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1、肝病糖尿病,肝胆科小讲课,肝病与糖尿病关系密切,肝病合并糖尿病,糖尿病相关肝病 糖原累及性肝肿大、NAFLD、降糖药物相关肝毒性肝病相关糖尿病 肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植术后两者享有共同病因/病机 血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎两者凑巧合并存在,肝源性糖尿病（HD）,Narmyn于1906年最早定义本病泛指继发于各种慢性肝实质损害的糖尿病临床表现与2型糖尿病相比不明显，较少伴随微血管病变发病机制与1型和2型糖尿病也不完全相同,名称之争,长期以来，学术界特别是消化内科医生把继发于肝损害后的糖尿病称为“肝源性糖尿病”。美国糖尿病学会(ADA)于2008年重申：糖尿病是
2、一组由于胰岛素分泌缺陷，或胰岛素作用缺陷，或二者兼之所引起的以高血糖为特征的代谢疾病2，“肝源性糖尿病”的发生机制并没有概括在这个定义里。因此内分泌专家认为，所谓“肝源性糖尿病”就是指肝病合并2型糖尿病。,2 American Diabetes Association.Diabetes Care,2008,31:S55-S60.,肝源性糖尿病的发病机制,1、胰岛素抵抗2、胰岛素分泌进行性损害,胰岛素抵抗,1.胰岛素抵抗：肝硬化致胰岛素抵抗的机制尚不清楚，可能与以下因素有关：(1)外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下降，使这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低，形成胰岛素抵抗。(2)肝硬化患者血
3、浆胰高血糖素、生长激素及游离脂肪酸等胰岛素拮抗物质水平由于肝脏对其灭活减少而升高，从而产生外周组织的胰岛素抵抗。,2.胰岛素的分泌与代谢异常：肝硬化患者单独胰岛素抵抗不足以引起肝源性糖尿病，仅那些细胞不能满足因胰岛素抵抗而相应增加胰岛素分泌要求的个体，才可能发展为肝源性糖尿病。,3.酶活性降低：患肝病时参与糖酵解（葡萄糖激酶）及三羧酸循环的多种酶活性降低，肝糖原合成降低，肝及周围组织摄取和氧化糖的能力下降，调节糖代谢功能减退。,4.肝炎病毒及其免疫复合物或毒物可同时损害肝脏和胰岛细胞。5.营养因素：营养缺乏可使胰岛细胞变性，而长期摄食高糖或静脉输注大量葡萄糖亦可能过度刺激胰岛细胞，使之衰竭。,
4、6.缺钾、缺锌：肝硬化患者有时血钾虽正常，但体钾或可交换钾已有减少。此外，肝硬化患者多有锌缺乏，它将直接影响葡萄糖的利用。,7.药物影响：肝硬化患者常因腹水而应用各种利尿剂，其中噻嗪类（双氢克尿噻）及呋塞米（速尿）对血糖的影响尤大，长期使用该类药物可致糖耐量减退，血糖升高。,病毒性肝炎和糖尿病,HBV目前乙型肝炎患者是否继发HD，意见并不统一。Custro等认为某些乙型肝炎患者伴有的血糖异常与丙型肝炎引起的HD类似而有研究则认为HBV感染与胰岛素抵抗无关，甚至对胰岛素抵抗的产生有抑制作用。有研究认为HBV可以直接对胰腺造成损害，破坏胰岛细胞引起胰岛素分泌异常，包括成熟胰岛素分泌减少或分泌较多不
5、成熟的“假性胰岛素”。除病毒的直接损害外，病毒感染机体继发产生的免疫性损害可能更为重要，尤其是胰腺SS细胞反应。部分学者认为无肝硬化的慢性乙型肝炎患者并不继发HD，因为无肝硬化的慢性乙型肝炎患者中糖尿病的发病概率并没有明显增加。,HCV,继发HD的常见病因，目前认为在HCV基础上引起的HD既有来自病毒的直接损害，也存在继发免疫损害。临床流行病学资料显示，丙型肝炎病毒（HCV）感染是糖尿病发生的重要危险因素之一CHC相关性糖尿病发病机制主要和胰岛素抵抗有关，有研究报道HCV核心蛋白可直接抑制胰岛素信号转导从而诱发胰岛素抵抗。研究发现HCV基因1型和4型继发HD的比例明显升高，由此推断HCV不同基
6、因型诱发胰岛素抵抗的能力不全相同，从而引起HD的比例也不相同，其具体机制目前还不清楚。,慢性HBV和HCV感染者一旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增加，有报道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常，30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常。,HCV,美国成人抗-HCV阳性患者糖尿病患病率比普通人群增加2-3倍，糖尿病患者抗HCV阳性率4.2-28%。慢性丙肝患者糖尿病患病率（24-39%）显著高于乙肝（2.5-9.2%）、酒精肝（11.5%)、无肝病者（1.5-11.2%）。危险因素：年长、男性、肥胖、进展期肝纤维化、HCV基因1型和2型、肝脂肪变
