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1、糖尿病用药策略进展一、概述目前,糖尿病(DM)已成为常见病与多发病之一,且其患病率随着人民生活水平的提高、人口老化及生活方式的改变,呈迅速增多趋势。世界卫生组织(WHO)最新估计,全球有超过1.5亿的糖尿病患者,预计到2025年将会在此基础上增加一倍。2007-2008年,中华医学会糖尿病学分会(CDS)在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学相关调查。结果经过加权分析;校正性别、年龄、城乡分布及地区差别等相关因素,发现我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%,中国成人糖尿病患者总数超过9240万,其中农村约4310万,城市约4930万。估计我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。(一
2、)定义糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的一组异质性代谢性疾病,由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用的缺陷所引起,以慢性高血糖伴有糖类、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。临床表现典型时,患者往往已出现空腹高血糖症;而临床表现不明显时,则于葡萄糖耐量受损后被确诊;故应依据空腹血糖浓度或随机血糖浓度和(或)葡萄糖耐量试验方可进行诊断。长期糖类及脂肪、蛋白质的代谢紊乱可引起多系统、多脏器及器官的损害,如导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭;病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱,糖尿病酮症酸中毒(DKA).高血糖高渗状态等。(二)糖尿病分型1.I型糖尿病(TIDM)主要
3、由于自身免疫对胰岛B细胞。破坏后造成胰岛素分泌的绝对缺乏,患者通常起病急,有明显的多饮、多食、多尿、消瘦及乏力(“三多一少”)症状,可伴有视力模糊、皮肤感觉异常及麻木,女性患者可伴有外阴瘙痒等。大多数1型糖尿病患者需要胰岛素治疗来维持生命。2.2型糖尿病(T2DM)2型糖尿病的发生是由于胰岛素分泌减少或是外周胰岛素抵抗,可表现为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏,或胰岛素分泌缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗。2型糖尿病患者也可出现典型的“三多一少”症状,在体重减轻前常先有肥胖史。发病早期或者糖尿病前期,可出现午餐或者晚餐前的低血糖症状。但不少患者可长期五明显症状,仅于体检或者其他疾病检查时发现血糖升高
4、,或者因为并发症就诊才被诊断为糖尿病。3.特殊类型的糖尿病(1)胰岛臼细胞功能遗传性缺陷1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY):是一种高度异质性的单基因遗传病,目前已发现有6种亚型,分别为不同的致病基因突变所致:MODYl/肝细胞核因子4(HNF-4Q);MODY2/葡萄糖激酶(GCK);MoDY3/肝细胞核因子IQ(HNF-Ia);MODY4/胰岛素启动子1(IPfl);MODYs/肝细胞核因子IB(HNF-1);(三)MODY6神经源性分化因子1(NeuroDlZBETA2)。2)线粒体基因突变性糖尿病:据报道线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上,引起A到G的转换,影响胰岛B细胞
5、氧化磷酸化障碍,抑制胰岛素分泌。一般具有母系遗传、发病早、B细胞功能逐渐减退、自身抗体阴性特点、常伴神经性耳聋或其他神经肌肉疾病等。(2)胰岛素作用基因遗传性缺陷:主要包括A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rab-Son-Mendenhal1综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。(3)胰腺的外分泌疾病:包括胰腺炎、创伤/胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病血色病、纤维钙化性胰腺病等引起的糖尿病。(4)内分泌病:包括库欣综合征、肢端肥大症、嗜辂细胞瘤、胰升糖素瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等继发或伴发的糖尿病。(5)药物或化学制品所致的糖尿病:此甲硝苯腺(VaCOr,一种毒鼠药)、喷他眯、烟酸、糖皮质激
