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1、利尿剂在高血压治疗中的临床应用,利尿剂的临床药理学特点,2,3,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,保钾利尿剂的降压治疗,目录,1,利尿剂临床使用情况,6,新型保钠利尿剂的临床应用,噻嗪类利尿剂用于治疗高血压已超过50年。大多数CKD患者存在容量负荷过重，需要利尿剂降压治疗因其良好的疗效、高性价比、增强其他降压药效力，并降低病残率和死亡率，至今仍为高血压治疗中的一线用药。然而，随着钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的问世，利尿剂在高血压患者中的使用率明显降低。,背景与现况,Am Kidney Dis 49:
2、S1-S180,2007(SUPPL2)J Clin Hypertens(Greenwich),2008,10(9):726-734中华心血管病杂志，2010，38（3）：230-238,我国高血压治疗率与达标率差距显著,CONSIDER研究,治疗率,达标率,90.1%96%,35.6%48.2%,一半以上经治高血压患者未能达标,全国7个地区、22个省市（自治区）46家医院的5206例高血压患者,2010年长城会资料,我国高血压人群利尿剂使用率仅10%,56.6,32.0,23.7,20.0,10.1,0,10,20,30,40,50,60,CCB,ARB,BB,ACEI,利尿剂,高血压药物使
3、用率（%）,China STATUS研究：92家三甲医院，5086例高血压患者,中华心血管病杂志.2010;38:230-38.,近年来我国利尿剂使用愈趋下降,n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物治疗情况,利尿剂,24.3,10.3,受体阻滞剂,16.7,29.0,RAAS抑制剂,57.0,64.0,钙拮抗剂,48,49,某三甲医院不同降压药使用率,%,福建用药杂志.2009;31(6):136,58%,2003年2007年,利尿剂的临床药理学特点,2,3,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,保钾利尿剂的降
4、压治疗,目录,1,利尿剂临床使用情况,6,新型保钠利尿剂的临床应用,利尿剂分类,Saunders：2006-11-10；ISBN:1416030530Hypertension:a companion to Braunwalds heart disease,噻嗪类利尿剂,保钾利尿剂,襻利尿剂,肾髓襻升支粗段皮质部,阻断钠-钾-氯共同转运体,抑制对氯化钠的主动重吸收,作用于远曲小管,阻断钠-氯共同转运体,减少Na+和Cl-重吸收,远曲小管和集合管,抑制钠-氢共同转运体,抑制Na+再吸收和减少K+分泌,噻嗪类利尿剂的降压机制,N Engl J Med 2009;361:2153-64,利尿剂可有效降
5、压,JAMA.2002 Dec 18;288(23):2981-97,ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂可以有效降低SBP和DBP，其中，在降低收缩压的疗效上优于钙拮抗剂和ACEI类降压药,噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ACEI,SBP,DBP,随访时间（年）,随访时间（年）,利尿剂的临床药理学特点,2,3,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,保钾利尿剂的降压治疗,目录,1,利尿剂临床使用情况,6,新型保钠利尿剂的临床应用,噻嗪类利尿剂循证资料翔实,1967年,在具有里程碑意义的美国退伍军人管理局合作研究1995年以前完成的18 个随机对照试验(RCTs)2001年P
6、ROGRESS研究2002年ALLHAT研究2003年BPLTTC荟萃分析2007年ADVANCE 研究2008年HYVET研究,利尿剂降压的初期循证依据,JAMA.1967 Dec 11;202(11):1028-34.JAMA.1970;17;213(7):1143-52JAMA.1979;242(23):2562-71.,噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义,美国退伍军人管理局协作研究-II,*绝对风险降低*相对风险降低p 0.01,1979,以利尿剂为基础的阶梯治疗 vs.标准治疗,1970,总死亡,高血压检测与随访计划(HDFP),主要心血管事件,利
7、尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,美国退伍军人管理局协作研究-I,1967,ALLHAT:奠定噻嗪类利尿剂一线治疗地位,噻嗪类利尿剂预防心脑血管事件与ACEI、CCB无差异，预防脑卒中优于ACEI，且有价格优势，应作为降压一线治疗用药,JAMA.2002;288:2981-2997.,多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，比较氯噻酮（12.525 mg/d）、氨氯地平（2.510 mg/d）或赖诺普利（1040 mg/d）疗效，随访4.9年,META分析：小剂量利尿剂是预防CVD最有效的一线治疗之一,JAMA.2003;
