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1、DMARDs的临床应用,类风湿关节炎,病 理,RA基本病理改变为滑膜炎，类风湿结节，类风湿血管炎。滑膜炎表现突出，其特点为：,1.衬里细胞层增厚,正常的滑膜衬里细胞仅由12层细胞组成，而在RA，可增至810层细胞。,3.微血管的新生,新生的血管主要为毛细血管及高柱状内皮的毛细血管后微静脉。,2.间质层大量炎症细胞侵润,正常滑膜间质仅有少量细胞成分，侵润细胞主要为淋巴细胞，并以T细胞为主。,4.滑膜细胞表面表达多种激活抗原,RA滑膜内几乎所有的各类细胞均表达MHC 类分子，其表达水平显著高于正常人的滑膜。,5.血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏,RA 对生活质量的影响,疼痛的煎熬关节功能障碍心理健
2、康的影响丧失工作能力增加医疗费用支出,RA治疗目标：达到缓解,方法：Tight Control-Treat-to-Target以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标的更加个体化的治疗策略,治疗RA策略的转变,RA药物治疗的发展历程,甲氨蝶呤,依那西普,柳氮磺吡啶,来氟米特,英夫利昔单抗,阿达木单抗,传统DMARDs,生物DMARDs,DMARDs：传统DMARDs与生物DMARDs,ACR2012类风湿关节炎指南重要词汇更新,传统DMARD,有效，但疗效难预测价廉，服用方便，适合长期使用起效慢副作用较多需增加剂量方能使疗效最大化,几种DMARDs对比在机理上的异同,注：MMP-1、MMP-3是
3、基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。,生物制剂,tDMARDs无效者有效快速起效疗效持久改善身体机能和健康相关的生活质量（HRQOL）抑制疾病进展,生物制剂（TNF抑制剂）,价格昂贵使用不方便不适合长期使用,生物制剂治疗类风关,tDMARDS治疗失败早期RA（病情高度活动）RA的序贯治疗,小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流,传统DMARDs主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗在本次调查研究中，约75的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving
4、 each drug class across the seven major markets,split by severity,2010,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Mild,25.8,36.6,20.4,66.7,12.2,23.5,3.9,0.0,Moderate,27.7,39.3,22.6,75.9,29.6,31.9,7.0,0.0,Severe,30.0,39.8,24.8,79.0,49.6,40.3,11.9,0.0,Early active,27.3,39.8,22.0,76.7,25.4,36.1,5.3,0.2,Simple,analge
5、sics,Traditional,NSAIDs,COX,-,2,inhibitors,Traditional,DMARDs/,Immunosup,-,pressants,Biologic,DMARDs,Oral or,injectable,steroids,Opioids,No,medication,Rheumatoid arthritis patients(%),Total,189.1,234.0,275.4,232.7,KOL Perspective,“We use traditional DMARDs for ordinary arthritis even without a diagn
6、osis.Therefore anyone who has some inflammation in rheumatoid arthritis gets a DMARD.”EU key opinion leader,Rheumatoid arthritis-Rising competition by line and severity,RA关节内的免疫损伤过程,N Engl J Med 2011;365:2205-19.,Yongwon Choi.et al.Nat Rev Rheumatol.2009;5(10):543548.,正常人的骨平衡及RA骨吸收,Schett,G.&Gravall
7、ese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656664(2012),RA滑膜炎破坏了骨内环境的稳定,抑制骨破坏治疗RA关键之一,Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700707.,RA滑膜炎的破坏与关节修复功能缺失,RA骨破坏是滑膜炎导致的成骨细胞分化被阻断，破骨细胞活动增加；同时还与骨关节的修复功能缺失有关。,促进成骨细胞分化，恢复骨内环境平衡很重要,艾得辛对RA的骨保护作用,抑制破骨细胞，有效骨保护抑制破骨细胞生成-by H.Murao,et al(2012)对RA的软骨保护抑制金属蛋白酶MMP-1、MMP-3-by Du F,et al(2012
8、)促进成骨细胞分化，促进骨重建促进Osterix分化来促进成骨细胞分化-by Kuriyama K,et al(2002),全方位的骨保护作用：,艾得辛多靶点抑制破骨细胞和骨侵蚀的作用,Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656664(2012),Igratimod,Igratimod,NFATc1,H.Murao研究了艾得辛在体外对破骨细胞生成的影响，并与其他DMARDs进行对比，结果发现：艾得辛呈剂量依赖性的显著抑制TRACP(一种磷酸酶)的活性，但不影响细胞的增殖，它还降低TRACP阳性的多核细胞的数量艾得辛抑制了成熟破骨细胞的骨吸收活性艾得辛通过抑制NFATc1的
