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1、,偏差调查与处理,1、变更控制 2、偏差调查与处理 3、质量回顾与分析 4、纠正与预防 5、确认和验证,质量风险管理,偏差调查与处理,（一）什么是偏差？,1、偏差的定义 偏差是指对批准指令或规定标准的偏离。凡已经发生的，可能对药品质量产生负面影响的一切情况均为偏差。,2、常见偏差的分类,（一）什么是偏差？,物料与产品入库时的偏差：采购未经批准的供应商提供的物料、物料与订单不符、包装破损或污染、物料错误、物料标识不清或错误等情况。出库时的偏差：物料超出有效期、贮存期，超过复验期未复检，批号、数量、重量错误等情况。因保管、运输不当引起的偏差：受潮、破损、丢失等情况。,2、常见偏差的分类,其它与物料
2、管理相关的偏差：物料状态的改变未按规定的流程执行等情况。物料和产品处理，如接收、待验、取样、贮存、发放及发运未按标准操作规程执行等情况。物料和产品的发放、发运未执行先进先出和近效期先出原则等情况。,2、常见偏差的分类,生产过程使用的物料批号、数量错误等情况异物混入等情况使用容器或标识混乱、使用超过清洁有效期的容器和设备等情况处方错误等情况产品收率或物料平衡率等偏离正常范围的情况清洁、清场不彻底等情况同一区域有2条或2条以上包装线，无隔离措施等情况关键生产区域房间未控制人数或人数超标等情况,2、常见偏差的分类,控制参数设置错误或超出规定范围等情况生产过程质量检查指标不合格等情况容器具标识错误或无
3、标识、设备或容器具未按规定灭菌等情况使用超过灭菌有效期的设备和容器具等情况最后除菌过滤膜完整性试验不合格等情况药液存放超过规定时限等情况灭菌后瓶、塞存放时间超时等情况导致混药、混批等混淆或污染等情况违反SOP的操作等情况,2、常见偏差的分类,文件及记录使用错误的文件版本未批准的文件文件丢失不规范的或不完整的记录、记录不全、计算错误等情况改写未有适当的解释等情况,2、常见偏差的分类,公用系统空调系统运行偏差：压差不符合规定、过滤器出现故障导致环境受污染等情况工艺用水运行故障或供应异常，使水质受影响；蒸汽等供应异常等情况电力供应不正常，使生产中断等情况压缩空气不符合规定等情况,2、常见偏差的分类,
4、设备及仪器生产设备、检验仪器、计量器具在使用过程中出现故障等情况生产设备、检验仪器未进行定期维护等情况 设备异常等情况设备无状态标识或标识错误等情况,2、常见偏差的分类,环境控制悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、风速、换气次数、表面微生物不合格等情况温度、相对湿度、压差不符合规定等情况高效过滤器泄露试验未按要求进行等情况,2、常见偏差的分类,检验超标准结果，包括任何单个值不符合已建立的质量标准等情况检验设备超出可接受的校验限度等情况出现违反机器操作程序及检验程序等情况试剂、溶液的配制错误或使用了错误的样品、试剂、溶液等情况样品保管不当，发生了混淆、变质等情况,2、常见偏差的分类,取样由取样造成的品种或
5、批号混淆、取样量错误等情况由取样工具、方法不当引入的对原辅料、样品的污染、损失、损坏等情况取样时发现样品包装、外观性状、状态标识有异常等情况,2、常见偏差的分类,确认或验证确认或验证方案未经审核、批准等情况确认或验证实施未按原方案进行等情况确认或验证结果不符合规定等情况确认或验证报告未经审核、批准等情况验证结果未确认工艺规程和操作规程等情况,2、常见偏差的分类,计量生产设备、检验仪器未进行定期校验等情况计量器具：设备仪表精度超出规定范围、未在规定期限内进行校验、缺少校验标识等管理不符合规定的情况校准的量程范围未涵盖实际生产和检验的使用范围等情况,（一）什么是偏差？,3、偏差的后果：会影响生产物
