进展要点(附图表)三阴性乳腺癌(trip1.e-negativebreastcancer,TNBC)是指经荧光原位杂交技术(f1.uorescenceinsituhybridization,FISH)检测或免疫组织化学法检杳，雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)以及人表皮生长因子受体(humanepiderma1.growthfactorreceptor,HER)-2表达均为阴性的乳腺癌(breastcancer,BC),占BC的15%2O%1.oTNBC大部分为浸润性导管癌，
2、具有组织学分级高、有丝分裂率高、肿瘤异质性高2、T细胞浸涧率高、基因突变负荷高和程序性死亡配体(programmeddeath1.igand,PD-1.)I高表达的生物学特征。与其他类型BC相比，TNBC具有更多的高危因素，如初诊时年轻、分期晚、淋巴结多受累、侵袭性高、更早发生更发及转移3,临床预后差，生存时间劣于其他类型的BC,现彳的治疗方法无法满足患者需求。由于缺乏特异的治疗靶点，目前国内转移性TNBC(metastaticTNBC,mTNBC)一线治疗仍以慈环或紫杉醉(PaCIitaXe1.)为基础单药或联合化疗为主。近年来，临床上一直致力于研究TNBC的分子分型及新型药物(杷向、免疫治
3、疗)的研发。本文拟对TNBC的不同分子亚型以及其免疫、抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)的研究进展作综述。TNBC的分子分型研究进展转录组请分析为TNBC的分子异质性提供深刻见解，目前几种分子系统已被提出以识别相关亚型和生物标志物，进而指导治疗决策，1.ehmann等基于21个BC的基因表达谱，通过587个TNBC痛例的聚类分析,确定6个稳定的TNBC亚型:基底细胞样(basa1.-1.ike,B1.)1、B1.2、免疫调节(immunomodu1.atory,IM)、间充质样细胞(mesenchyma1.,MES)、间充质样干细胞样(mesenchyma1
4、.stem-1.ike,MS1.)以及管腔雄激素受体类(IUminaIandrogenreceptor,1.R)11该分型可为治疗选择提供信息,例如B1.1.和B1.2亚型在与细胞增殖和DNA损伤反应相关的基因中高表达，表明基底样肿痛患者可从优先靶向高度增殖肿瘤的药物获益，如抗有丝分裂和DNA损伤药物4-5,MES亚型富含上皮间质转化和细胞运动分化相关基因，对哺乳动物宙帕霉素靶蛋白抑制剂敏感。1.ehmann等根据基因表达类似程度，确定IM亚型和MS1.亚型分别来自浸涧淋巴细胞和肿瘤相关基质细胞，将TNBC的分子分型进一步缩小为B1.1、B1.2、MES以及1.AR4种亚型，新的分型与预后联系
5、更为紧密。复旦大学附属肿瘤医院全面分析在复旦大学上海肿瘤中心接受治疗的465例原发性TNBC的临床、基因组和转录组学数据，提出基于中国人群数据的“复旦分型”7,该研究基于信使RNA的亚型将TNBC分为4种：以雄激素受体信号传导为特征的1.AR亚型(约占21.5%)。显.示高免疫细胞信号转导和细胞因子信号转导基因表达的IM亚型(约占22.8%)。一种基底样免疫抑制(basa1.-1.ikeimmunosuppression,B1.Is)亚型，其特征是DNA修复激活和免疫反应基因下调(约占36.3%)。富含BC干细胞通路的MES亚型(约占19.4%),详见表I0该研究证明不同种族群体之间分子特征的
6、相似性和细微差异，如中国TNBC队列中PIK3CA突变的频率更高以及1.AR亚型的比例更高，是人类BC分子信息国际纲要的重要补充。此外，这项研究为TNBC患者的亚型特异性治疗策略奠定基础，相关临床研究(NCT3805399)目前正在进行中，等待初步结果的发布891表1复旦分型中不同TNBC分子亚型的特征和潜在治疗策略Tab1.e1CIiAnBCteriUksandpotentin1.fvAtme*Crategie*of4UfTevnrTXBCmoktHpeaccordingotheFudanc1.as5ifimCktnMff1.caUHIZWR大殳以ACB不aH幺灾爻屏巴!+t酝f2f4,.3
7、MHP1.tCKA*鬓.n*M9MM2A*91.干0制亶ea*.ftVtAifBXR1.itRbttH所中RtitIfi典Rt口一量介海,念什(tom*rWkf.Kk)K1.,KA分*hKHER2n.s*vSK白侬钱StIVt-角南什ttFufnItf1.1.号MManB2iRRAmTNBC的免疫治疗研究进展TNBC的基因突变率高，约为正常细胞的13.3倍，旦会产生诱导免疫应答的新抗原，更易被免疫系统识别。此外，相较于其他亚型的BC,TNBC具有更高水平的肿相浸涧淋巴细胞(tumorinfi1.trating1.ymphocytes,TI1.s)浸洞,以及PD-1.1.蛋白的表达10。恶性肿瘤
