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1、Unit 11. Dependingontheirproductionororiginpharmaceuticalagentscanbesplitintothreegroups:Totallysyntheticmaterial (synthetics)Naturalproducts ,andProductfrompartialsyntheses (semi-syntheticproducts)依据其生产或来源，药物制剂可以分为三类：I.完全的合成材料人工合成材料，II.天然产物，和III.源自局部合成的产品半合成产品。2. Theemphasisofthepresentbookisonthem
2、ostimportantpoundsofgroupsIandIII-thusDrugsynthesis.翻译：所以本书的重点是I和III局部的药物合成。本书的重点是在于和类中最重要的化合物药物合成。3. Thisdoesnotmean,however ,thatnaturalproductsorotheragentsarelessimportant.然而这并不意味着，天然产物和其他试剂不重要。4. theycanserveasvaluableleadstructures,andtheyarefrequentlyneededasstartingmaterialsorasintermediates
3、forimportantsyntheticproducts.它们可以作为有价值的先导结构，他们常常作为重要的合成产品的起始原料或中间体产品。5：Table1givesanoverviewofthedifferentmethodsforobtainingpharmaceuticalagents.表1列出了获取药物制剂的不同方法的概述。6.Severaltherapeuticallysignificantnaturalproductswhichwereoriginallyobtainedfromnaturalsourcesaretodaymoreeffectively -i.e. moreecon
4、omically -preparedbytotalsynthesis.最初从天然资源库获得的几个重要治疗作用的天然产品，今天可以通过全合成更有效地，即更经济地被制备出来。7.SuchexampleincludeL-aminoacids, Chloramphenicol , Caffeine, Dopamine, Epinephrine, Levodopa, peptidehormorres, Prostaglandins, D-Penicillamine, Vincamine, andpracticallyallvitamins.这样的例子包括L-氨基酸、氯霉素、咖啡因、多巴胺、肾上腺素、左旋
5、多巴、肽类激素、前列腺素、D -青霉胺、某某胺，以与几乎所有的维生素。8.Overthelastfewyearsfermentationi.e. microbiologicalprocesseshasbeeextremelyimportant.在过去的几年里，发酵，即微生物过程，变得极其重要。9.throughmoderntechnologyandresultsfromgeneticselectionleadingtothecreationofhighperformancemutantsofmicroorganisms, fermentationhasalreadybeethemethodof
6、choiceforawiderangeofsubstances.通过现代技术和基因选择导致的微生物的高性能突异变种的结果，发酵已成为选择宽X围物质的方法。10.BothEukaryonts(yeastsandmoulds)andProkaryonts(singlebacterialcells,andactinomycetes)areusedasmicroorganisms.真核细胞酵母菌和霉菌和原核细胞单细胞细菌，放线菌都可用作微生物。11.Thefollowingproducttypescanbeobtained:1. cellmaterial (singlecellprotein)， 2.
7、 enzymes，3. primarydegradationproducts (primarymetabolites)翻译：如下产品类型可以得到：1。细胞的物质单细胞蛋白，2。酶，3。初级降解产物初级代谢物，4。二级降解产物次生代谢物。12:Disregardingtheproductionofdextranfromthemucousmembranesofcertainmicroorganismse.g.Leuconostocmesenteroidesclass2and3aretherelevantonesforthepreparationofdrugs.尽管从诸如肠膜状明串球菌的某些微生物的
8、黏膜可以生产葡萄聚糖，但第2和3类产品类型只与药品生产的有关。13Dextranitself , withamolecularweightof50,000100,000, isusedasabloodplasmasubstitute.葡聚糖自身的分子量5万10万，可用作血浆代用品。14.AmongtheprimarymetabolitestheL-aminoacidsfrommutantsofCorynebacteriumglutamicumandBrevibacteriumflavumareespeciallyinteresting.而来自谷氨酸棒杆菌和黄色短杆菌突变体的初级代谢产物中，L-