6、料的质量、功效和安全性，也可能会影响生产、贮藏、产品分发，会影响已验证的设备或工艺。偏差的分析：是通过审核批生产记录、批检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究偏差产生的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。,（二）为什么要进行偏差调查？,1、法规机构的要求和期望 2010版中国GMP:第十章第5节（质量控制与保证）以及该法规的其他章节。中国新版GMP或其他官方在例行或有因审计时，不充分的偏差调查一直都是主要的GMP缺陷。（中国新版GMP认证缺陷38%来源于质量控制和
7、质量保证）在美国FDA警告信中频繁出现的就是偏差调查失败或和CAPA系统无效。,GMP条款中关于偏差的规定：,第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
8、,GMP条款中关于偏差的规定：,第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,（二）为什么要进行偏差调查？,2、为公司降低成本，提高收益的需要 不断重复出现的偏差，造成产品的损失和发货延迟，而且对产品的质量有潜在的影响。有些相同的投诉不断重复的出现造成了公司声誉的损失。重复出现的偏差需要大量的人力、
9、物力去解决，增加成本。,（二）为什么要进行偏差调查？,3、企业质量管理体系自我完善和提高的重要措施 偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。任何公司的质量管理体系都不是完美的，都需要不断的提高和改进，其中约80%来源于偏差系统。偏差就像人体生病一样，要及时就诊，对症下药。如果视而不见，早晚有一天会成为无法治愈的大病，到时就束手无策了。,（三）偏差处理的程序,闭环管理：偏差识别偏差调查风险评估纠正与预防措施评估确认实施效果评价关闭处理程序,（三）偏差处理的程序,1、偏差的识别层级与报告1.1各部门和岗位在
10、生产质量管理过程中按照上述标准识别出的偏差，由本部门填写偏差处理报告单，并展开调查和风险评估，此风险评估层级为一级。1.2由质监部组织的日常监督、自查或质量回顾与分析过程中发现的偏差，由质监部填写偏差处理报告单，独立或组织相关部门展开调查和风险评估，也可责成相关部门调查，此风险评估层级为二级。,（三）偏差处理的程序,1.3外部审计或监管部门检查发现的问题，由质监部填写偏差处理报告单，组织相关部门展开调查和风险评估，此风险评估层级为三级。1.4未及时发现偏差或隐瞒偏差不报的，按照危害程度给予处罚；因报告偏差及时，防止危害发生，避免损失的，按照避免损失程度给予适当奖励。,（三）偏差处理的程序,2、
11、偏差的风险评估2.1一级风险评估2.1.1产生偏差的部门对偏差的调查和风险评估称为偏差的一级风险评估。2.1.2对评估为次要偏差，按照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工作程序，并填写偏差风险评估单签署意见和建议，到质量部备案存档。2.1.3质监部对产生偏差部门的拟纠正与预防措施进行监督报告，并责成偏差部门自己做好记录。,（三）偏差处理的程序,2.2二级风险评估 由质监部独立或组织相关部门开展的偏差调查和风险评估称为偏差的二级风险评估。包括对一级评估结论的备案审核；对本公司组织的日常生产质量管理、自查或质量回顾与分析过程中发现的偏差及外部审计或监管部门检查发现的问题开展的调查和风险评估。2
12、.2.1质监部本部门评估为次要偏差，按照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工作程序，并填写偏差处理报告单签署意见和建议，本部门备案存档。,（三）偏差处理的程序,2.2.2评估为主要偏差。在偏差处理报告单上签署意见，根据具体情况，独立或组织相关部门及时展开调查，制定纠正与预防措施，组织、监督相关部门实施，并做好记录。确认纠正与预防措施显现效果，风险降至可接受范围后，通知偏差产生部门恢复正常工作程序。如纠正与预防措施无效，风险仍然不可接受，则停止相关品种生产，将风险级别升高为严重级，在偏差处理报告单上签署意见，对相关品种、中间产品或物料采取紧急控制措施，上报质量受权人。,（三）偏差处理的程序,
