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1、基于胰高血糖素样肽1降糖药物的 临床应用共识,出处,前言,自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和5种二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂.,目录,肠促胰素类药物的发现和发展作用机制药物分类临床应用小结,一、肠促胰素类药物的发现和发展,二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用。,肠促胰素效应,Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素
2、应答反应要强于静脉输注葡萄糖,肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的5070 肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。,Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetesJDiabetologia，1986，29：4652,胰高糖素原,肠高糖素,GLP-1(37个AA),GLP-2(35个AA),胰高糖素（29个AA),肠道L细胞内酶解,GLP-1(37个AA),恢复和维持小肠粘膜上皮细胞的完整性,水解为生物活性的GLP-1(7-37)
3、，酰胺化为具有活性的GLP-1(7-36)酰胺,胰岛细胞酶解,GIP和GLP-1的区别,1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM，应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代谢异常进行多方面的调控。,Nauck MA.Diabetologia，1993，36:74l-744,二、作用机制,GLP-1,（1）对胰腺作用,GLP-1通过KATP通道释放胰岛素GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。GLP-1通过抑制
4、胰岛细胞释放胰高糖素而降低血糖。GLP-1对胰腺的作用还包括保护细胞、增加细胞量。,（2）GLP-1的胰腺外作用,作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球高滤过，对肾脏可能起到保护作用。,三、药物分类,目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的GLP-1水平
5、达到药理浓度而发挥作用DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用,（1）GLP-1受体激动剂,E,G,F,T,T,S,D,V,S,S,A,H,Y,L,E,G,Q,A,A,R,G,F,I,W,A,L,V,K,G,E,K,GLP-1,艾塞那肽,(7-37)酰胺,蛋白水解失活的位点(DPP-4),7,30,25,20,7,15,10,35,37,艾塞那肽,E,G,F,T,T,S,D,L,S,K,G,H,Q,M,E,E,E,A,V,G,P,F,I,W,E,L,K,N,G,L,R,S,S,G,A,P,P,P,S,7,G,P,F,I,W,
6、E,L,K,L,S,S,与人GLP-1的同源性为53%与GLP-1受体结合的亲和力相似 抵抗DPP-4酶的降解 半衰期为2.1 小时,E,G,F,T,T,S,D,V,S,S,A,H,Y,L,E,G,G,A,A,R,G,F,I,W,A,L,V,L,G,E,L,G,白蛋白,GLP-1,利拉鲁肽,与人GLP-1的同源性为97%C-16 脂肪酸（棕榈酰）与白蛋白非共价结合 半衰期为13 小时,蛋白水解失活的位点(DPP-4),7,20,7,10,37,利拉鲁肽,Knudsen LB,et al.J Med Chem 2000;43:16641669.,E,G,F,T,T,S,D,V,S,S,A,H,Y
7、,L,E,G,Q,A,A,R,G,F,I,W,A,L,V,A,G,E,L,15,25,30,(7-37)酰胺,（2）DPP-4抑制剂,四、临床应用,(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。,(1)GLP-1受体激动剂,(2）GLP-1受体激动剂的适应证适用于成人T2DM。国内批准的适应证：,（3）GLP-1受体激动剂的不良反应及注意事项,不良反应：主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等。,注意事项,不能替代胰岛素，不适用于T1DM和DKA
8、严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童禁用有少数急性胰腺炎病例报道，胰腺炎禁用在与磺脲类药物合用时适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险。应当告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖,注意事项,不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全的（肌酐清除率30ml/min)患者。利拉鲁肽在心力衰竭患者中慎用利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌腺瘤综合征患者(MEN2)患者血清中可出现抗体,(4)禁忌证,GLP-1受体激动剂禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。,(二)DPP-4抑制剂,可抑制DPP-4活性，有效减少GLP-1的失活，在
9、生理范围内增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低HbA1c、FPG及2hPG的作用 最近临床试验的研究结果证实了阿格列汀和沙格列汀对 CVD的长期良好安全性。,1、DPP-4抑制剂的临床疗效,在国内注册的临床试验结果,2、DPP-4的适应证 适用于成人T2DM。国内批准的适应证：,Data on MSD file,DPP-4抑制剂国外获批的适应症,DPP-4抑制剂的用法,(1)不良反应 主要有鼻咽炎，头痛、上呼吸道感染、低血糖等。很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿等。沙格列汀可明显增加心力衰竭住院的风险，但不增加死亡风险。(2)注
10、意事项 不能用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期妇女 以及儿童。,3.DPP-4抑制剂的不良反应及注意事项,在肾功能不全患者中的应用：,在肝功能不全患者中的应用：,超敏反应,沙格列汀及维格列汀含有乳糖，罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。维格列汀和沙格列汀在纽约心功能分级(NYHA)为I级的充血性心力衰竭的患者中经验有限，此类患者中慎用。药物相互作用：西格列汀在与磺脲类药物合用时低血糖风险增加，需适当减少磺脲类药物的剂量；与酮康唑、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑（CYP3A4/5抑制剂）等合用时，沙格列汀减半用。,4、DPP-4抑制剂的禁忌证 已知对药物或药物中任何一成分过敏者禁用。,DPP-4抑制剂的心血管事件研究,五、小结,GLP-1类降糖药物弥补了传统降糖药物治疗中的一些不足；具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用,低血糖发生率低；还可减轻体重，降低收缩压，减少心血管疾病危险因素；在国内批准可在一种口服药（双胍或磺脲类）失效后开始使用,五、小结,DPP-4抑制剂均为口服制剂，使用方便；具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用，低血糖发生率低；对体重影响小；已有报告阿格列汀和沙格列汀对CVD的长期安全性良好，胃肠道不良反应少；在国内被批准用于单药或与二甲双胍或与磺脲类联合治疗。,谢 谢!,