8、289:2534-2544,Meta分析，42项临床RCT研究，n=192 478，高血压患者,利尿剂在各指南中的推荐,2010 中国高血压防治指南：小剂量噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪6.2525 mg）对代谢影响很小，与其他降压药（尤其ACEI或ARB）合用可显著增加后者的降压作用2014 JNC 8指南：非黑人患者噻嗪类利尿剂等均为一线，黑人患者利尿剂为首选2013 ASH/ISH指南：60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB2013 AHA/ACC/CDC科学建议：噻嗪类利尿剂适合于多数高血压患者的初始和维持治疗,中国高血压防治指南2010James PA,et al.JAMA.201
9、4 Feb 5;311(5):507-20.Weber MA,et al.The Journal of Clinical Hypertension.2014;16(1):1426.Go AS,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Apr 1;63(12):1230-8.,噻嗪类利尿剂的用药地位,JNC推荐的高血压药物治疗的强适应征中，噻嗪类利尿剂居于较显著位置，被列为心衰、冠心病高危因素、糖尿病及预防卒中复发者的首选降压药物,利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压/单纯收缩期高血压血压控制不佳/难治性高血压充血性心力衰竭合并高血压,利
10、尿剂降压的优势人群,JAMA.1991;265:3255-3264,低剂量噻嗪类利尿剂是起始降压的优选,研究开始时12.5 mg 氯噻酮可使50%患者达标,随访5年后仍有30%患者保持此低剂量增加至25 mg时使另外20%人群达标,25 mg 氯噻酮,12.5 mg 氯噻酮,SHEP研究,老年高血压人群使用利尿剂达标率高,66%,1/3,起始服用受体阻滞剂人群单药达标率,起始服用利尿剂降压亚组单药达标率,达标,n=4595,n=2040,未达标,系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者,JAMA.1998;279:1903-1907,老年人群,利尿剂显著降低老年高血压
11、心血管事件,BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;338(8778):1281-5.,90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险,MRC1,老年高血压,利尿剂 vs.安慰剂,冠脉事件,SHEP2,单纯收缩期高血压,利尿剂受体阻滞剂 vs.安慰剂,冠脉事件,STOP-hypertension3,老年高血压,利尿剂受体阻滞剂 vs.安慰剂,死亡,*p 0.01,老年人群,利尿剂降低老老年人群脑卒中风险,HYVET研究,N Engl J Med.2008;358:1887-98,主要终点：致
12、死或非致死性脑卒中,多中心RCT，n=3845，80岁，原发性高血压（SBP160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗；如血压未达到150/80 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中,0,0,180,170,160,150,140,130,120,110,100,90,80,70,1,2,3,4,5,收缩压,舒张压,安慰剂组积极治疗组（以利尿剂为基础）,经治2年后两组血压达标率：48.0%vs.19.9%(P0.001),年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,安慰剂组积极治疗组（以利尿剂为基础）,0,1,2,3,4,事件率（%）,血压（mmHg）,30
13、%,老年人群,NICE：年龄55首选噻嗪类利尿剂,英国高血压指南(NICE)从实用角度出发，建议以年龄为界，年龄55岁的患者应首选噻嗪类利尿剂或CCB(A),老年人群,http:/www.nice.org.uk/,利尿剂是难治性高血压患者治疗的关键用药,未应用利尿剂、或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一,增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段,AHA 难治性高血压诊断评估和治疗声明2008：,难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂、尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要,Hypertension 2008;51;1403-1419,难治性高血压,难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著,n=14
