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1、T缰鹿在早产儿支，管肺发育不良发病机制中的研究进展2024(全文)摘要支气管肺发育不良(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD)是早产儿常见的严重并发症之一，其发病机制较复杂，可能与肺部炎症损伤及损伤后异常修更密切相关。早产儿T细胞发育不成熟、相关增殖负调控基因过表达以及T细胞稳态失调等，在炎症性疾病的发生中起重要作用。新近研究发现，不同T细胞亚群水平和功能变化在BPD的发生发展中起定作用，有望成为BPD防治的新靶点。该文就T细胞在BPD发病机制的研究进展进行综述。支气管肺发育不良(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD)是早产儿常见的严重并发症
2、之一，是以持续的呼吸功能障碍为主要临床特征的慢性呼吸系统疾病。随着固生技术及新生儿救治技术的发展，早产儿存活率较前增高，BPD的发病率有上升趋势，高达1.1.%50%1.0BPD缺乏特异性治疗手段，存活的BPD患儿后期出现其他急慢性呼吸道疾病及再住院频率均高于非BPD患儿,严重影响其远期生活质坡,增加家庭和社会负担2,3。已证实BPD的发生与遗传、肺发育不成熟、产前/后感染、机械通气、氧中毒等多因素相关，其中，肺组织的炎症损伤在BPD发生发展中起重要作用4,5。相关研究发现，阻断炎症介质及相关受体和信号通路可改善BPD动物肺损伤表型6。T细胞作为参与机体免疫和炎症反应的重要细胞，可通过识别特异
3、性抗原、产生相关炎症因子等，参与早期肺损伤及BPD的发生7,8。近年来，T细胞水平及功能特点在BPD发病机制中的研究得到了越来越多学者的关注，现将其在BPD发病机制中的研究进展进行综述。1T细胞分类及意义细胞起源于骨髓多能r细胞，前体细胞在胚胎期和出生时经血液循环进入胸腺，通过阳性和阴性选择后分化发育成熟，表达为CD4+T细胞和CD8+T细胞，并通过血流进入外周淋巴器官，分布全身，调控机体适应性免疫应答9。成熟T细胞表面还共表达CD3分子，特异性T细胞抗原受体(Tce1.1.receptor,TCR),CD54、CD28细胞毒性T细胞抗原-4(cytotoxicT1.ymphocyteanti
4、gen,CT1.A-4)、CD401.等共刺激分子以及CD621.、CD2、CD1.1.aCD18等黏附分子等。其中，根据TCR双肽链的组成不同，T细胞分为-T细胞和6-T细胞，前者占外周血成熟T细胞的90%95%,后者占5%10%10a。-T细胞分别在ThPoK和RUnX3等关键转录因子调控卜形成CD4+辅助T细胞(The1.per,Th)亚群以及CD8+抑制细胞毒亚群11。在不同的抗原刺激和信号通路作用3Th细胞表达特异性转录因子，分化形成不同的亚群，包括Th1.细胞、Th2细胞、Th1.7细胞、Th9细胞、Th22细胞、调节性T(regu1.atoryT,Treg)细胞、滤泡性辅助性T(
5、TfoniCUIarheIPer,Tfh)细胞等，参与机体细胞免疫、协助体液免疫应答，维持机体免疫平衡112。CD8+T细胞通过发挥特异性细胞毒作用，清除感染细胞并维持机体免疫平衡，参与机体抗胞内感染、抗肿瘤及移植排斥反应等10,1316-T细胞在皮肤、肠道和肺等多种外周组织中富集，外周血中含量较低，在维持组织完整性、组织修熨和免疫保护中起重要作用14。2早产儿T细胞发育特点2.1 幼稚T细胞水平及功能变化早产儿T细胞作为机体适应性免疫应答的一类重要细胞，发育尚不成熟,其增殖负调控相关基因过表达15。Correa-Rocha等16研究发现，早产儿脐血中T、B细胞绝对计数均低于足月儿，并随着胎龄
