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1、2024间充质干编席治疗肛痛手术方式的研究进展(附图表)摘要肛瘦是一种发病率高、治愈困难的结直肠肛门外科疾病，一般采取切开、挂线手术治疗，但是存在恢更时间长、豆发率高、治疗效果欠佳等问题.近年来，外科治疗技术不断向精准化、微创化、再生化方向发展。间充质干细胞(MSCs)因具有多向分化潜能和强大的旁分泌能力，被公认为理想的组织再生及修复的药物.此前大量MSCs的临床试验验证MSCs治疗难治性豆杂性股搂安全有效。但.目前国际上MSCs治疗肛搂的相关研究仍处于探索阶段，多为小样本回顾性研究且观察时间短，对MSCS治疗肚髅的机制认识不足，且手术方式多样，缺乏统标准化的临床手术规范。本文通过PUbmed
2、、c1.inica1.tria1.s.gov国内万方、知网数据库等，收集了2003-2024年MSCs治疗肛搂的临床试胶文献，就国内外MSCs手术方式、使用剂量、临床研究结果、治疗效果、存在的问题和发展前景作一综述C复杂性肛瘦是指瘦管穿过肛门外括约肌的30%50%(高位括约肌间、括约肌上方和外恻)、女性前侧搂管、豆发性樱管、伴有肛门失禁的局部放疗后肛痰、克罗恩病肛痰、多个瘦管的肛瘦等，手术是H前主婴的治疗方法口。传统肛搂手术存在术后创面大、恢且时间长、易损伤括约肌、影响肛门功能等问题，严重影响患者生活质量。近年来，国内外出现许多保留括约肌的新技术，如肛搂栓、纤维蛋白胶、括约肌间瘦管结扎术、直肠
3、黏膜廨推移术(endorecta1.advancementf1.ap,ERAF)以及新兴的干细胞移植术等20其中，干细胞移植是目前2 .治疗安全性高.MSCS来源于人体组织，具有较低的免疫原性，在不同个体、器官之间可移植度高，据目前所有研究总结尚未引起免疫排斥反应。国内外临床试验证实，MSCs治疗肛屡的不反应事件率极低，并且尚未发现明显的严重不良反应，未见致瘤性，具有较高的安全性。3 .术后创面小、疼痛轻，具有肛周美容作用.MSCS治疗相较于传统手术，在封闭内口、清除樱管内坏死组织后，不再进一步切开损伤括约肌等其他肛周组织结构，进而保护r肛门括约肌功能，减轻r患者国术期痛苦，VAS评分明显低于
4、传统手术。MSCS能够抑制肉芽肿细胞的过度增殖，被少组织纤维化程度，减少瘢痕产生。MSCs自身分化且分泌多种生长因子、细胞因子促进肌肉和皮肤细胞的增生，有利于组织修曳，而自身分化产生的细胞、组织与原组织更加相似，愈合后外观的修复痕迹不明显。4 .身发率低。MSCS手术中首先将瘦管内口闭合，切断瘦管与肠间通道，阻断了污染、分泌物在援管与肠腔之间流通，使干细胞定殖于屡管内，更好地促进瘦管的修复、愈合，降低肛痰复发、脓肿的风险。5 .其他优势。MSCS具有来源广泛、易于分离、可操作性高等应用优点，为各类疾病的治疗带来了新的思路。二、MSC8移植手术治疗肛痰的小床研究与应用现状从2003年至2024年
5、，MSCs治疗肛搂的临床试脸注册数地信上升趋势。截至2024年2月，在c1.inica1.tria1.s.gov上登记的MSCs治疗肛樱的临床试验项目共45项，2021年登记最多，共4项。此外,美国、欧洲、日本等国已将MSCS作为治疗克罗恩病肛痰药物上市，这表明MSCS疗法在目前存在的肛痿治疗方案中是安全可行且值得推荐的，已逐渐成为各类难治性复杂性加痛治疗的潜在药物。临床上用于治疗加搂的MSCs有自体和异体之分，目前使用异体MSCS较多。在来源方面，脂肪组织来源的MSCS因获取方便和有较强的增殖能力，在肛搂治疗中应用最广，其次是脐带和骨髓来源的MSCso脐带MSCS为人体原始细胞，较之其他种麻