14、11，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年,难治性高血压,160,140,120,100,80,60,40,20,0,联合螺内酯前,联合螺内酯后,联合螺内酯前,联合螺内酯后,159.1,135.1,85.3,75.8,SBP=21.9（95%CI 20.8,23.0）,DBP=9.5（95%CI 9.0,10.1）,Hypertension 2007;49;839-845,ASCOT-BPLA难治性高血压亚组,心力衰竭是利尿剂的强适应证,Hypertension 2003;42;1206-1252,JNC 7降压药物强适应证,高
15、血压合并心力衰竭,利尿剂的临床药理学特点,2,3,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,保钾利尿剂的降压治疗,目录,1,利尿剂临床使用情况,6,新型保钠利尿剂的临床应用,利尿剂在联合用药策略中的重要地位,Eur Heart J.2013;28,14621536.,2013 ESC/ESH明确指出利尿剂在联合治疗中的重要地位,噻嗪类利尿剂,受体阻滞剂,ARB,CCB,ACEI,受体阻滞剂,更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者,较理想的联合降压治疗方案之一,较理想的联合降压治疗方案之一,代谢相关不良反应风险增加,其他类降压药物联合利尿剂的优势,利尿剂能够加强其
16、他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。,Kaplan 临床高血压第十版,血压,血压,CCB等血管扩张剂,肾钠潴留,体液容量增加,醛固酮,肾素,血管扩张,利尿剂与RAAS抑制剂联合降压疗效显著,利尿剂联合降压达标率显著高于双倍剂量ARB,Clin Drug Invest.2002;22:553-560.,n=47，高血压患者，随机予厄贝沙坦单药或吲达帕胺+培哚普利联合降压治疗12周,ARB/利尿剂是众多指南推荐的优化降压组合,2013ESH高血压指南再评价:经过循证医学终点研究证实的优选联合方案,2009日本高血压学会指南
17、,血压160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用小剂量固定复方制剂,1,中国高血压防治指南（2010修订版）;2,Gradman AH,et al.Combination therapy in hypertension.J Am Soc Hypertens,2010;4(1):42-50.3,Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.4,Ogihara T,et al.Hypertens Res 2009;32(1):3-107,ARB+利尿剂ACEI+利尿剂CCB+利尿剂AC
18、EI+CCB,ARB+利尿剂是首选的联合降压方案之一,53个临床中心，超过17万患者的荟萃分析结果发现：,数据来源：加拿大西南安大略省基层医疗数据库研究对象：17万例成年(18岁)患者，且坚持降压药物治疗9个月主要观察终点:血压达标率(目标血压值：140/90 mmHg),Clin Ther.2011 Sep;33(9):1190-203.,真实世界研究：ARB+利尿剂在联合治疗方案中达标率最高,P=0.03,P=0.006,P=0.001,达到BP控制目标的患者比例,ARB/氢氯噻嗪机制互补、协同降压,氢氯噻嗪增强缬沙坦的降压疗效；缬沙坦可对抗氢氯噻嗪引起的反射性RAAS激活，并减轻其所致低
19、血钾副作用,缬沙坦,抑制水钠潴留,抑制交感神经,选择性阻断AT1受体,减少血容量,抑肾小管钠重吸收,降低外周血管阻力,HCTZ,噻嗪类利尿剂增强RAAS敏感性增强ARB降压疗效,减少心输出量,降低血管阻力,ARB,ARB减小利尿剂副作用改善糖脂代谢减少血钾流失,利尿剂与其他类药物联合注意事项,交感神经系统,RAAS,利尿剂,CCB,CCB与利尿剂联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者,不推荐HCTZ联合受体阻滞剂用于伴代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者,ASCOT-BPLA研究,利尿剂的临床药理学特点,2,3,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压
20、治疗,保钾利尿剂的降压治疗,目录,1,利尿剂临床使用情况,6,新型保钠利尿剂的临床应用,螺内酯的降压治疗,原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症（原醛症）是继发性高血压的常见病因之一，部分患者亦可伴有低血钾，醛固酮瘤及特发性醛固酮增多症是其主要的病理亚型。醛固酮瘤及原发性肾上腺增生患者应予手术治疗；特发性醛固酮增多症患者多采用药物治疗，螺内酯是其首选药物。,螺内酯在难治性高血压的应用,难治性高血压2015Meta分析其发病率约13；在应用钙拮抗剂、RAAS阻断剂和噻嗪类利尿剂的基础上，治疗难治性高血压的第四种药物常用的有螺内酯、受体阻滞剂、a-受体阻滞剂可供选择。,Lancet PATHWAY