6、、出生体重的增加而提高。此外，在胎儿发育过程中，妊娠早期Th细胞表面偏向表达肿痛坏死因子-(tumornecrosisfactor,TNF-),在妊娠晚期偏向表达CD31及白细胞介素(inter1.eukin,I1.)-8,这种转变有利于机体维持免疫平衡17。TNF-在胎儿早期发育中发挥正向保护作用，而在生后多发挥负向有害的炎性反应，在BPD患儿中存在TNFy高表达18。CD31含2个基于酪城酸的免疫受体抑制基序(FnM),参与抑制T细胞的活化并调控机体保护性免疫反应，可被金属蛋白能裂解，诱导效应细胞死亡，CD31表达缺失可导致免疫失调和炎症性疾病19。2.2 T细胞及其稳态增殖在免疫系统发育
7、成熟的过程中，机体通过T细胞稳态增殖即控制稳态扩张产生具有记忆样功能的特殊T细胞群体来维持T细胞的数量及稳态;此外,当机体胸腺输出功能受损或诱导淋巴细胞计数减少，T细胞稳态增殖还可通过自身抗原的骚动，刺激自身反应性T细胞增殖,造成T细胞稳态失调，参与炎症性疾病发生20。CD31作为胸腺中新近迁出的幼稚Th细胞的标志物，其表达水平与代表胸腺输出功能的T细胞受体重排切除环含量相关21。目前，研究发现胚胎早期Th细胞表面CD31表达处于低水平，提示胎儿早期胸腺输出功能下降、新近胸腺迁出细胞较少，并认为这与机体CD31-CD4Th细胞高表达Ki67以及Th细胞稳态增殖有关17）。3BPD与T细胞胸腺是
8、T细胞发育成熟的重要器官,胎儿期生长迅速,在甘春期达到最大，而后发生进行性萎缩。DeFe1.ice等22提出极低出生体重儿出生时伴彳小胸腺是其发生BPD的一个预测因素，并认为产前胎儿炎症反应及胸腺细胞消耗均可能参与BPD的发生。Roscn等通过构建狒狒BPD模型，首次探讨了T细胞适应性免疫在BPD中的作用,研究指出BPD相关肺损伤可能与针对肺组织的自身反应性T细胞过度生成才关，主要由机体胸腺内T细胞阴性选择受阻、胸腺内辅助T细胞发育的细胞以及新近迁出的胸腺成熟T细胞计数下降导致，BPD患儿外周血细胞因子模式的研究也验证了机体适应性免疫应答在BPD中发挥着重要作用8。同年，Turunen等23还
9、发现，在生后第1、3天，BPD患儿中代表T细胞活化的共刺激分子CD54在CD4+T细胞及CD8+T细胞表面表达均增加，即T细胞活化可能参与BPD的炎症发生。近年来，AngUSamy等24通过分析高氧诱导小鼠肺损伤模型发现，小鼠胸腺中双阳性和双阴性T细胞以及单阳性CD4+和CD8+T细胞的计数均显著减少，胸腺体积亦缩小,验证了RoSCn等的猜想；机体胸腺细胞水平的降低可能与高氧诱导机体应激反应及内源性肾上腺皮质激素释放等有关。综匕胸腺体积、细胞计数水平的减少影响着机体T细胞计数及功能，参与BPD相关肺损伤的形成。3.1 BPD与Th细胞SCheibIe等17）发现，在生后矫正胎龄足月时，胎龄Tr
10、eg、Tfh等,并分泌特异性细胞因子，维持机体免疫平衡251其中Treg细胞以分泌TGF-仇I1.-10、I1.-35和表达转隶因子FQXP3为特征，通过抑制机体幼稚T细胞稳态增殖及其效应细胞（包括已分化的T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞等）的功能，限制致病性自身反应性T细胞进入外周以及效应T细胞的组织浸润，参与维持机体免废耐受及平衡26。据报道，与足月儿及成人相比，早产儿Treg细胞对CD4+CD25-T细胞的免疫抑制能力更强，且在早.产儿中Treg细胞频率与胎龄呈负相关，有利于维持自身和对母体抗原的耐受性U6,27,28,29。相关研究证实，BPD患儿脐血Treg计数较对照组