6、细胞具有更高的增殖分化能力和抗炎能力。骨髓间充质干细胞来源稳定、分化潜能强、具有低免疫原性，在安全性方面具方优势10。然而，无论自体、异体还是不同来源的MSCs,均对肛髅有不同程度的改善，且未见致痛等不良反应发生11-12,即MSCS的治疗效果和安全性与其本身固有特性有关，与细胞来源关系较小。三、MSC8治疗肛痰的手术应用1. MSCs移植疗法治疗肛症的适应证与禁忌证笔者结合临床和美国结直肠外科医师协会等机构外纳MSCs治疗肛痿的适应证及禁忌证（见表1）13-14o1MSC耳术治疗IIit的流;证及禁忌i1.1.道向证SSiI(I)SffifW1.免疫胸刑庭(I)QttSM.(It光控韧Ig,
7、图并消迫场方可考也*齐博生疗双里欠住的KT克罗MSCsiW.)上日肛度.(2)meiw*,q由gn方可.)(2)H1!I*.cmwrtt(3).CF三.肝.骨功/全长.多支手术gfi9g*.)(4)怀孕岫叽(3)fiM*rn.&刈2肛度.(5)产免校力衽下畲.(擢手术切险.8度震*如g(6)对MSCS碟.就克罗恩JW1.f1.0.)(7)对子合并加息标愚.应在应用MSCS洵IE讦估(4)住村E1.台井侬JeI展.(M轲理舌处于:科网,尹湾龄可E要处理的fi.Sif券加产%.wan东再嶂.)(5)手术切tte10Wrtt无法治e(6)不f愚始传傥手术：3的或似2.海聆武训！物去寻轰两方叽)2.
8、MSCe手术饴药方式I1.前MSCs手术给药方式主要为搂管周围局部直接注射或与其他生物成分制备成混合制剂再行瘦管内填塞(见表2)13-14。表2MSC仔术给药方式起台4胡M剂IAifa朽分HiM畀ITf1.WWSC源液.通过注的叶从MSCnNftB生物物MiI合成谷关5附,再行81.*gyB三3逐点注射遥入耐俎国”内MA.例如MSCmft履厦日.或MWqeI中.3. 控制瘦管染的手术过程控制瘦管感染的方法主要包括清除感染源、阻断感染途径以及通畅引流，二者在MSCS手术治疗肛搂中发挥不可替代的作用6。清除感染源：主要通过碘伏、过氧化氢或生理盐水冲洗瘦管，清除脓液和坏死组织后注射干细胞，对于莫杂性
9、腰管亦可小范用刮除明显感染组织甚至剔除樱管。阻断感染途径：主要通过8字缝合、褥式缝合、单纯缝合封闭肛腰内II,此方式阻断肠内容物逆流，杜绝持续感染。在干细胞封闭内II的三种缝合方法中，8字缝合牢固度高，褥式缝合组织压迫均匀，单纯缝合操作简单，每种方法均具有各自优势，且治疗效果均较满意.临床应用中多根据具体手术情况进行选择。此外，下文提到的直肠黏膜懈推移术也同样具有阻断感染效果。通畅引流：根据搂管的位置和深度，使用手术刀进行切开扩张，并且通过留置引流管等保持伤口引流通畅，防止闭合。通畅引流不仅可以排出脓液分泌物，防止二次感染，而且可以改善组织血液循环，促进营养供应和新陈代谢，从而有利于组织修复和
10、愈合。通常情况卜，使用MSCS治疗肛痰时，会联合使用这三种方法，在最大程度上降低肛周组织再次感染及肛搂复发的风险。4. MSCs手术过程中外口的处理方式外口是否需要封闭是肛髅手术时手术医生常关注的一个重要问题15。外”是否舞合封闭取决于多个因素，包括肛搂的类型、患者的具体情况以及选择的MSCS手术方式。传统肛窥手术中，对于小型单纯性肛瘦而言，我们通常会选择缝合外口以促进愈合。而对于较大型或复杂的肛搂，常规做法并不会直接缝合外口，而是留置定范用以便更好地进行脓液和分泌物引流。在这种情况下，外口还可能进行适度扩大，以促进伤口愈合和避免闭合过紧可能引发的感染等问题，此外，具体的手术方式也会决定肛陵外