8、基因组图谱(thecancergenomeat1.as,TCGA)数据库的数据证实，TNBC患者乳腺组织样本中PD-1.1.信使RNA表达高于非TNBC患者。提示TNBC是免疫治疗潜在获益病种11。目前，针对mTNBC也开展了一系列的免疫治疗探索研究。ICIs单药治疗研究比较帕博利珠单抗(PembrOIiZUmab)单药治疗与单药化疗【卡培他滨(CaPeCitabine)、艾立布林(eribu1.in)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(VinOre1.bine)I治疗既往接受过一线或二线针对mTNBC系统治疗的复发mTNBC患者的疗效12。但该研究未达到首要研究终点，单药帕博利珠
9、单抗未能显著改善患者总生存期。同样，其他ICIs单药治疗探索，包括阿维鲁单抗(avc1.umab)、阿普利珠单抗(atezoHzumab)等均提示IC1.S单药治疗mTNBC的疗效有限131,ICIs联合化疗鉴于多项临床研究结果提示ICIs单药治疗mTNBC的疗效欠佳，故更多的研究转而采用免疫治疗联合化疗的策略C一项研究将阿替利珠单抗和紫杉静对比安慰剂联合紫杉肿，结果显示，治疗组和mOS延长2.3个月21个月VS18.7个月，风险比(hazardratio,HR)=0.86,95%置信区间(ConfidenCeinterVa1,CI):0.721.02,P=0078),治疗组PD-1.阳性者获
10、益更明显,总生存期(overa1.1.surviva1.,OS)延长7个月(25个月vs18个月，HR=0.71,95%CI:0.540.94),PD-1.阴性者生存期方面无获益(19.7个月VS19.6个月，HR=0.97,95%CI:0.791.20)14月对于PD-1.1.阳性的不可切除、局部晚期或mTNBC患者,使用阿替珠单抗联合白蛋白结合型紫杉砰作为线治疗具有临床获益。但随后开展的研究却未达到首要研究终点，而二者研究的差别是从臼蛋白紫杉醇替换为紫杉醉，但白蛋白结合型紫杉醉和紫杉醉是同一类药物，故潜在原因还需进步探索15.2020年9月8日，美国FDA发文警示阿替利珠单抗联合紫杉静对既
11、往未经治疗、无法手术的局部晚期或mTNBC患者治疗无效。2021年8月，罗氏主动撤回阿替利珠单抗联合白践白结合型紫杉醉治疗PD-1.1.阳性TNBC患者的适应证。一项研究帕博利珠单抗联合化疗紫杉醉、白蛋白结合型紫杉醉、吉西他滨/卡柏(Carbop1.atin)I一线治疗mTNBC的疗效及安全性,证实帕博利珠单抗可显著改善PD-1.1.联合阳性分数(Combinedpositivescore,CPS)10的患者无进展生存期(PrOgrCSSiOnfreesurviva1.,PFS),延长OS达6.9个月，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)提高11.9%.虽未对紫杉烷
12、类型进行分幅分析，但结果表明两种紫杉烷类药物蛆之间无差异。帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗可更好地提升晚期TNBC患者的抗肿痛应答,尤其是PD-1.1.CPS*10的患者，ORR可提升11.9%(52.7%vs40.8%),疾病控制率可提升106%(65%vs54.4%),可延长PD-1.1.CPS10的晚期TNBC患者中位缓解持续时间(mediandurationofresponse,mDOR,12.8个月vs7.3个月)16-17)0目前2023年美国国立综合癌症网络指南推荐帕博利珠单抗联合化疗用于复发的、不可切除的或IV期TNBC系统性线治疗18。安全性方面,帕博利珠单抗联合化疗组治疗相关
13、不良事件发生率与对照组相似，而免疫相关不良事件发生率较对照组升高(26.5%vs6.4%)0最常见的免疫相关不良事件为甲状腺功能减退，这些不良事件可控，且随着随访时间的延长,并未发现新发的未预知的不良事件。免疫联合抗血管生成和化疗药物抗血管生成药物或能进一步增强免疫治疗效果，可作为增敏剂与其他治疗联合使用，尤其是联合免疫治疗，可使肿痛免疫环境从抑制状态转变为激活状态。肿痛血管网络的正常化可直接缓解缺氧，促进T细胞浸润，减轻缺氧，优先诱导肿瘤相关巨噬细胞向M1.样表型极化，降低调节性T细胞和筋系抑制性细胞的募集，肿痛血管网络的正常化还可降低缺氧诱导的抑制性免疫信号，如改善灌注可降低PD-1.1.
