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1、2024遗传性胆汁淤积症的诊治要点（余文）近年来，随着分子医学的发展，不断有新的致病基因被发现，拓展了遗传性肝内胆汁淤积症的疾病谱，基因检测已成为诊断儿童肝病的重要辅助手段。此外，关于遗传性肝内胆汁淤积症的治疗也有了许多新进展。复旦大学附属儿科医院王建没教授分区遗传性胆汁淤积症诊治进展。概述从上世纪90年代开始，分子克隆和基因测序技术迅速发展，一系列遗传性肝病基因被鉴定,包括家族性肝内胆汁淤积症1-3型、A1.agme综合征、Citrin缺陷病及各种胆汁酸合成缺陷等。2010年，王建设教授课题组首次发表了大陆家族性肝内胆汁淤积症病例系列。研究纳入了24例低GGT胆汁淤积症患者,其中诊断了9例A
2、TP8B1缺陷病（乂称FIC1.缺陷病，家族性胆汁淤积症1型），发现1热点连锁突变；诊断了7例ABCB1.1.缺陷病（又称BSEP缺陷病、家族性胆汁淤积症2型），报道多种新突变1。2012年乂报道13例高GGT胆汁淤积肝病中诊断3例ABCB4缺陷病（乂称MDR3缺陷病、家族性胆汁淤积症3型）。2016年，创新性的开展了Pane1.测序（能够同时检测出已知大片段插入和缺失)，发现多种以往国内没有报道过的疾病。进展1：新致病基因不断发现对于低GGT胆汁淤积症，以往已经鉴定的基因缺陷能够解释约2/3的低Y-GT胆汁淤积症，仍有三分之一-的病因未明。对于高GGT胆汁淤积症中许多有家族史，但也有相当部分
3、不明原因.因此，一项重要的任务就是探索这些不明原因胆汁淤积的病因。2017年，本课题组鉴定了一种新的家族性胆汁淤积症3,该病的致病基因是MYO5B,定位于染色体18q21.1,编码MYO5B蛋白，隶属于5型肌球蛋白家族。MYo5B缺陷病乂称家族性肝内胆汁淤积症6型，呈常染色体隐性遗传。主要表现包括复发性及进行性胆汁淤积，伴瘙痒、儿童生长发育迟缓等。2020年，本课题组乂鉴定出了导致Y-GT胆汁淤积症的另一个致病基因-USP53(4,定位于染色体4q26,编码泛素特异性肽悔53(USP53)USP53缺陷病也是一种常染色体隐性遗传病。临床表现的胆汁淤积症多会随患者成长逐渐消退。此外，该病患儿可伴
4、有听力障碍，严重者会双耳失聪。对于高GGT胆汁淤积症，2020年本课题组鉴定了ZFYVE19缺陷病,致病基因是ZFYVEI9,定位于染色体15q1.5.15h肝脏病理特征为典型的胆管板发育异常/先天性肝纤维化。肝脏蛆化显示纤毛蛋白表达异常。细胞实鼎显示ZFVYE19缺陷导致中心粒和纤毛数目和形态异常。随着高通用新一代测序技术的应用，一系列更罕见的新的胆汁淤积症致病基因陆续被鉴定，遗传性胆汁淤积症新病因不断发现(图】)。GGT胆汁椒S症 TJP2缺陷:TJP2 FXR蜘:NR1.H4 MYo5B缺陷：MYo5B USP53缺陷:USP53高GGT胆汁淤枳症 DCDC2SJK5:DCDC2 ZFY
5、VEI9跳陷:ZFYVE1.9 KIF12Mg:KIF12图1.遗传性胆汁淤积症新病因其他 NICCD:S1.C25A13 Dubin-Johnson:ABCC2 ROTOR:S1.C01B1/3 尼曼匹克C:NPC1/2 先天性高胆烷血症:S1.CIoA1. 线粒体病:PO1.G/DGUOK/ MPV17/TWINK1.E 肾单位肾激NPHP1/3/4/INVS 脑健黄鹿病：CYP27A1 CFTR.C1.DNI.DHCR7.FAH 1.IPA.TRMU.进展2:新表型和疾病预测因素不断发现多数家族性胆汁淤积症呈谱系改变且有明显的基因型和表型关系.我们也试图用代谢组学预测疾病预后。2020年
6、，本课题组确立了ABCB1.1.双等位基因突变引起的第三种临床表型：暂时性新生儿胆汁淤积症(TNC),胆汁淤积消退后不再复发，肝功能持续正常6。进一步通过基因型-表型分析发现，肝组织有BSEP表达的患儿自体肝生存时间更长，预后较好。此外，我们发现MYO5B缺陷病也有明显的基因型-表型关系7。我们将所有患者根据腹泻和胆汁淤积症状的表现情况分为三种临床表型组：种是单纯顽固性腹泻患者，无胆汁淤积相关记录；种是单纯低GGT胆汁淤积患者(FIC),患者以持续性/复发性/暂时性低GGT胆汁淤积为主要表现，无明显胃肠道症状；种是顽固性腹污患者伴胆汁淤积或F1.C患者伴需短时静脉营养治疗的慢性/间断性腹泻的双