11、口是否封闭。临床研究显示，需要MSCs治疗的口搂多为豆杂难治性肛痛，因此大部分情况下外口不进行缝合。MSCs单纯注射或联合肛痍塞和纤维蛋白胶治疗时，外口通常进行适度扩大并留置引流管以促进愈合。但是，如果采用MSCS悬浊液取痛濯注治疗时，会考虑外口缝合封闭，防止濯注的悬浊液外漏而影响MSCS治疗效果。5. MSCs注射剂及演次逸择目前MSCS在肛痰治疗中的输注剂量尚未统一，移植细胞数冠对蛆织修复的成功起着重要作用。虽然理想情况下人们认为细胞数量与组织修红程度成正比，但临床数据显示并非如此.荷兰的MoIendijk等16进行一项低、中、高3个不同剂量的异体骨粉MSCS肛陵治疗时发现，中间剂成(3X
12、107MSCS)促进肛提愈合效果更好。众多研究表明5,6,12,17,MSCS细胞剂量并非越多越好，根据个体差异制定剂房均会影响F细胞增殖、分化并引起宿主体内微环境变化、表达谐差异MSCs治疗肛痿108量级是目前大多数研究倾向的初始注射剂量，安全性及有效性均已被证实，但关于最佳输注剂展目前仍未统一。MSCs剂量选择标准尚未统一，目前国内外大多数临床研究更倾向于根据髅管大小确定输注剂侬(在注射前用探针测盘樱的直径和长度，同时参考MRI,确定座管大小)。南京市中医院江滨教授团队5-6进行的多项MSCS治疗豆杂性股搂的临床研究中，干细胞组根据MRI测地的搂管直径与长度及临床评估，将5x1.O6m1.
13、的MSCS反复(4次)均匀注射到内外口及髅管周国所有象限。樱管直径V1.Cm时注射1m1.MSCs/cm,1CmV直径m(81.I)%(8tmcQiN嘛MvW“参(V*usrQKo邪DEmf1.Brrw3加2&期&ns11uPOST)%HtMU()*,WRM5B3Q品(eSTUN)MMItfa*W三D1BHf0t-W1*(atrioVWg三B9Ot-S)W9)PXn1.SPCA*pgOtbMBttMOKJg(WMUO7njT-WVWBWWWWSauwa三Bcra3M1号39gDVSW三iV0OT)ZEP8U3(m1.),MS9IGBHG)(IWSI-OHiW694*t*三If1.Ry30，6e
14、)1WUBUBMum三ina-1.uij0U6Z1.,W-XMB0M*Dt*MK8kNO61.a或WZ3三*0HHW2MFVtt*HPtiadsugo9a&MMeti1.*=三伪amvM5:0TitA11a”HBtotbMM(*用a硒11三i三waBM9t1.XWPM)J1.E(二)MSCS联合其他疗法尽管目前临床研究中最常见的MSCS治疗肛髅的手术方式是缝线封闭内II-注射MSCS,可能是因为这一手术方式相对而言具才“简”“便”“效”“廉”的优势，但近年来，研究者也在不断探索更加安全有效的MSCS治疗肛痿的手术方法。他们陆续开展了MSCS与直肠黏膜瓣推移术、纤维蛋白股疗法、肛疫栓填塞术等已被
15、广泛应用的手术方式相结合的临床研究，均在一定程度上取得了不俗的效果。1. MSC8手术联合宜麻黏膜舞推移术NOB1.E首先将ERAF用于对直肠阴道髅的治疗26。1948年，1.aird27在前者基础上进行了改良，后用于治疗各种类型的肛搂.ERAF是在髅管内口及周困感染灶切除后将直肠黏膜瓣或粘膜肌瓣游离覆盖在肛搂的内口上，以封闭搂管的高压端阻断肠腔与痿管间的通路,以此达到外侧疫管逐渐萎缩直至闭合的治疗效果28o这种手术方式可以充分清除感染病灶、闭合内口，治疗后复发风险低，且不会对肛门括约肌造成损伤，有效预防肛门失禁的发生。2020年，南京市中医院肛肠中心江滨教授团队6进行了一项直肠黏膜廨推移术与