9、表达来抑制破骨细胞的生成和骨吸收，与其他DMARD不同，这种抑制并没阻止细胞增殖(来氟米特和MTX都抑制细胞增殖),艾得辛抑制破骨细胞生成和骨吸收,注：NFATc1-Nuclear Factor of Activated T cells 活化T细胞核因子,2012EULAR,基质金属蛋白酶与RA,基质金属蛋白酶,促进新生血管形成,激活具有潜在活性的蛋白质,基质金属蛋白酶(MMPs)，主要由成纤维样滑膜细胞(FLS)分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。,艾得辛通过抑制MMP-1和MMP-3保护软骨组织,促进骨形成,参与软骨细胞外基质的降解,艾得辛抑制MMP-1和MMP-3,
10、Du F et al.Int Immunolpharmarco 2012 online first,期临床试验患者血样MMP的检测提示，艾得辛显著抑制RA患者的MMP-1 和MMP-3。,MMP-1,MMP-3,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,Du F et al.Int Immunolpharmarco 2012 online first,艾得辛抑制MMP-1和MMP-3,ng/ml,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,*,*,ng/ml,ng/ml,ng/ml,*,*,*,*,*,*,*,*,*,艾得辛抑制RA滑膜细胞的侵袭性,Du F et al.Int Immuno
11、lpharmarco 2012 online first,IL-1、IL-17和TNF-等细胞因子部分通过激活RA成纤维滑膜细胞(FLS)分泌MMPs的生成来破坏关节。研究发现，艾得辛能显著抑制这些相关细胞因子诱导的RA侵袭性。,TNF-,IL-1,IL-17,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Invassioness,来氟米特不抑制滑膜细胞MMP的表达,Alexander D et al.Cell Physiol Biochem 2006;17:6978,K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.de
12、Crombrugghe,The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation,Cell 108(2002)1729.,Osx是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用。,艾得辛促进成骨细胞分化,艾得辛促进成骨细胞生成,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug,T-614,sti
13、mulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo.Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平(RT-PCR)提高三倍。,艾得辛能显著提高听小骨中的钙含量,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug,T-614,st
14、imulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo.Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,几种DMARDs对比在机理上的异同,注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。,在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型上，X线平片和CT检测结果显示：艾得辛能显著抑制骨吸收和关节破坏。,Naive Vehicle MTX n
15、imesulide T614(5)T614(20)MTX+T614(10),艾得辛抑制骨吸收和关节破坏,Fang Du,Liang-jing L,CD Bao:T-614,a novel immunomodulator,attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis.Arthritis Research&Therapy(2008)Vol 10 No 6,艾得辛抑制炎症和骨髓内水肿,Fang Du,liang-jing Lv,et al.T-614,a novel immunomod
16、ulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis.Arthritis Research&Therapy 2008,10:R136,soft tissue swelling(yellow arrow)and localization of bone marrow edema(yellow triangle),Naive Vehicle MTX nimesulide T614(5)T614(20)MTX+T614(10),在CIA大鼠模型上，MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制C
17、IA的炎症和骨髓内水肿。,总 结艾得辛对RA全方位的骨保护作用,破骨细胞：艾拉莫德通过抑制NFATc1抑制破骨细胞的生成和骨吸收，同时不干预细胞周期。RA软骨：艾拉莫德独特抑制MMP-1/MMP-3，能够充分保护RA软骨。成骨细胞：艾拉莫德促进成骨细胞分化，是目前为止发现的唯一具有该作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明显保护关节炎大鼠的骨组织，能够显著抑制骨吸收和骨髓水肿,在西方国家传统DMARDs应用率非常高,Focusing on Europe,the UK and Spain drive the trend in high usage of traditional DMARDs in
18、 treating RA patients,while a slightly lower use of the drug class is observed particularly in the mild and moderate groups.The high usage of the drug class is expected as both EU(European League Against rheumatism)and US(American College of Rheumatology)guidelines,recommend initiating traditional D