9、氨基酸尤其令人感兴趣。15.Fromtheseorganismssome350000tonesofmonosodiumL-glutamate (foodadditive)andsome70000tonesofL-lysine(supplementforvegetableproteins)areproduced. 从这些生物体中，可以生产约35万吨L-谷氨酸单钠盐味精，食品添加剂和约70,000吨L-赖氨酸用于植物蛋白补充物质。16Furtherimportantprimarymetabolitesarethepurinanucleotides，organicacids，lacticacid，c
10、itricacid，andvitamins，forexamplevitaminB,12fromPropionibacteriumshermanii.此外，重要的初级代谢产物还有嘌呤核苷酸、有机酸、乳酸、柠檬酸和维生素，例如源自谢氏丙酸杆菌的维生素B12。17、Amongthesecondarymetabolitestheantibioticsmustbementionedfirst.在次生代谢产物中首先必须提到的是抗生素。18、ThefollowingfivegroupsrepresentayearlyworldwidevalueofUS-17billion:以下五组药品代表了全球每年价值17
11、0亿美元：penicillins (Penicilliumchrysogenum),青霉素青霉cephalosporins (Cephalosporiumacremonium),头孢菌素头孢枝顶tetracyclines (Streptomycesaureofaciens),四环素金色链霉菌erythromycins (Streptomyceserythreus),红霉素类红霉素链霉菌aminoglycosides(e.g.streptomycinfromStreptomycesgriseus).氨基糖苷类如 链霉素从灰色链霉菌19.About5000antibioticshavealread
12、ybeenisolatedfrommicroorganisms, butoftheseonlysomewhatfewerthan100areintherapeuticuse.从微生物中已别离出约5000种抗生素，但其中只有不到100种有治疗用途。20.Itmustberemembered，howeverthatmanyderivativeshavebeenmodifiedbypartialsynthesisfortherapeuticusesome50,000agentshavebeensemisytheticallyobtainedfrom-lactamsaloneinthelastdeca
13、de.但是，必须记住，许多衍生物已通过局部合成法来修饰以获得治疗用途；在过去的十年里，采用半合成方法已从-内酰胺获得了约50,000种制剂。21. Toavoidcontaminationofthemicroorganismswithphagesetc , thewholeprocesshastobeperformedundersterileconditions.为了防止受到噬菌体等微生物的污染，发酵全过程都必须在无菌条件下进展。22.Fermentationsarecarriedoutinstainlesssteelfermenterswithvolumesupto400m3.发酵是在体积高
14、达400m3的不锈钢发酵罐中进展。23.Sincethemoreimportantfermentationsoccurexclusivelyunderaerobicconditionsagoodsupplyofoxygenorair(sterile)isneeded.由于更重要的是，发酵只在有氧条件下才能发生；因此，需要提供有足够量的氧气或无菌空气。23.Carbondioxidesourcesincludecarbohydrates ,e.g. molasses, saccharides, andglucose.二氧化碳的来源包括糖类碳水化合物，如废糖浆、低聚糖类和葡萄糖。24.Additi
15、onallythemicroorganismsmustbesuppliedinthegrowthmediumwithnitrogen-containingpoundssuchasammoniumsulfate, ammonia , orurea , aswellaswithinorganicphosphates.另外，微生物必须要培养在有含氮化合物的生长培养基中，例如，硫酸铵，氨水或者尿素，也需要无机磷酸盐。24.Furthermore，constantoptimalpHandtemperaturearerequired.此外，必需有的恒定的最适pH值和温度。25.Inthecaseofpen
16、icillinG , thefermentationisfinishedafter200hours , andthecellmassisseparatedbyfiltration.以青霉素G为例，发酵过程在200小时后完成，细胞群经过滤而别离。26. Thedesiredactiveagentsareisolatedfromthefiltratebyabsorptionorextractionprocesses从滤液中经吸收或提取工艺而别离出所需要的活性制剂。利用吸附或者萃取工艺将需要的活性物质从滤液中别离。27.Thecellmass, ifnotthedesiredproduct,canb
17、efurtherusedasananimalfeedstuffowingtoitshighproteincontent.细胞群，如果并非目的产品，由于其高蛋白质含量，可进一步用作动物饲料 。28.Bymodernrebinanttechniquesmicroorganismshavebeenobtainedwhichalsoallowproductionofpeptideswhichwerenotencodedintheoriginalgenes.利用现代重组技术，已获得的微生物可以生产原始基因中并未编码的多肽。利用现代的重组技术，可以获得能够生产其本身没有编码该基因的肽类的微生物。29.Mo