16、MSCs注射疗法治疗更杂性肛樱的前瞻性临床对照研究，结果显示术后第五天，ADSCS组除了同样具有ERAF上述各项优势外，VAS评分亦明显低于ERAF组；术后】2周ADSCS蛆和ERAF组的闭合率分别为54.55%(6/11)和53.85%(7/13),组间无明显差异。此项研究表明，ADSCs与ERAF治疗更杂性肛疫均具安全性和有效性。大城的研究表明9,29-30,直肠黏膜瓣推移术与MSCs联合在肛樱治疗的疗效和降低并发症的产生上起到了协同作用，部分研究者认为将两者结合起来可以更好地治愈肛媵。联合手术的不同在于清理搂管后，通过推移黏膜瓣再关闭内口。智利的WainStein等29使用此方法进行了克
17、罗恩病肛屋的临床研究，在ERAF关闭内口后，将(11.2)108ADSCs与患者自身抽取的富血小板的血柴混合物注入内口和搂管，用剩余混合液制成生物拴填充矮管。此项研究在患者术后31个月随访时，91%(10/11)樱管完全愈合，9%(1/11)陵部分愈合，未发现严重不应反应，方效性及安全性均较堂一治疗方式更为显著。西班牙30与德国9的研究者也在MSCs治疗豆杂性肛搂的研究中对部分患者采用了ERAF联合干细胞治疗，但未对此术式进行数据统计，因此疗效也不得知。但WainStein等29的研究显示，采用ERAF联合干细胞手术的患者在术后癖痛减轻、愈合时间缩短和术后并发症被少方面表现出明显优势。但此项研
18、究样本届较小，因此不具备较强的代表性，研究者强调后续需在此基础上提升样本依进一步验证联合治疗方法的有效性和安全性,2. MSCs手术联合生物材料（1） MSC8手术联合舒罐锻白鼠疔法纤维蛋白胶壬要由人血浆制备的纤维蛋白原和凝血的浓缩物组成，在组织黏合、止血治疗中效果确切C2003年，西班牙研究者Garcia-O1.mo等31首先将ADSCs与纤维蛋白胶联合应用于肛搂的临床研究，取得了显著的效果。手术操作先尽可能深地清理提管，封闭内口后冲洗屡管将干细胞均匀地注射到内口和樱管壁周围的黏膜下层中，最后用含ADSCS的纤维蛋白胶封闭开放的疫管。2009年Gareia-O1.mo等32进行了50位受试者
19、的复杂性肛痿临床研究，分为ADSCS联合纤维蛋白胶组与纤维蛋白胶治疗组，两组均在瘦管清理后进行给药，治疗结束8周后进行评估：联合治疗组71%(17/24)痿管愈合，而纤维蛋白胶治疗组痰管愈合率仅为16%(4/25)o联合组短期疗效更加显著、生活质鼠明显升高，术后1年豆发率更低。2019年33,该研究团队又进行了一项44例患者的多中心、单苜、随机、长期的临床试验，试验蛆与对照组分别为脂肪干细胞联合纤维蛋白胶与纤维浅白胶治疗。该研究与此前不同的是：若术后16周(主要观察终点)瘦管未闭合，可进行二次手术，注射仍为相同药物。2年随访示两组都具方安全性，联合组搂管愈合率为50.0%,对照组痿管愈合率为2
20、6.3%o2020年，伊朗的Vosough等34使用骨勒间充质干细胞与纤维能白胶联合使用进行研究，6个月随访结束时60%(3/5)患者的肛腰MR1.显示部分愈合。综上，应用MSCS与纤维蛋白胶联合手术治疗且杂性肛搂无论短期还是长期，有效性与安全性均已得以验证，患者围术期痛苦均有所减少(见表4)。三4MSCsf术“年I堆班口龄疗法QMnfi*90M量H*集9MM燃未NHenefotMW1.2012A牙的闭内QU.*0M*2-107T4三(A(8.64).2-107mwaBM*ff9(Be.60S)W三11tft(oa.v9sn)潴,9住9024-26.Im如?Iaf1.祭eMVUM赛率为524%