19、MARD therapy following the diagnosis of rheumatoid arthritis and often after the first visit to the rheumatologist.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Weightedmean,US,Japan,France,Germany,Italy,Spain,UK,Rheumatoid arthritis patients(%),Mild,Moderate,Severe,Early Active,Mean percentages of rheumatoid a
20、rthritis patients receiving traditional DMARD therapy,split by country and disease severity,2010,中国DMARDs误用现象普遍,39%,刘栩,栗占国等.中华风湿病学杂志 2008;12(9):637.,17%,44%,规范应用DMARDs,未用过DMARDs,未规范用过DMARDs,中国RA治疗巨大的未满足医学需求和挑战,甲氨喋呤在风湿病中的应用,是治疗RA的首选DMARD，金标准多途径给药，小肠吸收，食物无影响，药物相互作用。剂量与给药次数？毒副作用？,MTX单一治疗2年的临床及放射线改变随访报告
21、,H.Wallin1 报告the SWEFOT trial 487例早期RA给MTX单一治疗3个月，30的患者DAS283.2 不再进入随机，患者在此后的1年中保持临床缓解，该研究在2年后随访患者的临床/放射线487例均为早期RA，症状1年，MTX快速增量至20mg/w 34个月147患者DAS283.2，以后每3月随访评估，其中15例患者换用和加用其他DMARD或生物制剂,6070的患者持续临床缓解,Sharp-vdHeijde score 临床缓解组进展4.061.85MTX单一用药组进展3.97 0.85,2010EULAR,早期联合治疗更好达到临床缓解,2010EULAR,早期联合治疗
22、更好达到临床缓解,The Early Rheumatoid Arthritis Network(ERAN)database Hereford rheumatology clinics，a combination of DMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October 2006 maximum tolerated doses within 3 months of a decision to treat usually at the time of diagnosis 93 group A(pre decision to use combination therapy as r
23、outine)30group B(post decision to use combination therapy as routine)achieved remission was statistically significant at 2 years(88 vs 47%,Fishers Exact Test p0.03)suggests that a greater number of patients who were started on early combination therapy,2010EULAR,DMARDs 联合治疗的依据,Seminar Arthritis Rheu
24、m 2011;40(5):371-88.,有关MTX毒性,MTX毒副反应与用药剂量有相关，最小有效剂量7.5mg/w，可逐渐增加剂量至30mg/wMTX临床应用受毒副反应限制，关于MTX有效/毒性，取决于MTX对叶酸的拮抗作用及不同的代谢途径。MTX毒性个体差异很大，与叶酸摄取和代谢基因多肽性有关，几种常见的叶酸基因变异 TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因网络的相互作用 决定了患者对MTX治疗的有效性及毒性反应。,2010EULAR,2010EULAR,有关MTX毒性,MTX的代谢通路：高半胱氨酸甲硫氨酸多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyamine p
25、athway）测定使用MTX患者血浆homocysteine(Hcy)较未用MTX的对照组相比明显增加，Hcy对血管内皮有直接或间接毒性作用，更是心血管疾病的危险因素。70 名患者，age 4816 years,45(64%)MTX组(I group),25(36%)未用MTX组(II group).Plasma Hcy concentrations by HPLC,2010EULAR,2010EULAR,A.Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211,结果：MTX组比对照 Hcy 明显升高(11,546,69 vs 8,844,34,p0,05)MT
26、X组28（62.2）有不良反应，与plasma Hcy level 无关联 OR=1,58(0,45 to 5,94),p=0,33 27（17/70）有心血管病high Hcy level and cardiovascular morbidityOR=2,93(2,1 to 6,4),p0,05,A.Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211,MTX治疗毒副作用可升高血浆Hcy，后者是心血管疾病新的危险因素,2010EULAR,来氟米特在RA中的应用,EULAR 2010 和ACR 2008 推荐中国应用最多的DMARDs之一疗效与MTX相当可单用也