6、素、甲状腺激素、二氮嗪、B肾上腺素受体激动剂、嚷嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素等所诱发的糖尿病。(6)不常见的免疫介导的糖尿病类型;包括僵人(StiffnIan)综合征、抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。(7)其他类型:与糖尿病相关的遗传性综合征主要包括Down综合征、Klinefelter综合征、TUrner综合征、WOlfram综合征、FriedreiCh共济失调Huntington舞蹈病、LaU-rence-MOon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、口卜琳病、PradeLWini综合征等。(三)病因、发病机制1.I重型糖尿病(TIDM)的病因与发病机制绝大
7、多数的TIDM为自身免疫性疾病,遗传因素与环境因素共同影响其发病的过程。在外界因素的作用下,遗传易感性个体可通过激活T淋巴细胞,从而介导一系列的自身免疫反应,引起选择性胰岛B细胞的破坏与功能衰竭,导致体内胰岛素分泌不足进行性加重,因此引发糖尿病。(1)多基因遗传因素:TIDM多基因遗传系统主要包括的易感基因有IDDMl/HLA、IDDM2INS5VNTR.IDDM3IDDMI3和IDDM15等。其中IDDMl和IDDM2分别构成TIDM遗传因素的42%和10%,IDDMI为TIDM易感性的主效基因,其他为次效基因。(2)环境因素1)病毒感染:与TlDM发病密切相关的病毒有风疹病毒、柯萨奇病毒、
8、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒、巨细胞病毒等。上述病毒的感染能直接损伤胰岛的臼细胞,B细胞被迅速大量的破坏、细胞器结构发生改变、细胞数量也逐渐减少。此外,病毒还可使受损的B细胞抗原成分暴露、自身免疫反应启动。2)由化学毒性物质或由链腺佐菌素或者四氧喀唳等诱发的糖尿病动物模型、灭鼠剂嗽甲硝苯腺所造成的人类糖尿病被归为非自身免疫性胰岛B细胞破坏(急性损伤)或自身免疫性胰岛B细胞破坏(小剂量、慢性损伤)。3)饮食因素:据报道,缺乏母乳喂养或母乳喂养时间较短的儿童发生TIDM几率增高,可能与血清中存在的与牛乳制品有关的抗体参与B细胞破坏过程有关。(3)自身免疫因素:TlDM被认为属于自身免疫性疾病,与下列因
9、素密切相关:TlDM的遗传易感性与HLA区域有关,其中HLA区域与免疫调节及自身免疫性疾病的发生密切关系;常伴发其他的自身免疫性疾病,如桥本甲状腺炎、艾迪生病等;早期的病理改变为胰岛炎,表现为淋巴细胞的浸润;许多患者存在各种胰岛细胞的抗体;免疫抑制治疗可预防小剂量链腺佐菌素所致的动物性糖尿病;同卵双生子中,有糖尿病的一方从无糖尿病的一方接受胰腺移植后可迅速发生胰岛炎及B细胞破坏。在遗传的基础上,病毒感染或其他环境因素可启动自身免疫过程,造成胰岛B细胞破坏,导致TlDM的发生。1)体液免疫机制:90%新诊断的TlDM患者的血清中均可检测到胰岛细胞的自身抗体,如胰岛细胞胞浆抗体(1CA)、胰岛素自
10、身抗体(IAA)、谷氨酸脱竣酶(GAD)抗体和胰岛抗原2(isletantigen-2,IA-2)抗体等。采用这些血清抗体检测可预测TIDM发病或筛选确定高危人群,对协助糖尿病的分型及治疗有指导作用。2)细胞免疫机制:TIDM发病机制中,细胞免疫异常显得更为重要。TlDM为T细胞介导的自身免疫性疾病;免疫失调主要体现在免疫细胞的比例失调、其分泌的细胞因子或其他介质相互作用紊乱,主要包括三个阶段:免疫系统的激活阶段:T淋巴细胞与胰岛B细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。当免疫耐受遭到破坏时,胰岛B细胞的自身成分被当成抗原;在病毒感染、化学毒物或饮食等环境因素作用下直接或间接使胰岛B细胞的自身抗
11、原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。抗原被巨噬细胞所摄取、加工,形成多肽片段并与巨噬细胞内的HLAIl类分子肽结合区结合形成复合物,并转运至巨噬细胞膜的表面,提呈给辅助性T淋巴细胞(Th)o在此过程中巨噬细胞和Th被激活,释放出干扰素(IFN)N、白介素(IL)18和各种细胞因子,从而募集更多的炎症细胞,产生免疫放大效应。免疫细胞释放各种细胞因子的阶段:按照Th分泌的淋巴因子不同,分为Thl,和Th2亚类。ThI-主要分泌IL-1、IL-2、TNF-a,INF-Y.TNF-B等;Th2主要分泌L-4、IL-5和ILTO等。上述各种细胞因子在胰岛的自身免疫炎症反应及B细胞杀伤中发挥不同的作用。有