14、表达。此外，抗血管内皮生长因子药物可阻断树突状细胞分化的抑制信号，并降低总体髓系抑制性细胞库19h复旦大学附属肿瘤医院开展的FUTURE系列研究探索k瑞利珠单抗(Camre1.izumab)联合法米普尼Kamitinib)及白蛋白结合型紫杉醉治疗晚期Tnbc中IM亚型患者的疗效20,Future-C-P1.us意向人群ORR为81.3%,mDOR为14.9个月，mPFS为13.6个月。提示免疫联合化疗及抗血管一线治疗mTNBC初显获益。三联治疗方案耐受性良好，仅2例(共48例)患者因不良事件而停止治疗C最常见的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少症(33.3%),在该研究中，通过剂量调整和使用集
15、落刺激因子，这一-通常是可控和可逆的。目前正在进行中的FUTURE-SUPER研究(2020年5月至2023年11月)，将进一步验证三药联合治疗的效果。一项替雷利珠单抗(tis1.e1.izumab)联合Sitravatinib以及白蛋白结合里紫杉醉治疗局部复发或mTNBC的II期试验，目的已发表的数据显示,替雷利珠单抗+低剂Sitravatinib组ORR为38.1%,mPFS为8.2个月;替雷利珠单抗+高剂量SitraVatinib组ORR为32.5%,mPFS数据尚不成熟。该研究同样表明免疫联合抗血管生成和化疗药物在mTNBC中的抗肿瘤活性。免疫联合抗血管生成和化疗药物的多项研究均已显现
16、出初步获益，但目前数据尚不成熟，有待进一步验证。双特异性抗体联合化疗KN046是一种抗PD-1.1./细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(cytotoxicT1.ymphocyte-associatedproteins,CT1.A)-4双特异性抗体，通过B7阻断CT1.A-4及PD-I通路来介导免疫治疗。一项Ib/U期、开放、多中心临床研究评估KNO46联合白蛋白结合型紫杉醉在晚期TNBC患者中的有效性、安全性和耐受性。结果显示，KN046的整体安余性良好，无治疗相关的死亡病例，仅3例3级免疫相关不良反应；此外，研究显示出积极的临床疗效，尤其是PD-1.1.阳性患者有OS获益，mOS27.73个月21
17、。mTNBC的ADC药物研究进展ADC是一类新型抗肿痛药物，该类药物的核心构成3要素为抗体、具方细胞毒性作用的药物和将这两者结合的连接子。靶向抗原的抗体借助针对靶细胞上特异性或优先表达抗原将强效细胞毒性药物靶向肿病细胞，为细胞聋性药物创造更有利的疗效窗口，不仅降低外周有毒药物的浓度，同时还提高方效抗肿病物质的效率和强度22。近年来已开展多项针对mTNBC的ADC药物的临床研究。靶向HER-2的ADC治疗药物T-DXd(DS-8201)由新型DNA拓扑异构能I抑制剂DXd.人源化抗HER2免疫球蛋白G1.抗体和可裂解的四肽连接子组成I-DXd的药物抗体比高(8：1),抗体连接的细胞而性药物数就稳
18、定，均性极高。此外，还具有强效的旁观者效应，对靶细胞周围HER2低表达甚至零表达的肿瘤细胞也能产生杀伤作用23UDESTINY-Breast04(NCT03734029)研究作为首个针对HER2低表达人群进行且取得阳性结果的In期临床试验，头对头对比T-DXd与TPC方案治疗既往转移性疾病阶段接受过一线或二线化疗、HER2低表达晚期BC的疗效和安全性24。试验组接受T-DXd治疗，对照组接受TPC治疗(卡培他滨、艾立布林、吉西他演、紫杉醉、白蛋白结合型紫杉醇)。T-DXd组较TPC组PFS分别为10.1个月和5.4个月(HR=0.51,95%CI:0.400.64,P0.0001)o关键次要终