27、可与其他传统DMARDs或生物制剂联用,来氟米特与抗TNF-抑制剂联用,The Effectiveness of Leflunomide as Co-Therapy of TNF ihibitors in Rheumatoid Arthritis.A Population Based StudyAnn Rheum Dis.2009 Jan;68(1):33-9.Epub 2008 Jan 29.,1996年3月至2006年12月收集到的数据。1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，抗TNF包括：INF，ETN或ADA。抗TNF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=11
28、6)。考克斯比例风险模型分析：撤药率、毒副作用发生率。纵向回归模型分析：x线的损伤的进展、功能残疾的评估、RA疾病活 动的进展，疗效的界定：抗TNF制剂和传统DMARDs合用的整体保留率，长期X线的损伤的进展，功能丧失的评估，RA疾病活动性的改善。,来氟米特与抗TNF-抑制剂合用,LEF，MTX及其他DMARD与TNF制剂联合治疗RA的撤药率无显著差异,三组在放射学损害进展（p=0.77),功能残疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活动度（DAS28,p=0.33）方面，三组间相似。,LEF的肝脏毒性,2001年5月4日，加拿大卫生部：禁止来氟米特与甲氨蝶呤联用。Combined use of
29、 leflunomide and methotrexate has not been approved by Health Canada and should not be prescribed unless it is in the professional judgement of the physician that the clinical benefits significantly outweigh the documented(serious)risks for hepatotoxicity.EMEA（欧洲药品评价组织）2002年在欧洲使用LEF的患者中发现296例肝脏的不良反应
30、，其中129例为严重不良反应，15例肝衰竭，9例死亡。因此建议注意LEF的肝损害，并且不建议LEF与MTX联用。,2010年，美国FDA发现49例使用LEF的患者出现重度肝损伤，其中14例为肝衰竭，5例死亡。因此FDA对于来氟米特作出黑框警告：之前存在肝脏疾病或肝脏酶水平升高的患者（ALT在正常值两倍以上的患者）禁止使用来氟米特；医生应对服用其他可致肝损伤药物（例如MTX）的患者谨慎给药。,MTX与LEF治疗的安全性,ARD.2010.69(1):4347.,MTX与LEF治疗的安全性,北美接受DMARDs治疗的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害研究MTX/LEF的
31、剂量与ALT/AST升高之间的关系通过与单药对比，分析MTX+LEF治疗中增加肝损害风险的因素,ARD.2010.69(1):4347.,表1.实验室检测肝酶升高,MTX与LEF治疗的安全性,ARD.2010.69(1):4347.,MTX+LEF治疗肝损害的风险性高于MTX或LEF单药治疗风险大小与MTX剂量有关：MTX 10-17.5 mg/周时，OR=2.91；MTX 20 mg/周时，OR=3.98,如何选择DMARDS？,tMARDs?单药抑或联合？bDMARDs?,ACR治疗RA建议（2012）,ACR2011，chicago,ACR 2012 推荐：RA治疗目标,ACR 2012
32、 特别专业小组对早期RA及已经证实的RA做了推荐对疾病活动度设定治疗目标，缓解抑或低疾病活动度,2012 ACR 对于早期RA（6个月）的推荐,目标：低疾病活动度或缓解,DMARD单药治疗,DMARD联合治疗（两药及三药）,DMARD单药治疗或HCQ和MTX,抗TNF联合或不联合MTX或DMARD联合治疗（两药及三药）,疾病活动度,不良预后特征,不良预后特征,低,高,无,有,无,有,中,2012 ACR 对于已确定RA的推荐,低疾病活动度无预后不佳,低疾病活动度预后不佳 或中度以上疾病活动度,DMARD单药治疗,DMARD单药治疗或含MTX的DMARD联合治疗（包括三药联合）,再评估,再评估,
33、A.加MTX,HCQ或LEF(如适用),B.增加或换用另一种DMARD,C.增加或换用TNF生物制剂,D.增加或换用非TNF生物制剂(阿巴西普或利妥昔单抗),再评估,再评估,再评估或不良事件,E.增加或换用TNF生物制剂,再评估或非严重不良事件,F.换用另一种TNF生物制剂或非TNF生物制剂(阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗),再评估,G.换用其它策略TNF转换为非TNF或其它,H.目标低疾病活动度或缓解,我们需要新的小分子DMARD,艾得辛-小分子的抗风湿新药,艾拉莫德结构式：,化学名称：N-3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基-甲烷磺酰胺 通用名：艾拉莫德片商品名
34、：艾得辛分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37,艾得辛,艾得辛-基本属性,艾得辛-全球第一家上市,艾得辛-全球第一家上市,艾得辛-研发历程,药理作用-抗炎作用,艾得辛对急、慢性的炎症模型均显示出抗炎、镇痛的作用。艾得辛不同于传统的非甾体类抗炎药物，对禁食老鼠没有表现出消化道的溃疡类不良反应。艾得辛能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸级联反应方面与选择性环氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制体外成纤维细胞释放前列腺素，并且减少（角叉菜胶诱导生成）足跖肿胀炎性反应模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影响模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。,药理作用-