12、些细胞因子可促进胰岛炎症反应,大量破坏B细胞,如L-12、IL-2、INF-Y等;有些细胞因子可使自身免疫下调,产生保护B细胞的作用,如IL-4、ILTO等;有些细胞因子则表现为双向的作用,如ILT和TNF-a,当它们在外周血或局部组织中的浓度增高时,表现为B细胞的损伤作用;同时细胞因子间还可产生协同效应。总之,Thl和Th2之间存在着相互调节与制约的关系,TIDM患者的ThI及细胞因子的比例增高,Th2及细胞因子的比例降低,可见,免疫调节紊乱与TIDM发病有密切关系。胰岛B细胞损伤的机制:免疫细胞可通过各种细胞因子(如HIL-IB、TNF-a.IN一Y等)或其他介质的直接或间接、单独或协同作
13、用造成B细胞的损伤,促进胰岛的炎症形成。2.2型糖尿病(T2DM)的病因与发病机制目前,T2DM的发病机制亦尚未完全阐明主要认为与胰岛素抵抗及胰岛B细胞胰岛素分泌的缺陷密切相关。T2DM的病因也是受遗传因素和环境因素共同作用的结果。(1)遗传因素与环境因素。T2DM是由多基因参与及环境因素影响而引起的复杂疾病,其主要的遗传特点包括:参与发病的基因较多,可影响糖代谢过程中的某些中间环节,但并不直接影响血糖值;每个相关基因参与T2DM发病的程度不一,大多数基因为次效基因,有个别基因为主效基因;每个基因只赋予某些易感个体某种程度的发病风险,但并不足以致病;多基因异常的效应的总和形成T2DM的遗传易感
14、性。环境因素主要包括:现代生活方式的改变、人口老龄化趋势、人群营养过剩、体力活动的不足、子宫内环境及应激、化学毒物等因素。在遗传因素及环境因素的共同作用下,引起的肥胖症,特别是中心性肥胖,与胰岛素抵抗及T2DM的发生密切相关。(2)胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷。在有胰岛素抵抗时,如B细胞代偿性增加胰岛素分泌,则可维持血糖的正常;但当胰岛B细胞功能缺陷、对胰岛素的抵抗失代偿时,就会发生T2DM。胰岛素抵抗与胰岛素的分泌缺陷为T2DM发病机制的两个重要因素,不同的患者对胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同,同一患者在疾病进展过程中,两者的相对重要性也会发生变化。1)胰岛素抵抗。胰岛素的靶器官
15、(肝、肌肉和脂肪组织)对胰岛素的作用敏感性下降。其降低血糖的主要机制包括:抑制肝葡萄糖的产生(HGP)、刺激内脏组织(肝和胃肠道)对葡萄糖的摄取及促进外周组织(骨骼肌、脂肪)对葡萄糖的再利用。组织中的胰岛素作用主要包括作用于胰岛素受体及其调节过程、受体后的信息传递及发挥效应的过程;影响体内脂肪含量及分布的过程等。遗传因素可引起上述生物学过程中的相关环节,多种易感候选基因多态性或突变,胰岛素的抵抗为多种候选基因的细微变化叠加效应之后的结果。2)B细胞的功能缺陷。T2DM的B细胞功能缺陷主要表现包括:胰岛素的分泌量缺陷:随着空腹血糖浓度的增高,最初的空腹及葡萄糖刺激后的胰岛素分泌代偿性增多(实际上
16、相对于血糖浓度,胰岛素的分泌仍不足);当空腹血糖浓度进一步增高时,胰岛素分泌量的反应逐渐降低。胰岛素的分泌模式异常:静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)中,第一时相的胰岛素分泌减弱或消失;口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中,早期胰岛素的分泌延迟、减弱或消失;胰岛素的脉冲式分泌削弱;胰岛素原与胰岛素的比例增加等。(3)葡萄糖毒性与脂毒性。在糖尿病发生发展过程中,高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素的敏感性和损伤胰岛B细胞的功能,分别称为“葡萄糖毒性(glucotoxicity)”和“脂毒性(Iipotoxicity),为糖尿病的发病机制中最为重要的获得性因素。脂毒性还可为T2DM的发病机制中原发性因素
17、之一。血循环中的游离脂肪酸(freefattyacids,FFA)浓度过高及非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛B细胞)的脂质含量过多,均可通过各种相关途径导致胰岛素抵抗及引起胰岛B细胞的脂性凋亡和分泌胰岛素功能的缺陷。(四)临床表现血糖升高后,可因渗透性利尿引起多尿,继而患者出现口渴多饮;外周组织对葡萄糖的利用出现障碍,脂肪分解增多,蛋白质代谢呈负平衡,逐渐出现乏力、消瘦,儿童的生长发育受阻;为了补偿损失的糖、维持机体的正常活动,患者常常出现易饥饿、多食的情况,因此糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”,即多饮、多食、多尿和体重减轻。患者可出现皮肤瘙痒,尤其为外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼
18、房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。许多患者可无任何症状,仅在健康检查或因各种其他疾病就诊化验时发现血糖升高。1.TlDM的临床特点(1)自身免疫性I型糖尿病(IA型TIDM):诊断时临床表现的变化范围很大,患者可能为轻度的非特异性症状、典型的“三多一少”症状或出现昏迷,这取决于病情的不同发展阶段。多数的青少年患者起病一般较急,症状亦较明显;如未及时诊断治疗,当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时,患者可出现糖尿病酮症酸中毒(DKA),甚至危及生命。一些成年患者,起病较缓慢,早期的临床表现并不明显,可经历一段不需胰岛素治疗的阶段,称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)”。尽管患者的起
19、病急缓不一,但一般很快进展到需胰岛素控制血糖或维持生命的阶段。此型糖尿病患者很少有肥胖,但肥胖者不排除本病的可能性。血浆基础的胰岛素水平低于正常,葡萄糖刺激后可出现胰岛素分泌曲线低平。胰岛B细胞自身抗体检查可出现阳性。2)特发性1型糖尿病(IB型TlDM):患者通常起病急,胰岛B细胞的功能明显减退甚至衰竭,临床表现为DKA,但病程中,B细胞的功能可好转,以至于某一段时期并不需要继续胰岛素治疗。胰岛B细胞的自身抗体检查一般为阴性。临床表现有种族差异。目前病因尚未阐明,其临床表现差异反映出该型糖尿病的病因及发病机制有明显的异质性。诊断时需排除单基因突变型糖尿病及其他类型的糖尿病。2.T2DM的临床
20、特点295%的糖尿病患者均为T2DM,其中约5%可能属于“其他类型的糖尿病”。本病为明显的异质性疾病,可发生在任何年龄,多见于成人,通常在40岁以后起病;多数情况患者的起病缓慢,症状相对较轻,半数以上可无任何症状;不少患者是由于慢性并发症、伴发病或者于健康检查时发现。很少发生DKA,但在感染等应激情况下也可发生DKA。T2DM的葡萄糖调节受损(IGR)期及糖尿病早期不需要胰岛素治疗的阶段较长,随着病情的进展,相当一部分患者需用胰岛素维持血糖水平、防治各种并发症或维持生命。一般有家族史,肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、糖耐量异常(IGT)或T2DM等疾病可同时发生或先后发生,并伴有高胰
21、岛素血症,目前认为这些均与胰岛素抵抗有关,被称为代谢综合征。有的早期T2DM患者进食后,可出现胰岛素分泌高峰延迟,餐后35小时的血浆,胰岛素水平不适当地升高,引起反应性的低血糖,可成为某些患者的首发临床表现。二、诊断要点(一)概述(1)“三多一少”的临床表现和症状。(2)以糖尿病的并发症或伴发病为首诊的患者;原因不明的酸中毒、失水、昏迷、休克等;反复发作的皮肤的汴或痈、结核病、真菌性阴道炎等;出现血脂异常、冠心病、高血压、肾病、视网膜病、周围神经炎、脑卒中、下肢坏疽及其他代谢综合征等。(二)诊断标准目前国际通用的WHo糖尿病专家委员会提出的诊断标准(1999)其要点如下:(1)糖尿病诊断是基于
22、空腹血糖(FPG)、任意时间或口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)中2小时的血糖值(2小时PG)。空腹指810小时内无任何热量摄入。任意时间指一日内的任何时间,无论上一次进餐的时间及食物摄入量。I)FPG396.0mmolL(70108mgdl)为正常;6.16.9mmolL(110-125mgdl)为空腹血糖调节受损;,7.0mmolL(126mgdl)应考虑糖尿病。2)OGTT2小时PGV7.7mmolL(139mgdl)为正常糖耐量;7.811.0mmolL(140199mgdl)为糖耐量异常;11.lmmolL(200mgdl)应考虑糖尿病。糖尿病的症状加任意时间内血浆葡萄糖21Llm
23、molL(200mgdl),或FPG7.0mmolL(126mgdl),或OGTT2小时PG11.lretoolL(200mgdl)可诊断为糖尿病。结果需重复确认一次,诊断方可成立。(2)目前临床上,推荐采用WHO糖尿病专家委员会报告(1999年)的葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖水平。如用全血或毛细血管血测定,其诊断要点有所变动不主张测定血清的葡萄糖水平。(3)对于无糖尿病的症状、仅一次血糖值达到糖尿病的诊断标准的患者,必须在另一天复查核实再确定诊断。如复查的结果未达到糖尿病的诊断标准,应定期进行复查。空腹血糖调节受损(impairedfastingglucose,IFG)或糖耐量异常的诊断