18、difiedE.colibacteriamakeitthuspossibletoproduceAandBchainsofhumaninsulinorproinsulinanalogs修饰过的大肠杆菌使得产生人类胰岛素或前胰岛素原类似物的A-和B-链成为可能。30.Thedisulfidebridgesareformedselectivelyafterisolation ,andthefinalpurificationiseffectedbychromatographicprocedures.经别离后再选择性形成二硫键，其最终提纯由色析谱工序来实现。胰岛素别离后可以选择性地形成二硫键，最终的提纯
19、可以通过色谱别离过程实现。31.Inthewayhumaninsulinisobtainedtotallyindependentlyfromanypancreaticmaterialtakenfromanimals.通过这种方式，完全可以不受限制地从任意的动物胰腺原料获得人类胰岛素。利用这种方法可以完全不依赖任何动物来源的胰腺材料获得人胰岛素。32.Otherimportantpeptides,hormones,andenzymes,suchashumangrowthhormone(HGH),neuromagivepeptides,somatostatin,interferons,tissue
20、plasminogenactivator(TPA),lymphokines,calciumregulatorslikecalmodulin,proteinvaccines,aswellasmonoclonalantibodiesusedasdiagnostics ,aresynthesizedinthisway.其他重要的肽，激素和酶，如人生长激素HGH，神经活性肽，生长抑素，干扰素，组织纤溶酶原激活剂TPA，淋巴因子，钙调节剂如钙调蛋白，蛋白疫苗，以与作为诊断用的单克隆抗体，也是采用这种方法合成的。33.Theenzymesorenzymaticsystemswhicharepresenti
21、nasinglemicroorganismcanbeusedfordirectedstereospecificandregiospecificchemicalreactions.在单一的微生物中所存在的酶或酶系统可用于定向的立体专一性和区域专一性的化学反响。在单细胞微生物中存在的酶或酶体系可以用于定向的立体选择性和区域选择性的化学反响。34.Thisprincipleisespeciallyusefulinsteroidchemistry.这个原理在类固醇化学反响中特别有用。35、Herewemayreferonlytothemicrobesinelevento11hydroxyprogest
22、eronexylationhydropower, akeyproductinthesynthesisofcortisone这里我们仅仅只提与黄体酮的微生物11-位羟基化反响制得11-羟基黄体酮，一种用于合成可的松的关键产品。这里我们仅仅涉与黄体酮的微生物11-a-羟基化生成11-a-羟基黄体酮，11-a-羟基黄体酮是一种合成可的松的关键产品。36.Isolatedenzymesareimportant todaynotonlybecauseoftheimportanceofenzymaticsaccharificationtechnologyofstarchandtheisomerizatio
23、nofglucosetofructose。如今别离出的酶很重要的，不仅因为淀粉的酶法糖化技术和葡萄糖异构化成果糖的重要性。如今别离的酶是重要的，不仅仅因为酶催化的淀粉的糖化和葡萄糖到果糖的异构化技术方面的重要性，37.Theyarealsosignificantinthecountlesstestproceduresusedindiagnosingillness,andinenzymaticanalysiswhichisusedinthemonitoringoftherapy它们在大量诊断疾病的检测程序和监测治疗的酶法分析过程中也很重要。38.Anumberofenzymesarethemse
24、lvesusedasactiveingredients.许多酶本身可以被作为活性成分。39,Thuspreparationscontainingproteases(e.g.chymotrypsin,pepsin,andtrypsin),amylasesandlipases,mostlyinbinationwithsyntheticantacids,promotedigestion因此，包含蛋白酶如胰凝乳蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶，淀粉酶和脂肪酶的制剂产品，大多与合成的抗酸剂相配合以促进消化。40,StreptoKinaseandurokinaseareimportantinthrombolyt
25、ics,andasparaginaseisusedasacytostanticagentinthetreamentofleukemia链激酶和尿激酶在溶解血栓剂中是重要的，而天冬酰胺酶用作治疗白血病中的细胞生长抑制剂。41,Finallymentionmustbemadeoftheimportantuseofenzymesasbiocatalystsinchemicalreactionswheretheirstereospecificityandselectivitycanbeused. 最后提到的一定是酶作为生物催化剂在化学反响中的应用，在化学反响中，酶的立体专一性和选择性可以被使用。42.