35、抑制免疫球蛋白,小鼠B细胞培养中，艾得辛能够显著减少IgM的产生，并且通过脂多糖和/或IL-4的诱导向IgG1同型转换。在人类浆细胞瘤细胞系培养中（ARH-77细胞株），艾得辛能抑制自发性IgG抗体生成，但并不会影响细胞增殖。在由自体T细胞和抗CD3抗体诱导的人类外周血B细胞中，艾得辛能够同时抑制IgM和IgG的生成，这个作用是按照浓度依赖模式进行的。艾得辛对有丝分裂原诱导的增殖反应以及抗CD40抗体和IL-4刺激下B细胞的TARC（胸腺和活化调节趋化因子）生成均无影响。艾得辛抑制B细胞的免疫球蛋白生成，但是不导致阻滞效应。在慢性类风湿实验模型中，类风湿病灶好转，同时高免疫球蛋白血症改善。,药
36、理作用-抑制细胞因子,在高剂量艾得辛和联合用药后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急剧下降。艾得辛治疗后上升的IL-6和IL-17的水平剂量依赖性的下降并且和关节肿胀程度呈正相关。艾得辛高剂量组可以显著降低TNF-，IL-1的水平，但是低剂量组无此作用。,药理作用-抗骨吸收作用,在CIA大鼠模型中 MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿。X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。提示艾得辛除治疗RA外还可治疗RA引起的骨流失,药理作用-促骨形成作用,在骨髓基质细胞系ST2细胞中：rhBMP-2不存在时，Osx几乎不表达；rhBMP-2
37、存在时，艾得辛刺激Osx的表达可提高三倍以上 在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中：Osx的表达不依赖于rhBMP-2证明艾得辛能够直接刺激Osx表达而促进成骨细胞分化。进一步研究发现 艾得辛能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素 在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提高14倍，形成矿化结节 在小鼠体内模型中，使听小骨中的钙含量提高1.7倍大体标本、X线平片及钙浓度测定结果显示：艾得辛显著增加新生骨中的钙含量，促进骨形成。,药效学-抗炎作用,药效学-解热镇痛作用,3、10和30mg/kg剂量给药0.5h后镇痛作用不明显，30mg/kg剂量给药1.5h后痛阈值明显提
38、高。大鼠口服同等剂量的艾得辛能够明显降低扭体次数，扭体抑制率分别为39.2%、44.6%和52.0%，呈剂量依赖关系，ED50为24.8mg/kg。用内毒素致热后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，对家兔均有不同程度的解热作用，降温幅度以给药后13h最为明显。,毒理学研究,药代动力学,大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg剂量的药代动力学特征符合一级吸收。在大鼠体内各组织中分布较广，蛋白结合率低于30%。粪、尿、胆汁中原形物质 的总排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片剂的相对生物利用度为132.5%。,82,I期临床研究-试验方案,单次给药 完成12.5mg,25mg,50mg
39、（低、中、高）三个剂量组的给药试验，每组6人。多次给药 12名受试者完成25mg，每日2次6天。,I期临床研究,艾得辛在体内符合一室模型的药代动力学特性，口服治疗剂量的艾得辛 后，于3.84.7小时达血药浓度峰值 艾得辛的生物利用度不受食物影响 推荐临床研究每次25mg，Bid,84,I期临床研究-小结,单次给药组和多次给药组各剂量组试验前后测定体温、呼吸、脉搏、心肺听诊及腹部检查、心电图均无异常。单次给药组和多次给药组各剂量组未见有临床意义的血常规、尿常规及肝肾功能异常。无血糖、血电解质的异常。各试验组均无大便潜血试验阳性。主要药动学参数在受试者的性别方面基本无明显差异。在治疗剂量范围内（2
40、5mg50mg），艾得辛暴露程度与剂量呈比例。,85,期临床试验-概况,研究目的：观察艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性试验设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计主要研究者：上海交通大学附属仁济医院（鲍春德教授）参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:上海第二医科大学统计教研室（苏炳华教授）研究时间：2004年9月-2005年11月,86,期临床试验-入选标准,采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性年龄18-65岁，男女不限孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施自愿签署知情同意书,8
41、7,II期临床试验-疗效评价指标,主要疗效评价指标-ACR20 美国风湿病学会(ACR)标准患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率,88,RA患者(N=288),艾得辛50mg/天(N=96),艾得辛25mg/天(N=96),安慰剂(N=96),FAS：93例PPS：82例,FAS：92例PPS：76例,FAS：95例PPS：81例,期临床试验-试验方案,0 周,24
42、周,FAS：包括所有随机化入组、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例,89,从6周开始到24周，艾得辛组的ACR20均优于安慰剂组 从18周开始，50mg组优于25mg组,期临床试验-疗效评价（FAS集）,主要疗效评价指标-ACR20,90,期临床试验-疗效评价（FAS集）,ACR20时间-效应分析,6-24周，艾得辛组的ACR20均显著优于安慰剂组 从18周开始，50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾得辛的起效时间约为6周,91,从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异,期临床试验-