24、应根据3个月内两次OGTT的结果,求其平均值进行判断。在急性感染、创伤或其他应激情况下,也可出现血糖的暂时升高,不能以此诊断为糖尿病,应定期进行追踪随访。(4)儿童的糖尿病诊断标准与成人基本相同。糖尿病儿童患者多数症状严重,血糖高,尿糖、尿酮体阳性,无需做糖耐量试验。少数症状不严重者,则需检测空腹血糖或糖耐量试验。(5)在急性感染、外伤、大手术或其他应激情况下,虽出现明显的高血糖,亦不能立即诊断为糖尿病。理想的诊断方法是空腹及OGTT后2小时血糖值并用。(三)实验室检查1 .糖代谢异常的严重程度或控制程度检查(1)尿糖的测定:大多采用葡萄糖氧化酶法测定尿葡萄糖,尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索之
25、一。尿糖阳性只提示血糖值超过肾糖阈(大约为IOnImOl/L),因而尿糖阴性不能排除糖尿病的可能性。并发肾脏病变时,肾糖阈可升高,虽然血糖升高,但尿糖仍为阴性。妊娠期时肾糖阈降低,虽然血糖正常,但尿糖可阳性。(2)血糖的测定和葡萄糖耐量试验(OGTT):血糖升高是诊断糖尿病的主要依据之一,又是判断糖尿病的病情和控制情况的主要指标之一。血糖值的高低反映的是瞬间血糖状态。抽静脉血或取毛细血管血,可用血浆、血清或全血。常用葡萄糖氧化酶法测定。如血细胞比容正常,血浆、血清血糖比全血血糖可升高15%o诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖,治疗过程中随访血糖控制程度时可用便携式血糖计(毛细血管全血测定)。当
26、血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时,须进行OCTT试验。OGTT试验应在清晨空腹进行,成人口服75g无水葡萄糖或82.5g含一分子水的葡萄糖,溶于250300ml水中,510分钟内饮完,空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖水平。儿童服糖量按每千克体重1-.75g计算,总量不可超过75g。(3)糖化血红蛋白(GHbAI)和糖化血浆白蛋白的测定:GHbAl为葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生的非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物,其形成的量与血糖浓度呈正相关。GHbAl有a、b、C三种,以GHbAlc(Alc)最为主要。正常人AlC占血红蛋白总量的3%6%,不同的实验室间
27、其参考值有一定差异。血糖控制不良者Alc可升高,并与血糖升高的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天,因此Alc反映的是患者近812周总血糖水平,为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。血浆蛋白(主要为白蛋白)同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺(FA),其形成的量与血糖浓度亦相关,正常值为L72.8mmolLo由于白蛋白在血中浓度较稳定,其半衰期约为19天,故FA反映的是患者近23周内总的血糖水平,为糖尿病患者近期病情监测的指标之一。2 .胰岛B细胞功能检查该测定方法用于评估细胞储备功能,以指导治疗。同时有助于1-型糖尿病和2型糖尿病的鉴别。(1)空腹血浆胰岛素测定:1型
28、患者往往较低,有时低至测不出;2型患者血浆胰岛素浓度一般正常,少数也有偏低,肥胖患者可以高于正常,增高明显者呈高胰岛素血症提示有胰岛素抵抗。(2)胰岛素释放试验:于口服葡萄糖耐量试验时,同时测定血浆胰岛素浓度,葡萄糖刺激后如胰岛素无明显上升或低平,提示B细胞功能低下。1型糖尿病患者的空腹和糖刺激后胰岛素水平均很低,呈低平曲线,胰岛素/葡萄糖比值偏低2型糖尿病患者的空腹胰岛素水平可正常或偏高,糖刺激后延迟释放。正常人空腹基础血浆胰岛素为35145pmolL(5-20mUL),口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后血浆胰岛素在3060分钟上升至高峰,峰值为基础值510倍,34小时恢
29、复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。(3)C肽释放试验:方法同上。口服葡萄糖后60分钟达峰值。1型糖尿病患者空腹和服糖后均非常低。C肽水平比胰岛素水平更能准确反映B细胞功能,因为C肽和胰岛素以等分子数从胰岛B细胞生成和释放,但C肽在肝中被摄取较少,在外周被清除较慢,代谢率较稳定,且不受血糖浓度、胰岛素抵抗、胰岛素分泌率及外源性胰岛素的影响。(4)其他检测B细胞功能的方法:如静脉注射葡萄糖一胰岛素释放试验可了解胰岛素释放第一时相,胰升糖素一C肽刺激试验反映B细胞储备功能等,可根据患者的具体情况和检查目的而选用。3 .胰岛自身抗