13、2.2.3评估为重大偏差。在偏差风险评估单上签署意见。此类偏差为不可接受风险，对相关品种、中间产品或物料采取紧急控制措施，立即报告质量质量受权人。根据原因调查结果，开展进一步的研究，制定纠正与预防措施，防止类似事件的再次发生。2.3三级风险评估2.3.1由外部审计或监管部门检查发现的问题，由质量受权人组织质量风险评估会议对三级风险评估结论为严重偏差展开的调查。调查和评估过程中，质量受权人根据各部门职责对调查事项进行分工，并协调各部门工作。质量风险评估会议经调查和评估后，形成报告，由各参加人员签字确认。2.3.2对评估为主要偏差的，由质量受权人责成质监部独立或组织相关部门展开调查和风险评估。,（
14、三）偏差处理的程序,3、偏差的调查3.1一般情况下，可先进行偏差的调查，根据调查的结果和偏差级别划分标准综合判断并确定偏差的风险级别，采取进一步纠正与预防措施。紧急情况下，可根据经验先期进行风险评估，采取紧急控制措施，防止风险的进一步扩大，然后再进行原因调查，根据偏差产生的原因和风险重新开展风险评估，采取有针对性的纠正与预防措施，消除或降低风险值可接受范围。,（三）偏差处理的程序,3.2偏差调查应明确调查的项目、内容、方法和时限。3.3调查中应当开展必要的实验、确认、验证、回顾与分析等工作，加大检验、监测频次及项目，做好记录，进行分析总结，形成报告，为调查和评估提供科学的依据。3.4调查完成后
15、，填写偏差处理报告。,（三）偏差处理的程序,4、偏差的纠正与预防措施的风险评估4.1要拟定偏差的纠正与预防措施的方案。4.2纠正与预防措施方案分为紧急纠正与长期预防。紧急纠正措施是为防止风险的进一步扩大，降低目前损失而采取的短期措施。长期预防措施是根据偏差调查和风险评估结论，为有效防止类似偏差的再次发生，经必要的实验、确认、验证、检验和监测等系统步骤，有针对性的采取的系统改进措施。涉及变更的事项按变更操作规程执行。,（三）偏差处理的程序,4.3纠正与预防措施的评估4.3.1采取纠正与预防措施的原则：不得引入不可控的风险纠正与预防措施能够消除或降低偏差产生的风险至可接受范围具有可操作性具有预防性
16、成本可接受4.3.2纠正与预防措施的评估 各部门按照上述原则采用头脑风暴法，集思广益拟定不少于两种纠正预防方案。对各种方案进行风险评估和适用性评价，从中筛选性价比最高的方案，相关原始记录作为附件附于之后。,（三）偏差处理的程序,5、偏差处理的监督与执行对应偏差级别由各层级负责人对纠正与预防措施进行审核和批准。5.1 次要偏差的纠正预防措施由偏差发生部门负责人审核批准，责成相关岗位和人员执行，并由QA监督，执行和监督均应做好记录。质量保证部根据备案情况定期监督检查。5.2 主要偏差的纠正与预防措施由质量受权人审核批准，组织各相关部门执行，并由质监部监督，执行和监督均应做好记录。3.5.3 重大偏
17、差的纠正与预防方案由质量管理领导小组讨论审核，组长批准。由质量受权人组织各相关部门执行，并由质监部监督，执行和监督均应做好记录。,（三）偏差处理的程序,6、偏差处理的效果评价 偏差处理的效果评价分为紧急纠正的效果评价和长期预防的质量回顾与分析。,1、偏差调查不及时：一般偏差通常在5个工作日内完成调查和批准偏差，也就是发现导致偏差的根本原因，并制定相应的纠正和预防措施并最终批准。但完成纠正和预防措施的时限可根据实际情况确定。偏差调查需要邀请相关部门的技术人员参与，例如需要科研人员、QC人员、工程人员、供应人员等。最好是相关人员召集在一起来调查。对于复杂案例如果超过30天偏差还未关闭，QA需上报高
18、一层管理人员，每超过一周就上报更高一层管理层，直到公司最高管理层，以获得更多的支持。,（四）偏差调查过程中常见问题,2、未找到根本原因：偏差调查没有找到根本原因或停留在直接的原因 偏差调查的方法不正确，没有邀请更专业的人员参与调查。找到根本原因最好的方法是多问几个为什么，通常来讲，5Whys方法，头脑风暴、鱼骨图、失败模式与影响分析FMEA方法在偏差调查上也十分有效。,（四）偏差调查过程中常见问题,3、对产品质量的影响评估不到位：对于主要偏差和严重偏差，可能会影响产品的质量，必须采用科学合理的数据证明对产品质量的影响情况；考虑可能 受到影响的其他产品和批次。需回顾评估的文件至少包括（1）批生产