43、疗效评价（FAS集）,从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异,92,期临床试验疗效评价（FAS集）,三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）,艾得辛显著对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于安慰剂组,93,期临床试验-疗效评价（FAS集）,艾得辛能显著改善患者的实验室指标,次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周),期临床试验-安全性评价,P值 0.54 0.83 0.038,%,艾得辛组不良反应、不良事件、重要不良事件均发生率均显著高于安慰剂组，两组间差异无统计学意义,期临床试验-安全性评价,主要的不良反应,%,三组间主要不良
44、反应发生率差异均无统计学意义,96,期临床试验-小结,艾得辛治疗活动性类风湿关节炎起效时间较慢，需4-6周艾得辛组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组艾得辛对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组 三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义同时服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性,97,期临床试验-试验方案,研究目的：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳
45、性药物（MTX）平行 对照设计，评价艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎的临 床疗效和安全性主要研究者：上海交通大学附属仁济医院（鲍春德教授）参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:南京医科大学流行病与卫生统计学学系（于浩教授）研究时间：2006年-2008年,98,期临床试验-入选标准,采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（年龄18-65岁，男女不限）孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施自愿签署知情同意书,99,期临床试验-疗效评价指标,主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压
46、痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白，是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率,RA患者(N=492),试验组2艾得辛50mg/D(N=163),试验组1艾得辛25mg/D(N=164),MTX10mg/W(N=165),FAS:163PPS:147胃镜：39,FAS:163PPS:142胃镜：42,FAS:163PPS:145胃镜：34,起始剂量,试验组1/2艾得辛 50mg/D,MTX15mg/W,
47、负荷剂量,0 周,4 周,24 周,期临床试验-试验方案,101,期临床试验-疗效评价（FAS集）,主要疗效评价指标-ACR20,从10-24周：试验组2的ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近,试验组1:起始4周给予25mg/天试验组2:起始4周给予50mg/天,102,期临床试验-疗效评价（FAS集）,ACR20时间-效应分析,证实II期的结果：艾得辛起效时间为4-6周，和MTX相似,试验组1:起始4周给予25mg/天试验组2:起始4周给予50mg/天,103,期临床试验-疗效评价（FAS集）,各时间段内三组间的ACR70差异均无统计学意义,0-17周时，三组间的ACR50差异均无统
48、计学意义 在24周时MTX组的ACR50优于试验组1，和试验组2仍相近,104,期临床试验-疗效评价（FAS集）,三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）,试验组1、2对休息痛、晨僵、关节功能和日常生活能力的改善程度和 MTX组差异均无统计学意义；试验组2对压痛和肿胀关节数的改善程度优于MTX组，和试验组1相近,105,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价实验室指标（治疗24周-0周）,试验组患者的ESR、CRP和RF均显著改善，且程度与MTX组相似,106,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价实验室指标（治疗24周-0周）,试验组患者IgA的改善程度均优于
49、MTX组试验组患者的IgG和IgM显著改善，且改善程度与MTX组相似,107,期临床试验-安全性评价,中国III期临床试验结果表明：RA患者治疗24w后，该产品组肝酶升高、恶心、纳差及头晕的发生率显著低于MTX组(P0.05)，其余不良反应的发生率与MTX组大致相当。,108,期临床试验-安全性评价,不良反应总体情况,*为三组比较差异有统计学意义者,109,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,110,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,111,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,112,整个试验期间胆红素上升超过2倍情况,期临床试验-安全性评价,整个试验期间未发生胆红素上升超过3倍的病例
50、,113,期临床试验-胃镜分析,连续服药24周后，胃镜观察治疗前后检查，有临床意义的异常（溃疡）MTX组发生了5例，明显高于低剂量组和高剂量组的各1例。,114,试验组2例均同时使用NSAIDsMTX组5例中有2例同时使用NSAIDs,期临床试验-胃镜分析,115,期临床试验-小结,和II期试验结果一致，艾得辛治疗活动性类风湿性关节炎起效时间需4-6周 起始剂量为50mg组的疗效（ACR20）和MTX相近，且抗炎作用和MTX差异无统计学意义 三组间的严重不良事件、不良事件发生率差异均无统计学意义 一过性转氨酶升高是艾得辛最常见的不良反应，其中起始剂量为50mg组的发生率显著低于MTX组，与起始