30、体检查该测定方法用于糖尿病分型和对1型糖尿病高危患者的预测。包括胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛抗原抗体2(IA-2)、谷氨酸脱竣酶抗体(GADAb)(抗-GAD65Ab和GAD67Ab)等。1型糖尿病患者发病早期可出现胰岛自身抗体,以后抗体的阳性率可能因发病年龄和病程不同而有差异。各个抗体用于诊断1型糖尿病在不同人群中的敏感性不同。ICA作为单一抗体用于1型糖尿病的筛查敏感性最高,联合检测多种抗体可提高诊断的敏感性和特异性。4 .并发症检查根据病情需要选用血脂、肝肾功能等常规检查,急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查,心、肝、肾、脑、眼科以及神经系统的各项辅助检查等。三、治疗原则与用药
31、策略无论1-型或者2型糖尿病,治疗均需遵循个体化治疗原则;制定治疗方案时,除需考虑病情外,还需考虑患者的年龄、体力活动和饮食情况、学习及工作安排、文化及社会背景、个性等多方面因素。治疗方案需包括以下五大要素:患者教育、饮食控制、增加体力活动和锻炼、患者自我监测血糖、降血糖药物。大多数2型糖尿病患者往往同时伴有“代谢综合征”的其他表现,如高血压、血脂异常等,所以治疗应包括胰岛素、降压、调脂和改变不良生活习惯如戒烟等措施的综合治疗。1型糖尿病患者于确诊后应立即给予胰岛素为主的治疗,同时予以非药物治疗。理想的胰岛素治疗应该是接近生理性胰岛素分泌的模式,包括基础胰岛素(首选用药)和餐时胰岛素两部分的补
32、充。2型糖尿病患者初诊时,如无严重高血糖导致的急性并发症,应先采用非药物治疗(饮食控制和运动),对于有典型症状或有严重高血糖的患者,应及时采用药物治疗。由于不同种类口服降糖药作用的环节不同,常需要口服药联合治疗。如经上述治疗血糖仍未达标或禁用口服降糖药的患者应联合或换用胰岛素。此外,糖尿病心血管病的病因及发病机制十分复杂,与高血糖以及多种危险因素有关,因此糖尿病防治策略应该是全面控制心血管危险因素,除积极控制高血糖外,还应纠正脂代谢紊乱、严格控制血压、抗血小板治疗(例如阿司匹林)、控制体重和戒烟等并要求达标。(一)糖尿病知识教育和饮食管理1.患者对糖尿病有关知识的了解程度是治疗成功的关键(1)
33、对患者进行糖尿病教育的目的是使患者认识到自我管理的重要性,并能配合医护人员进行自我管理。(2)向患者讲述糖尿病的危害及血糖控制良好的益处。(3)使患者认识到饮食、运动、药物治疗和血糖监测等综合措施的重要性,配合医务人员提高疾病控制的质量。(4)教会患者监测尿糖和使用血糖仪的正确方法,对需要注射胰岛素的患者还包括正确的无菌注射法。(5)告知患者如何识别低血糖反应及进行初步处理。(6)告知患者遇到特殊情况(如发热、活动量明显增加、不能按时进餐)时的紧急应对措施,或至少使患者能够知道及时就诊,以保持血糖稳定和避免病情恶化。2.医学营养治疗(MNT)MNT是另一项重要的基础治疗措施,应长期严格执行。对
34、TIDM患者,在合适的总热量、食物成分、规律的餐次安排等措施基础上,配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和防止低血糖。对T2DM患者,尤其是肥胖或超重者,医学营养治疗有利于减轻体重,改善糖、脂代谢紊乱和高血压以及减少降糖药物剂量。医学营养治疗包括:控制总热量和体重,减少食物中脂肪尤其是饱和脂肪酸的含量,增加食物中纤维含量,使食物中糖类、脂肪和蛋白质所占比例合理。肥胖者的总热量限制更严,消瘦者可偏宽,且蛋白质摄入量可适当增加。减少钠的摄入,饮酒宜少量。(1) 一般控制目标1)将体重控制在正常范围内。2)获得理想的代谢控制(血糖、血脂、血压等),以降低发生心血管疾病的危险,预防糖尿病慢性并发症。3)改善
35、全身健康状况。4)根据患者的文化背景、生活方式和遵循医嘱的能力进行饮食方案调整。(2) 1型糖尿病控制目标1)对于幼年糖尿病患者提供足够的能量,确保正常的生长发育。2)根据进餐习惯和食物调整胰岛素的用法、用量,使饮食治疗和胰岛素治疗得到良好的配合。3)告知患者如何根据切实需要灵活调整胰岛素的剂量和给药时间。(3) 2型糖尿病控制目标1)由于大多数2型糖尿病患者均存在超重或者肥胖,因此需减少热量摄入和增加能量消耗。2)通过适当运动减轻胰岛素抵抗,恢复正常代谢水平。(4)控制营养摄入量1)总热量:首先按患者性别、年龄和身高查表或用简易公式计算理想体重理想体重(kg)二身高(cm)-105,然后根据
36、理想体重和工作性质,参照原来生活习惯等,计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每千克理想体重给予热量105125.5kJ(25-30kcal),轻体力劳动125.5146kJ(3035kcal),中度体力劳动146167kJ(3540kcal),重体力劳动167kJ(40kcal)以上。儿童、孕妇、乳母、营养不良和消瘦以及伴有消耗性疾病者应酌情增加,肥胖者酌减,使体重逐渐恢复至理想体重的5%。2)脂肪:占总热量的30%以下(饱和脂肪酸占总热量的7%以下)。超重或者肥胖者可降低上述摄入指标。胆固醇摄入量应低于每日300mg;LDL2.6mmolL(100mgdl)的患者,胆固醇摄入量应低于每日