19、点结果显示，T-DXd组对比TPC组，BICR评估的总体人群的PFS分别为9.9个月和5.1个月(HR=0.50,95%CI:0.400.63,P0.0001),仍方接近2倍的生存优势。T-DXd是首个与TPC方案相比，在PFS和OS方面表现良好的药物。在HR阳性/HER2低表达转移性BC患者中，T-DXd治疗可延迟总体健康状况/生活质量评分恶化。与TPC方案相比，T-DXd可改善患者生活质成评分获益。得益于研究的突破性获益,T-DXd已获得FDA批准用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过化疗、或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的不可切除或转移性HER2低表达BC成年患者。安全性方面，
20、T-DXd组治疗后出现的不应事件的暴露校正发生率在所有总体参数中均低于化疗组，T-DXd大多数不良反应是消化道或血液系统不良反应。间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)是免疫治疗相关严重不良反应，应密切监测井积极管理25。靶向Trop2的ADC药物戈沙妥珠单抗(SaCitUZUmabgovitecan)是,种ADC,由抗-Trop-2抗体通过专有的可水解连接子与化疗药物伊立替康(irinotecan)的代谢活性产物SN-38偶联而成。Trop-2在TNBC中表达率高达90%,且在正常组织中表达布限，故是一个有效的治疗靶点26。ASCENT研究比较戈沙妥珠单
21、抗与化疗(卡培他滨，艾立布林，长春瑞滨或吉西他滨)对既往接受过二线或者多线化疗、基线无脑转移mTNBC的疗效27。结果显示，戈沙妥珠单抗组较化疗组能更好显著改善患者mPFS(5.6个月vs1.7个月卜0S(12.1个月vs6.7个月)和ORR(35%vs5%),降低61%疾病进展或死亡风险；亚组分析表明，无论年龄、种族、既往治疗方案数盘、地理区域、是否用过PD-I或PD-1.1.抑制剂、方无肝转移，戈沙妥珠单抗组的临床疗效均优于化疗组。正是基于此项研究结果，FDA将戈沙妥珠单抗先前的加速批准转为完全批准。戈沙妥珠单抗常见不良反应是中性粒细胞减少(63%)、腹泻(59%)、恶心(57%)、脱发(
22、46%)、疲劳(45%)和贫血(34%)。3级或以上常见不良反应是中性粒细胞减少(51%)、白细胞减少(10%)、腹泻(10%).贫血(8%)和发热性中性粒细胞减少症(6%)o最具临床相关性的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少和腹泻，可通过既定的支持性措施进行管理。总体而言，戈沙妥珠单抗耐受性良好，因不良反应导致的停药率约为5%,未发生治疗相关死亡事件。在中国临床研究中，戈沙妥珠单抗治疗mTNBC同样有良好获益，经独立审评委员会评估的ORR为38.8%,戈沙妥珠单抗的安全性特征与此前研究中所报告的相似，且未发现新的安全性信号28。结语根据分子分型的不同可将TNBC划分成不同的亚型。目前针对TNBC亚型特异性治疗的研究正在进行中，分子分型的发展将进一步准确化，为治疗的精准选择带来理论支持，治疗格时也将发生变化。既往由于缺乏确切的靶点，临床对TNBC患者多采用细胞毒性药物进行常规化疗，近年来的研究表明免疫治疗和ADC药物对mTNBC的治疗具才应好的应用前景。目前有多项研究显示出较传统化疗优越的疗效；也有部分研究未取得理想结果，需进一步对治疗方案进行探索，为患者提供个性化的治疗方案，进一步改善患者预后。