21、Mxx)5eonChO1.g2015K国H掠WH干CaBAOSCg量IM1”X.=EI&不大于IcmwxnaWJ-107三(rn.af1.111.mM(黄余蜒口)W21(a)5e台.在BBBS的倍方*3,为我中向宫(750)SMjWUnoGMCSAnarU1.2019三牙H体鲂WB干BiMioAscs,2mW,1.-107-tjwo%,wje合军力/2021S月木坛811:4(w%)M合：由68个月“用台事慧在240ttf1.CMudVOioUgh1.2022伊体许ttW三JK干fi.WH篇的一次,次40,106MsCg于奸*白核中,u*IMH血M募f1.C5S乃6O(3)BMRI防，（2）
22、MSCS手术或合肛痰检填塞术肛髅栓填塞术是使用含有生长因子与干细胞的可植入人体的异体脱细胞真皮基质，裁剪成肛痛栓进行樱管填塞治疗。术者在探杳搂管、排除放置填塞物的禁忌证后，最大程度地刮除腰管上皮化组织和纤维化瘢痕，估算髅管大小后，将MSCS肛樱桧裁剪并从内口穿过痿管至外口，用栓帽封住内口，缝线固定，在外口的皮肤水平处固定肛提栓末端。20192023年间，美国学者37,38,39应用ADSCs联合肛樱栓填塞术先后进行了腺源性肛樱、直肠阴道提、克罗恩病肛提的临床研究，均在术后6个月进行疗效评估。在腺源性肛屡的研究中，术后随访6个月的15名患者中，3例（20%）患者达到临床完全愈合,8例（53%）患
23、者部分愈合，4例（26%）患者临床无改善，11例（73%）患者影像学改善。同样在术后6个月对5例直肠阴道疫进行临床及影像学评估，3例患者无脓液流出，2例患者脓液引流量减少50%,但5例患者的MRI和EUA均呈现髅管未完全愈合。然而，接受MSCs肛痿栓治疗的18例克罗恩病肛痿患者术后6个月随访时发现，其中14例（76%）患者临床完全愈合，旦在12个月时仍保持完全临床治愈状态。上述研究表明，使用自体脂肪干细胞联合肛搂栓填塞术治疗腺源性肛搂、直肠阴道瘦和克罗恩病肛搂均具有一定的疗效。其中克罗恩病几搂临床治愈率远高于腺源性肛樱，这表明自体脂肪干细胞联合肛髅栓填塞术可能对不同类型的肛樱有不同的疗效表现。
24、因此，未来的研究需进一步探讨该联合治疗方法在不同类型肛樱中的适用性和疗效，以便为临床治疗提供更多的选择和指导。五、不足与展堂MSCs治疗各类肛孩的安全性较高。2020年和2023年的Meta分析13,40中表示，MSCs治疗后不良反应发生率低，且大多不良反应是疼痛、复发脓肿等轻度不良反应。当前大多数临床研究偏向于通过皮卜或黏膜下注射总量约（01.4）X108的MSCS13,在这一剂量范围内未发生一项严重不良事件，且均取得了一定的治疗效果，但安全剂值范围至今仍未明确，需进一步探索。MSCs治疗各类肛髅均取得了令人满意的效果，但MSCs应用方面还存在使用自体还是异体、最佳剂量、局部注射还是附着于生
25、物支架、注射的频率和间隔时间等问题，均需要循证医学证据来给出答案。总之，MSCs作为一种新型微创潜力治疗方式，能够满足更杂、难治性肛搂患者迫切需求手术治疗的情况，不损伤肛门功能，避免了肛门失禁、狭窄等并发症C尽管临床试验研究已经肯定了MSCS的疗效和安全性，但由于对肛腰愈合标准的不一致性，研究结果存在明显的异质性。为了确保MSCS临床应用的规范性，迫切得要制订标准化的临床治疗方案。在未来研究中，应尽量达成搂管愈合的标准化定义及MSCs临床应用的标准化方案，只有这样MSCs的临床应用才能更加规范化和科学化，才能在临床中发挥其最大的潜力、尽快普及。随着对MSCs的不断探索，其生物学特点和免疫调节能力将为治疗肛髅提供新的思路和方法。在当前情况下，肛肠科医生应暂时按优先级递减的顺序考虑以下两个因素：首先是选择一种更简单、有效、可预测、成功率高的方法，第二个要考虑的因素是在某些情况下，这两种方法可能同样有效且易于操作，此时应优先考虑安全性更高的治疗方式。总之，应结合患者本身特点、影像学特征、术者习惯以及手术室条件等，找到适合各类肛樱的MSCS手术方式。