7、表型CFIC患者内部进一步根据胆汁淤积特征分为持续性(PerSiStent)、良性复发性(ReCUnent)以及暂时性胆汁淤积三种临床表型亚组。研究结果显示，双等位无功能变异仅见于单纯顽固性腹泻患者。而且MYO5B缺陷患者肠道症状严重程度和FIC患者胆汁淤积严重程度与其携带的无功能变异个数呈正相关。患者携带无功能变异倾向于表现为持续性胆汁淤积MYO5B蛋白Motor区的错义/非框移突变更常见于肠道表型的患者。TJP2基因突变于2014年首次被鉴定，我们发现该病也才明显.的基因型表型关系，临床上也可表现为轻重不等的连续表型8。此外，也有一些疾病的魅因型与表型没有明显相关性,AIagme综合征是一
8、种基因型-表型相关性不显著，缺乏预后相关分子标志物的遗传性肝病,是我国儿童慢性胆汁郁积的重要原因之一。本团队发现tauro-2,3,7,12-四羟基化胆汁酸(THBA)和甘锐胆酸(GHCA)的浓度可以作为A1.agi1.1.e综合征患者预后的生物标志物，相比预后不佳的患者，其浓度在预后良好的患者中更高9。进展3：新技术和新克法应用于遗传病诊断1、基因组测序技术在一些临床诊断为进行性家族性肝内胆汁淤积症1型(PFIC1.)的患者中，最初的基因检测(Sanger测序和pane1.测序)只鉴定到单个已知或预测致病的TP8B1变异。全基因组测序(WGS)具有相对均匀的测序深度和连续的覆盖范围，被认为可
9、以检测到基因组范国内的所有变异，包括单核甘酸变异(SNVS)、小片段插入或缺失(InDC1.S)和结构变异(SVs)。本课题组应用WGS技术提高了PFIC1.遗传诊断率，拓展了ATP8B1基因变异谱，且首次报道ATP8B1基因串联重复变片10。2、光学基因组图谱技术本课题组通过高分辨率光学基因组图谱(OGM)寻找出一名A1.agi1.1.e综合征患者潜在致病性结构变异。该案例通过NGS+0GM首次鉴别JAG1.新平衡易位，是目前唯一明确断点的案例，拓展了JAG1.基因变异谱，明确了A1.GS诊断“OGM可以鉴定出PanekM1.PA及常规WGS分析不能发现的史杂结构变异，首次将染色体平衡易位致
10、JAG1.变异断点定位精确至碱基水平。3、变异致病性研究工具随着二代测序技术在临床上的广泛应用，大量临床意义不明的NOTCH2变异逐渐被检出。然而，既往较少的病例报道、不典型的临床表现以及致病性不明确的主要变异类型导致NOTCH2变异相关A1.GS的诊断存在很大困难。为了对NOTCH2变异的致病性解读和IF典型A1.GS患者的临床诊断提供帮助，本课题组对A1.GS相关NOTCH2变异的致病性判定进行了研究研究得出结论：当检测到肝脏表型为GGT升高的肝功能异常患者存在NOTCH2变异时，可以从频率和致病性软件预测两个方面对变异进行致痛性的初步判断；着变异未在gnomAD收录，且满足至少二个预测软
11、件预测致病时，就应当考虑这个变异的致病性,进展4:致病机制研究发现新的治疗靶点1、基因治疗ZFYVE19是引起儿童胆汁淤积症的重要驱动基因。本课题组首先构建了ZFYVEI9的动物模型，并进行基因治疗,结果显示治疗后生化指标好转，病理改善。2、THBA治疗本团队首先分析了3例PFIC2患儿行胆汁内转流术前后血清中62种胆汁酸的代谢谱的变化发现其中1例胆汁内转流术后胆汁淤积缓解患者的血清胆汁酸代谢诺中的毒性疏水性的胆汁酸一次级胆汁酸浓度显著升高。另外我们还发现tauro-2,3,7,12-四羟基化胆汁酸（THBA）的浓度在A1.GS预后良好的患者中更高于是我们进行了THBA治疗胆汁性肝硬化（纤维化
12、）的实验C28周龄ZfyVeI9-鼠随机分实验组和对照组，笫0、7、14天AN1.T60mgkg液胃；对照组常规饲料，实验组1%THBA饲料；最后一次灌目后36-48小时处死。结果显示实胶组老鼠的肝脏病理基本正常，说明THBA是一种非常有潜力的治疗手段.总结遗传缺陷是儿童胆汁淤积症的重要病因，越来越多新的遗传性胆汁淤积症致病基因被发现。遗传性胆汁淤积症多呈谱系改变，范因型和表型关系不断阐明. 新的基因诊断技术助力发现新的变异，准确判定变异的致病性是提高诊断率的关健。 不同菸因变异所致遗传性胆汁淤积症致病机制各异，共同致病或代偿机制的阐明可望产生新的治疗杷点。 基因治疗/特殊代谢物补充治疗可望成为重要的治疗手段。