37、200mg03)糖类:占总热量的55%65%(糖、淀粉二膳食纤维),蔗糖应小于总热量的10%o多摄入复合及富含可溶性食物纤维素的糖类和富含纤维的蔬菜。尽量避免富含单糖、双糖的食物,如蜂蜜、糕点、白糖;需要时需采用其他糖类替代。对糖类总热量的控制比控制种类更重要。需减轻体重的患者应在至少1-年内选用低糖类饮食。4)蛋白质:占总热量的15%20%(肾功能正常者),摄入量为每日08L2gkgo尿微量白蛋白阳性的患者,蛋白质的摄入量应限制在每日O.8lgkgo有显著蛋白尿的患者,每日蛋白质的摄入量应限制在08gkg以下。孕妇、乳母、营养不良及有消耗性疾病患者可酌情增加蛋白摄入量(每日L5gkg左右)。
38、建议摄取富含优质蛋白的食物,例如鱼、海产品、瘦肉、鸡肉、低脂奶制品、坚果和豆类。5)合理分配:确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成后,按每克糖类、蛋白质产热16.7kJ(4kcal),每克脂肪产热37.7kJ(9kcal),将热量换算为食品后制订食谱,并根据生活习惯、病情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。此外,可用无热量非营养性甜味剂取代食糖。食盐限量在每日6g以内,尤其是伴有高血压的患者。6)随访:以上仅是原则估算,在治疗过程中随访调整十分重要。如肥胖患者在治疗措施适当的前提下,体重不下降,应进一步减少饮食总热量;体型消瘦的
39、患者,在治疗中体重有所恢复,其饮食方案也应适当调整,避免体重继续增加。(5)限制饮酒:糖尿病患者应尽量避免饮酒,乙醇除含有热量(其热量仅次于脂肪)外,不含有其他营养素,并且长期饮酒可导致脂肪肝、高三酰甘油血症。乙醇对血糖的影响与机体的营养状态有关,营养状态好时,饮酒可促使血糖上升;而营养状态欠佳和饥饿时,饮酒不升高血糖甚至导致血糖下降。因此,接受胰岛素治疗的1-型糖尿病患者饮酒可能出现严重的低血糖。某些治疗糖尿病的药物,如磺酰腺类、双胭类,在服用期间不允许饮酒。饮酒量不能超过每日12份标准量。1份标准量约含log酒精,为285ml啤酒,375ml生啤,100ml红酒或30ml白酒。(二)无严重
40、或活动性并发症者,鼓励适当增加体力活动和锻炼根据年龄、性别、体力、病情及有无并发症等不同条件,循序渐进和长期坚持体育锻炼。I型糖尿病患者接受胰岛素治疗时,常可能处于胰岛素相对不足和胰岛素过多之间。在胰岛素相对不足时进行运动可使肝葡萄糖输出增加、血糖升高;在胰岛素相对过多时运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加,有可能诱发低血糖反应。故对型糖尿病患者,体育锻炼宜在餐后进行,运动量不宜过大,持续时间不宜过长。对2型糖尿病患者(尤其是肥胖患者),适当运动有利于减轻体重、提高胰岛素敏感性,但如有心、脑血管疾病或严重微血管病变者,亦应按具体情况作妥善安排,具体的锻炼安排建议如下:(1)根据患者的年龄、健康状况、
41、兴趣和能力制定适当的运动方案。长期运动有助于防治2型糖尿病;运动可降低胰岛素抵抗、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平。(2)在开始运动前,应进行全面的体检,以确定是否有并发症。40岁以上或心血管疾病的高危患者在运动前应做运动心电图检查。(3)运动目标:患者应感到全身发热和呼吸加深,心率加快到合适心率(170一年龄)。(4)1型糖尿病患者必须在医务人员指导下进行体力活动,运动前确保病情稳定,运动前后检测血糖;适当调整食物摄入和胰岛素的用量及使用时间:酮体阳性、空腹血糖大于13.9mmolL(250mgdl)时,或酮体阴性、空腹血糖大于16.7mmolL(300mgdl)时,应暂停运动。
42、(5)如血糖小于5.5mmolL(100mgdl),需进食额外的糖类,运动期间或运动后应备有可立即进食的糖类/淀粉类食物;(6)2型糖尿病患者发生心血管疾病的危险性较高,需要定期评估,而且提高身体素质比减肥更重要。(三)降糖药物治疗1.降糖的原则一般要求空腹及餐后血糖控制达标,按美国糖尿病协会(ADA)2002年的目标标准,FPG6.lmmolL,PPG7.8mmolL,AlCV7%或V6.5%。妊娠糖尿病FPG5.8mmoLl,1小时PPG8.6mmolL,2小时PPG7.2retooll0特殊情况如老年患者、低幼患者、已有较重晚期并发症或反复发作低血糖者,血糖控制标准可适当放宽(FPG7.