19、记录、设备维修记录、电子监控记录；（2）产品/物料留样；（3）此前/后续批号潜在的质量评价；（4）sop、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、变更控制；（5）投诉趋势、稳定性考察结果趋势、偏差趋势等。,（四）偏差调查过程中常见问题,（四）偏差调查过程中常见问题,4、偏差的纠正和预防措施完成不及时或者提前：在制定纠正与预防措施时限时是与相关责任人一起完成的，必须保证按时完成，如果确实因为意外情况无法按时完成，并约定新的完成时间，只能延期一次。如果没有按时完成，而且没有充足理由的延期报告，QA将上报责任人的上一级管理人员，如果一周时间内还没有完成，则上报更高级管理人员，直
20、到公司最高管理层。必须保证相关的CAPA行动经过了批准（6W：What to do,Who to do,When t o complete,who to follow up,who to evaluate,who to close），否则就是私自更改工艺、程序，将衍生出另外一个偏差，也不能提前。,5、根本原因分类为“人为错误”的太多：人为错误是一个大垃圾 筐，什么内容都可以扔进去，但不会对质量体系有任何提高和改变，因为你没有办法对他采取措施或措施并不得力。应该细分，很多不是真的“人为错误”，根源是体系问题，“没有常犯错误的人，只有能导致人常犯错误的体系”。,（四）偏差调查过程中常见问题,1、根
21、本原因明确的偏差实例：偏差描述：2013年4月8日凌晨2点6分，108车间冻干粉针车间，冻干机控制室人员发现：191号冻干机2号压缩机出现报警，此时批号为130408的XX产品处在一次干燥-15度保温阶段，1号压缩机正常工作，能保证板层和冷阱所需温度。采取的应急处理措施：产品温度未受影响，不需停止生产。,（五）偏差调查实例分析,偏差调查：根本原因为2号压缩机高压端铜管破裂导致制冷剂泄漏。风险分析：采用失效模式效果分析，未增加控制活动前的起始RPN最高为18，增加控制活动后的RPN最高为6，风险可接受（RPN大于8，则需采取控制措施，降低至6可接受）。具体见下面风险分析表。,（五）偏差调查实例分
22、析,（五）偏差调查实例分析,QA偏差评估：（1）偏差风险评级：主要偏差（是否重复偏差需要重点评估）（2）影响性评估：不涉及其他批次或产品。纠正措施：该批次产品出箱后，对高压端管路进行维修 预防措施：配备制冷剂泄漏检测仪器，定期监测高压端管路的完整性，并完善冻干机维护和保养程序。产品处理：查看冻干曲线，无影响同，放行。,（五）偏差调查实例分析,2、根本原因不明确的实例 偏差描述：2013年3月24日早上11点15分，108车间冻干粉针车间，控制室人员发现：在线粒子监测系统2号传感器出现报警，粒子数0.5m为3725，超过行动线。（0.5m3520），当时正处在批号130324培养基模拟灌装前的准
23、备阶段。采取的应急处理措施：持续观察后续培养基灌装过程中报警信息和相对应的动作，以便根本原因调查。,（五）偏差调查实例分析,偏差调查：根本原因不明确，需借助工具。采用5Whys法（可结合鱼骨图）：具体见下页。风险分析：采用FMEA的衍生思想，对2号传感器所在的位置点对于产品无菌和可见异物的影响风险进行评估，通过人员培训和程序细化等手段，降低风险到可接受。,（五）偏差调查实例分析,QA偏差评估：（1）偏差风险评级：主要偏差（2）影响性评估：不涉及其他批次或产品。纠正和预防措施：通过对操作工人数、安全距离、动作干扰、动作幅度等与在线粒子数的对应关系模拟，细化无菌室操作人员行为规范，并重点培训。,（五）偏差调查实例分析,Why？,Why？,Why？,对国内药企来讲，偏差管理需要经历从无到有、从少到多后再从多到少的几个必然发展阶段。偏差调查中风险管理非常重要，不能滥用和乱用风险管理，应与业界共识和法规机关达成一致。,结语：,无菌药品GMP认证的总体情况,截至2013年6月底，全国1319家无菌药品生产企业中有329家企业部分或全部通过新修订药品GMP认证，占全部企业数量24.9%。,