11、显著减少，并发现脐血Treg计数减少是早产儿发生BPD的危险因索,且与BPD严重程度呈负相关30。后续Page1.等27通过分析BPD患儿生后不同时间点的外周血Treg细胞水平，发现生后早期出现Treg细胞频率增加，其峰值在生后第410天，但关于生后Treg细胞频率的增加在BPD发生发展中的具体调控机制尚不充分，最终认为脐血Treg细胞减少可导致胎儿的免疫耐受中断和异常炎症反应，进而参与BPD患儿早期肺损伤。3.1.2 BPD与Th1.7细胞及Treg细胞BPD的发生是一个慢性持续的肺部炎症损伤过程,脐血并不能代表生后长时间免疫功能的动态变化。另外，Th细胞具有可塑性，Treg细胞有从其本身的
12、抑炎表型向促炎的Th1.7样表型转变的潜力；Treg细胞可以释放I1.-17并在TGF-B和I1.-6等作用F,被重新定制程序转化到Th1.7细胞31oG1.editsch等32通过构建小鼠肺炎感染模型研究发现，Th1.7细胞的促炎倾向可增加生后慢性肺部疾病（BPD等）的发病和死亡风险。因此，生后早期增加的TrCg细胞是否参与Th1.7样细胞表型转化并促进BPD发生发展有待进一步证实，增加的Treg细胞在调控BPD发生的艮体机制尚无定论。3.2 BPD与CD8+辅助T细胞早产儿CD8+T细胞表面表达低水平的CD27及CD3133,34CD27低表达可诱导机体产生低特异性、易被招募的T细胞，并降
13、低早产儿CD8+T细胞的激活阚值，使机体易发生非病原体介导的肺或其他组织炎症损伤34。CD31在胸腺迁移的新近CD8+T细胞上高表达，通过抑制TCR信号强度，防止过度炎症35。Turuncn等23发现患儿CD8+T细胞计数及其表面CD621.表达较低,提示活化的CD8+T细胞与BPD有关。近年来,ShreStha等36通过大鼠BPD模型发现，BPD组肺组织CD8+CD3+T细胞比例降低。疾病的全基因组转录组分析偏倚性较小，有助于识别出对疾病诊治有预测价值的生物标志物CBhattacharya等37分析胎龄29周患儿外周血CD8+T细胞转录组发现，BPD患儿NRF2、HIPPO以及CD40相关通
14、路有调控障碍。其中，TGF-B是调控CD8+T细胞炎症反应的重要因素38。H1.PPo在T细胞受体信号传导和Th1.7分化中发挥作用39。在非人类灵长类动物的肺中，全身注射CD40激动性抗体可增加CD8T细胞反应40。总之，早产儿CD8+T细胞低水平的CD27及CD31会促进BPD发生，还可通过调控细胞上游相关通路失调，促进CD8+T细胞功能活化进而参与BPD发生发展C3.3 BPD与6-T细胞Y6-T细胞是类非常规T细胞，不受MHC限制，直接识别非肽抗原，退速产生有效的细胞因子反应，在诱导肺部炎症及纤维化中发挥重要作用41)。6-T细胞共表达与自然杀伤细胞相关的表面抗原(CD161),能够形
15、成免疫记忆，被认为是先天和适应性免疫反应之间的桥梁细胞42。在生后34周,胎龄32周BPD患儿外周血Yb-T细胞的计数水平高于非BPD患儿43。目前，6-T细胞在BPD发生中的具体作用机制尚不明确。据报道，Yb-T细胞通过分泌I1.-17作用于肺上皮和脂肪蛆织基质细胞，促进I1.-33的产生44。已证实BPD患儿高表达I1.-33,并通过小鼠BPD模型验证得出抑制I1.-33可改善高氧诱导的肺损伤45,46。-T细胞介导的I1.-33释放可能在BPD的发生发展中起重要作用，且6-T细胞多储存在蛆织中，故研究肺组织b-T细胞变化将是今后的热点之一。4展望综上所述，早产儿T细胞发育受阻及多因素诱导的T细胞变化在BPD发生中发挥重要作用。早产儿出现持续的胸腺偏小、输出功能下降及T细胞表面CD31低表达等，可诱发机体产生异常T细胞稳态增殖，这可能与早产儿BPD的发生相关。但目前，T细胞在BPD发生中的具体调控机制、各亚群细胞之间以及与其他免疫细胞之间的相互作用机制等尚不清荒，有待深入探讨。因此，积极探讨BPD发病机制中的免疫机制，将方助于探索新的防治途径，改善预后。参考文献（略）