21、-2试验-确立了螺内酯在难治性高血压第四种药物选择中的优先地位,入选了335例难治性高血压患者（三种可耐受的最大剂量降压药物治疗3月诊室收缩压仍140mmHg、糖尿病患者诊室收缩压135mmHg，或家庭自测收缩压130mmHg），其中男性230例、女性105例，平均诊室SBP、DBP、HR分别为157mmHg、90mmHg和77.2bpm，平均家庭自测SBP、DBP、HR分别为147.6mmHg、84.2mmHg和73.3npm。在原有药物的基础上，随机顺序进行12周一循环的螺内酯（25-50mg）、多沙唑嗪（4-8mg）、比索洛尔（5-10mg）和安慰剂治疗，前6周应用小剂量、后6周如不达标
22、应用大剂量。主要目标是比较螺内酯与安慰剂及其他两种药物对家庭自测血压作用的不同,基础血浆肾素水平可预测不同药物的降压效果,螺内酯25-50mg,多沙唑嗪4-8mg,比索洛尔5-10mg,PATHWAY-2试验,Bryan Williams,Thomas M MacDonald,Steve Morant,et al.Spironolactone versus placebo,bisoprolol,and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension(PATHWAY-2):a randomi
23、sed,double-blind,crossover trial.Lancet,2015,386:205968.,老年人RAS系统反应能力下降，低肾素型高血压多见，螺内酯利尿剂对低肾素型高血压效果更好,2016年法国高血压学会和心脏病学会的难治性高血压专家共识,建议对80岁的无可治疗病因的难治性高血压患者，在没有禁忌症的情况下，首选螺内酯（12.5-25mg）作为第四种降压药物，并注意监测血钾和肌酐水平。,Denolle T,Chamontin B,Doll G,et al.Management of resistant hypertension:expert consensusstateme
24、nt from the French Society of Hypertension,an affiliate of the French Society of Cardiology.J Hum Hypertens,2016 Jan 28.doi:10.1038/jhh.2015.122.,利尿剂的临床药理学特点,2,3,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,保钾利尿剂的降压治疗,目录,1,利尿剂临床使用情况,6,新型保钠利尿剂的临床应用,新型利尿剂托伐普坦,心衰患者精氨酸加压素AVP水平持续升高，导致游离水吸收增加。而心衰治疗中又经常限制钠的摄入并使用利尿剂
25、加重钠的排泄，导致患者常出现水潴留合并低钠血症。托伐普坦是一种精氨酸血管加压素V2受体选择性拮抗剂,可有效抑制集合管对游离水的吸收,帮助多余的水分从尿液排出，从而升高血浆中钠离子浓度。,美国FDA批准适应症：明显的高容量性和正常容量性低钠血症（血钠浓度125mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限制液体治疗效果不佳）的心力衰竭患者;肝硬化腹水以及抗利尿激素分泌异常综合征,托伐普坦的利尿机制与其它利尿剂明显不同，应用于心力衰竭患者时同时改善对低钠血症和水潴留,强调清除自由水，而非普通意义上的利尿,托伐普坦利尿减轻容量负荷充血性心力衰竭合并高血压,临床应用过程中发现，其利尿效果十分突出，甚至在常
26、规利尿剂抵抗的情况下应用，仍可有效利尿，减轻容量负荷，且副作用小，在部分晚期心力衰竭少尿或常规利尿剂治疗无效情况下，可应用托伐普坦以增加尿量，改善患者症状，并取得良好效果。,利尿剂的不良反应与使用建议,不同种类利尿剂的正确用法和用量,不同种类利尿剂适应证及禁忌证,利尿剂选择应遵循半衰期长、低剂量有效的原则,中国高血压指南（2005年修订版）强调：,高血压杂志,2005,134(增刊):2-41.,应对利尿剂代谢不良反应基本策略,在利尿剂使用前和使用过程中定期监测血离子、肾功和血糖，助于及时发现并纠正噻嗪类利尿剂所致不良反应。,小剂量氢氯噻嗪使用安全,氢氯噻嗪引起的低血钾反应具有剂量依赖性，小剂
27、量使用安全,Franse LV,et al.J Hypertens,2000,18:1149-1154.,利尿剂对尿酸的安全性,利尿剂治疗中国高血压的专家共识：噻嗪类利尿剂能干扰尿酸排出，使血尿酸水平升高，但通常不会导致尿酸蓄积，多无需治疗,中国高血压防治指南2010,利尿剂治疗中国高血压的专家共识2011,中国高血压防治指南：小剂量噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪6.2525 mg）对代谢影响很小，与其他降压药（尤其ACEI或ARB）合用可显著增加后者的降压作用,小结,利尿剂更适用于老年高血压、难以控制的高血压、心力衰竭合并高血压、脑卒中合并高血压人群,长期小剂量使用利尿剂是安全的，规范使用利尿剂是防治不良反应的主要策略,利尿剂应用历史悠久，降压疗效确切，询证充足，可作为高血压的基础用药,各指南均一致推荐利尿剂是高血压单一或联合治疗的首选用药，尤其与ARB联合时，降压机制互补，疗效显著,