43、8retoolL,PPG12retoolL)o经糖尿病饮食营养疗法及运动疗法1个月血糖控制不达标者,应在继续上述处理基础上加用降糖药物治疗。每种口服降糖药物具有不同的特定和组织特异作用点。选用药物时,需注意患者的特点、年龄及其他健康状况如肾病和肝病,以及药物副作用、过敏反应。多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后,都可出现疗效下降,因此常采用两种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。对于基础血糖很高的患者,也可考虑一开始即选择联合药物治疗。如口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖,可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。2.口服降糖药物根据作用机制,口服降糖药的分类如下:(
44、1)促胰岛素分泌药物1)磺酰腺类(SUs):目前,一代SUs如甲苯磺丁服(tolbutamideD-860)氯磺丙腺(chlorpropamide)等基本已停用;二代SUS包括格列本版(glibenclamide)格列口比嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)格列喳酮(gliquidone)和格列美腺Cglimepiride)等。二代SUs的主要作用特点及应用。作用机制:SUs能有效刺激胰岛B细胞分泌胰岛素,作用于胰岛B细胞膜上的三磷酸腺昔(ATP)敏感性钾离子通道(KATP)。KATe作为钾离子进出细胞的调节通道,对葡萄糖及SUS刺激胰岛素分泌非常重要。当血糖水平升高时,
45、葡萄糖被胰岛B细胞摄取和代谢,产生ATP,ATPADP(二磷酸腺普)比值升高,关闭KATe,细胞内钾离子外流减少,细胞膜去极化,激活电压依赖性钙离子通道,钙离子内流,细胞内钙离子浓度增高,刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放,使血糖水平降低。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚有相当数量(30%以上)的有功能的胰岛B细胞。SUS降低空腹血糖,减低HbAlC1%2%。临床研究显示,各种二代磺酰腺类药物的降糖作用强度虽然不同,但是在临床使用剂量范围内的降糖效果基本相当,可以导致体重增加。适应证:主要应用于新诊断的T2DM、非肥胖患者、用饮食及运动治疗血糖控制不理想者。年龄40岁、病程V5年、空腹血糖
46、1OnInIo1/L时应用效果较好。随着疾病的进展,SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期,B细胞的功能几乎消失殆尽时,SUS及其他胰岛素促分泌剂均不再有效,须采用外源性胰岛素替代治疗。老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用较短效类,如格列叱嗪(普通剂型)、格列喳酮;有轻度肾功能不全者宜选用格列喳酮;患者依从性差时,建议选用每天只服用1次磺酰腺类药物(如格列美腺、格列齐特、格列叱嗪控释片);病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中一长效类药物(如格列本月尿、格列美版、格列齐特、格列叱嗪控释片)。禁忌证:T1DM;有严重并发症或晚期细胞功能很差的T2DM;儿童糖尿
47、病患者,孕妇、哺乳期妇女;大手术围术期;全胰腺切除术后;对SUS过敏或有严重不良反应者等。不良反应:低血糖反应:常发生于老年患者(60岁以上)、肝肾功能不全或营养不良者,用药剂量过大、过度体力活动、进食不规则、饮含酒精饮料等为常见的诱因。糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤,对低血糖的对抗调节能力越来越差,低血糖症状也越来越不明显、不易被察觉。严重的低血糖可诱发心绞痛、心肌梗死或脑血管意外;反复或持续的低血糖可导致神经系统不可逆损伤、甚至昏迷死亡,应予避免。作用时间长的药物(如格列本版和格列美版)较容易引起低血糖,而且持续时间长、停药后仍可反复发作,急诊处理时应予足够重视。体重增加:可能与刺
48、激胰岛素分泌增多有关。皮肤过敏反应:皮疹、皮肤瘙痒等。消化系统:上腹不适、食欲减退等,偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。心血管系统:SUS关闭心肌/血管平滑肌细胞膜上的KATe,可妨碍缺血时的正常反应。不同SUS对不同类型KATe的亲和力不同、选择性结合的特异性不同,某些SUs可能对心血管系统带来不利影响,但有待于以心血管事件为终点的随机对照临床试验证实。SUs类药物的主要代表药介绍如下:格列本列/Glibenclamide适应证用于轻、中度2型糖尿病。注意事项体质虚弱、高热、恶心和呕吐、甲状腺功能亢进症、老年人慎用。用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝、肾功能,并进行眼科检查等。乙醇本身具有致低血糖作用,可延缓本品的代谢。与乙醇合用,可引起腹痛、恶心、头痛、呕吐、面部潮红。且更易发生低血糖反应,用药期间应忌酒。禁忌证1-型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷、酮症酸中毒者。严重的肾或肝功能不全者。妊娠及哺乳期妇女。对本品及其他磺酰腺类、磺胺类或赋形剂过敏者。不良反应常见腹泻、恶心、呕吐、头痛、胃痛或胃肠不适;少见皮疹、