26、KnownexamplesaretheenzymaticcleavageofracematesofN-acety-D,L-aminoacidtogiveL-aminoacidstheproductionof6-aminopenicillanicacidfrombenzylpenicillinbymeansofpenicillinamidaseandtheaspartase-catalysedstereospecificadditionofammoniatofumaricacidinordertoproduceL-asparticacid.著名例子有酶裂解N-乙酰基-D,L-氨基酸的外消旋体而生
27、成L-氨基酸，从苄基青霉素经青霉素酰胺酶作用生产6-氨基青霉烷酸，以与天门冬氨酸酶催化立体专一性的氨水和反丁烯二酸加成反响以生产L-天门冬氨酸。43.Intheseapplicationstheenzymescanbeusedinimmobilizedforms somehowboundtocarriers- andusedasheterogeneouscatalysts.在这些应用中，酶可以以某种方式连接在载体上，以固定化的形式来使用，也可以用作多相催化剂。44.Thisisadvantageousbecausetheycantheneasilybeseparatedfromthereact
28、ionmediumandrecycledforfurtheruse.因为固定化酶可以很容易从反响介质中别离并回收再利用，这是固定化酶的优势。45.Anotherimportantprocessdependingonthespecificactionofproteasesisappliedfortheproductionofsemisynthetichumaninsulin。依赖于蛋白酶的特殊功能的另一个重要工艺是应用于半合成人胰岛素的生产。46.Thisstartswithpiginsulininwhichthealanineinthe30-positionofthe-chainisrepla
29、cedbyathreoninetert-butylesterbytheselectiveactionoftrypsin.这从猪胰岛素开始，其中在链的30-位的丙氨酸由于胰蛋白酶的选择性作用下被苏氨酸叔丁基酯替换。47.Thisinsulinesterisseparated,hydrolyzedtohumaninsulinandfinallypurifiedchromatographicprocedures这种被别离的胰岛素酯，水解为人胰岛素，最后经色谱层析过程而纯化。48. Sourcesforenzymesincludenotonlymicroorganismsbutalsovegetabl
30、eandanimalmaterials.酶的来源不仅包括微生物，也包括植物和动物材料49.InTable1itwasalreadyshownthatover75% ofallpharmaceuticalagentsareobtainedbytotalsynthesis在表1中，已经显示，有超过75药物制剂是经全合成而获得的。50.Thereforeknowledgeofthesyntheticroutesisuseful.因此，合成路线的知识是有用的 .51. Understandingalsomakesitpossibletorecognizecontaminationoftheagents
31、byintermediateandbyproducts这样的理解也使我们能够识别出中间体和副产品对制剂的污染成为可能。52Forthereasonofeffectivequalitycontroltheregistrationauthoritiesinmanycountriesdemandasessentialsforregistrationathoroughdocumentationontheproductionprocess.为了有效的质量控制，许多国家的登记机关要求有生产工艺过程中完整的证明文件，来作为注册药物的根本要素。53.Knowledgeofdrugsynthesesprovid
32、estheR&Dchemistwithvaluablestimulationaswell。药物合成的知识也给研发化学家提供了有益的鼓励。54.Thereareneitherpreferredstructuralclassesforallpharmaceuticallyactivepoundsnorpreferredreactiontypes。这里既没有首选的所有具有药物活性组分的结构类型，也没有推荐的反响类型。55.Thisimpliesthatpracyicallythewholefieldoforganicandinpartalsoorganometallicchemistryiscove
33、red.这意味着药物合成知识几乎涉与了有机化学和局部金属有机化学领域。56.英语原文：Neverthelese,alargernumberofstartingmaterialsandintermediatesaremorefrequentlyused,andsoitisusefultoknowthepossibilitiesfortheirpreparrationfromprimarychemicals.然而，大量的起始原料和中间体更为常用；所以了解从初始化合物制备它们的可能性是有用的。57. Forthisreasonitisappropriatesomewhereinthisbooktoi
34、llustrateatreeofespeciallyimportantintermediates.基于这个原因，在本书说明特别重要的中间体的制备是适宜的。58.Theselatterintermediatesarethekeypoundsusedinsyntheticprocessesleadingtoanenormousnumberofagents这些后面的中间体在大量的制剂合成过程中是关键的化合物。59. Forthemostpartchemicalsareinvolvedwhichareproductedinlargeamounts .因为后面的中间体涉与了大局部产量巨大的化合物。60.