7、、糖尿病家族史。,HCV,慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者基因型特征分析（中华实验和临床感染病杂志2013年8月地7卷4期）HCV基因3a型更易合并2型糖尿病,脂肪肝与糖尿病,2178的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病,糖尿病患者,脂肪肝患者,范建高、曾民德脂肪肝2000年,肝硬化与糖尿病,慢性HBV和HCV感染者一旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增加，有报道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常，30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常。,肝硬化的病因与糖尿病的关系,408例肝硬化来自上海市一医院，待发表资料,糖尿病
8、与肝细胞癌,大量研究表明，糖尿病患者肝细胞癌的患病率及肝癌中糖尿病的患病率都是普通人群的4倍，其确切机制未明。,治疗,一般治疗2型糖尿病合并NAFLD肥胖者应减轻体重。体重减12kg/周是合适的。运动虽然不是糖尿病肝病的特效治疗方法，但能够改善外周胰岛素敏感性。避免摄入酒精，原因不仅是酒精对肝脏有毒性，还有酒精的高热量和其与磺脲类药物潜在的相互作用。严重肝病患者中超过50%者存在营养不良，药物治疗一般在加强支持、改善患者营养和全身状况后进行。,药物治疗,肝病患者2型糖尿病的药物治疗与没有肝病者基本相同。虽有药物代谢改变和肝毒性的顾虑，但迄今还没有肝病患者使用降糖药而诱发肝毒性的直接证据，因此只
9、有在肝功能衰竭时(腹水、凝血障碍、肝性脑病)才会引起药物代谢的明显改变。,（一）双胍类,二甲双胍作为一线降糖药可用于大多数患者，但患进展性肝病和酗酒者禁用，因其可增加乳酸酸中毒的风险。研究发现，使用二甲双胍对2型糖尿病合并脂肪肝患者有益，且无致肝毒性的报道。二甲双胍因有轻微的减轻体重作用而特别适用于肥胖的NAFLD患者。Lingvay报道，用二甲双胍(2g/d)联合速效胰岛素类似物治疗脂肪肝合并2型糖尿病患者3个月，随着HbA1c达标，肝脂肪变性减少45，75恢复正常；同时ALT和谷草转氨酶(AST)较治疗前明显下降。,（二）噻唑烷二酮(TZDs),由于胰岛素抵抗可能是脂肪肝潜在的核心缺陷，则
10、胰岛素增敏剂TZDs适用于2型糖尿病合并NAFLD患者。由于曲格列酮的肝毒性而退市，使得人们担心此类药物的潜在肝毒性，但前瞻性临床研究证实罗格列酮和吡格列酮引发急性肝功能衰竭的危险性比曲格列酮要小得多。Tolman等推荐，在开始使用罗格列酮和吡格列酮前应测定ALT水平，如果有肝病活动的证据或血浆ALT水平超过正常值上限的2.5倍，则不应用该类药物。也有学者认为，只要ALT水平升高，不论是否超过正常值上限的2.5倍，都不宜使用，而应换用胰岛素。,（三）胰岛素促泌剂,当禁忌使用二甲双胍或噻唑烷二酮时，药物治疗可从胰岛素促泌剂开始。通常，磺脲类可安全地用于肝病患者。对于同时存在酒精性肝病和胰腺损伤的
11、患者优先选择半衰期短的磺脲类，例如格列吡嗪等。已出现肝性脑病、腹水或凝血障碍的肝硬化失代偿期患者，其代偿低血糖的能力降低，此时应在严密监视下改用胰岛素治疗。目前尚无有关瑞格列奈和那格列奈肝毒性的研究报道，肝硬化患者那格列奈的代谢和耐受性与对照组没有明显差异。,（四）-糖苷酶抑制剂,-糖苷酶抑制剂可安全、有效地用于肝病合并糖尿病的患者。阿卡波糖可有效的控制血糖，尤其是餐后血糖，且无肝毒性。阿卡波糖降糖同时还可降低血氨，其作用与增加肠道蠕动相平行。据报道，该药增加肠道蠕动，有利于分解糖类的细菌繁殖，抑制分解蛋白质的细菌增殖，最终使肠道产氨减少。阿卡波糖通常会引起ALT暂时轻微升高，但很少引起严重的
12、肝病。虽然药品说明书上有对于肝病患者的警告，但其口服后仅被吸收12，代谢半衰期为3.7h，血浆蛋白结合率较低，主要在肠道降解或以原形随粪便排泄，长期服用未见蓄积。用于肝病合并2型糖尿病患者安全有效。,（五）胰岛素,由于无肝毒性，在所有降糖药中胰岛素治疗肝病合并糖尿病是最安全的。但胰岛素的用量应因人而异：肝功能失代偿的患者，因肝糖异生能力下降和对胰岛素降解能力降低，容易发生低血糖，则胰岛素需要量较少；而肝病患者存在胰岛素抵抗，又有胰岛素敏感性下降而用量增大的情况，因此，密切的血糖监测和胰岛素剂量的及时调整是必要的。发生肝性脑病的糖尿病患者需要高碳水化合物饮食，因而易引起餐后高血糖，此时速效胰岛素类似物(如赖脯胰岛素、门冬胰岛素)可能特别有效。,