35、Inasimilarwaythisisalsotruefortheintermediatesbasedontheindustrialaromaticpoundstoluene,phenolandchlorobenzene.相似的情形，对基于工业化的芳香族化合物甲苯、苯酚和氯苯的中间体，这也是确切的。61Furtherkeypoundsmaybeshowninatablewhichcanbeusefulintracingcross-relationshipsinsyntheses.更多的关键化合物可以在表中显示，这个表在追踪化学合成的交叉关系中有用。62Inadditiontotheactual
36、startingmaterialsandintermediatessolventsarerequiredbothasareactionmediumand ,forpurificationviarecrystallization.除了实际的起始原料和中间体，作为反响溶媒和重结晶纯化都需要溶剂。63.Frequentlyusedsolventsaremethanol，ethanol，isopropanol，butanol，acetone，ethylacetate，benzene，tolueneandxylene.常用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、醋酸乙酯、苯、甲苯和二甲苯。64.Toal
37、esserextentdiethylether，tetrahydrofuran，glycolethers，dimethylformamide (DMF) anddimethylsulphoxide (DMSO) areusedinspecialreactions.在较小程度上，乙醚、四氢呋喃、乙二醇醚、N,N-二甲基甲酰胺DMF和二甲基亚砜DMSO用于特殊的反响。65.Reagentsusedinlargeramountsarenotonlyacids (hydrochloricacid，sulfuricacid， nitricacid，aceticacid) butalsoinorganic
38、andorganicbases (sodiumhydroxide，potassiumhydroxide，potassiumcarbonate，sodiumbicarbonate，ammonia，triethylamine，pyridine).大量使用的试剂，不仅是酸盐酸，硫酸，硝酸，醋酸，还有无机和有机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、吡啶。66.Furtherauxiliarychemicalsincludeactivecharcoalandcatalysts.此外的辅助化学药品包括活性炭和催化剂。67. Allofthesesupplementarychemicals
39、(liketheintermediates) canbeasourceofimpuritiesinthefinalproduct.所有这些辅助的化学药品像中间体都可能成为最终产物杂质的来源。68.In1969theWHOpublishedatreatiseon SafeguardingQualityinDrugs.1969年，世界卫生组织WHO出版了“药品质量安全管理的专题论文。69.Appendix2isconcernedwiththe ProperPracticeforReparationandSafeguardingQualityinDrugs (WHOTechnicalReportNo
40、. 418，1969，Appendix2;No. 567，1975，Appendix1A).附录二涉与“正确的制备程序和药品质量安全管理参见世界卫生组织技术报告NO. 418，1969年，附录二；技术报告NO. 567，1975年，附录1A。70.Thishasinthemeantimebeeknownas GoodManufacturingPractices orGMPrules，andtheseshouldnowbeobeyedindrugproduction. 在此期间，这已成为广为人知的“药品生产质量管理规X或“GMP规如此，并且现在药品生产中需要执行这个标准。71.Theyformt
41、hebasisformutualrecognitionofqualitycertificatesrelatingtotheproductionofpharmaceuticalsandforinspectionsoftheproductionfacilities.这个标准构成了涉与药物生产的质量证书的相互认同和生产企业检查的根底。72. ForalongtimetheUSdrugauthority，theFoodandDrugAdministration (FDA)，hasissuedregulationsforthepreparationofdrugsanalogoustotheWHOrule
42、s，anditappliesthesestrictly. 长期以来，美国药品管理局美国联邦食品与药物管理局FDA已出版了与世界卫生组织WHO标准类似的药品制备规如此，而且严格执行。73.ExportsofdrugstotheUSA，likethoseoffinishedproducts，requireregularinspectionoftheproductionfacilitiesbytheFDA. 出口像这些终产物类的药物到美国，需要FDA对生产设施进展常规检查。74.Itmaymerelybenotedherethatsuchcarefulcontrolappliesnotonlytot
43、heproducts， butalsototherawmaterials (controlofstartingMaterials)，andalsototheintermediates.在此仅仅说明，如此仔细的控制不仅适用于产物，也适用于原材料起始原料的控制，还适用于中间产物。75. Clearly. thetechnicalandhygienicequipmentoftheproductionandthestorageareashavetofulfillsetconditions.显然，生产的工艺和卫生设备，以与存储区域必须符合规定的条件。76.Sinceonlyafewpounds，such
44、asacetylsalicylicacid，paracetamolandvitamins，arepreparedinlargeamounts，mostoftheactualproductiontakesplaceinmulti-purpose (multi-product) facilities. 由于只有少数的化合物是要大量生产的，如乙酰水杨酸阿司匹林、扑热息痛对乙酰氨基苯酚和维生素，；大局部的实际生产使用多功能多产品的设备。77.Specialcarehastobetakentoavoidcross-contaminationbyotherproductswhatcanbeeffectedbygoodcleansingofusedapparatus. 必须特别注意以防止其它产品的交叉污染，这可以通过对使用过的设备进展良好的清洁来实现。78.Acarefuldescriptionanddefinitionofallstoredintermediatesandproductsisneeded.需要详细的记录和描述所有储存的中间体和产物。
