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1、醫學遺傳學 Medical Genetics 多基因病,多基因病 Polygenetic disorders,前言精神分裂症糖尿病原發性高血壓 神經退行性疾病,前言,許多常見病或多發畸形的發病率為0.1%1%，有家族聚集現象，但系譜分析又不符合一般的常染色體顯性、隱性或性連鎖遺傳方式，即同胞中的患病率遠低於1/2或1/4，大約只有110。同時，發病還受到環境因素的重要影響。這些有一定遺傳基礎的複雜疾病，稱為多基因病。,多基因病是一類發病率較高、病情複雜的疾病。無論是病因及致病機制的研究，還是疾病再發風險的評估，既要考慮遺傳（多基因）的因素，也要考慮環境因素。多基因疾病不遵循單基因病孟德爾遺傳的
2、一般規律，難以用一般的家系遺傳連鎖分析取得突破，需要在人群和遺傳標記的選擇、模式動物的建立、數學模型的建立、統計方法的改進等方面進行艱苦的努力。總體來看，目前對多基因遺傳病的研究進展不大，更奢談分子診斷和基因治療。,第一節 精神分裂症（schizophrenia,SZ）,精神分裂症（OMIM#181500）是一種較為常見的病因不明的精神障礙性疾病。其終生發生率為1，社會負擔居各類疾病的第四位（據WHO資料，世界精神衛生日是每年的10月10日）。城鄉之間發病率有差異，城市居民發病率（7.11）明顯高於農村（4.26）。經濟收入高低不同有差異，收入水準低的發生率（10.16）高於經濟收入水準的居民
3、（4.75）。女性發生率高於男性（比例為1.61）。,精神分裂症的臨床表現比較複雜。多起病於青壯年，具有特徵性的思維、情緒和行為互不協調、聯想散漫、情感淡漠、言行怪異、脫離現實等多方面的障礙，一般無意識及智力障礙，病程多遷延。臨床特徵表現在以下幾方面。,一、精神分裂症的臨床特徵聯想障礙情感淡漠、情感不協調意志活動減退或缺乏幻覺、妄想和緊張症症候群 缺乏自知力,（）聯想障礙聯想過程缺乏連貫性和邏輯性是精神分裂症的特徵性症狀。其特點表現在言談或書寫文章時出現詞不達意，言語支離破碎，思維鬆馳或思維活躍但不規律，這些都是精神分裂症病人思維聯想過程帶有特徵性的症狀。,（二）情感淡漠、情感不協調精神分裂症
4、病人病情較輕時，僅表現對周圍的任何人欠關心和體貼。當病情重時，病人則表現為反應遲鈍，對生活和學習興趣減小。病情再繼續發展病人情感日益淡漠，甚至對失去親人極大悲哀的事，也表現很淡。最後病人喪失對周圍環境的情感聯繫。但在情感淡漠時，病人會出現情感倒錯。如病人可因瑣事而勃然暴怒，有時或含笑談自已不幸的遭遇。,（三）意志活動減退或缺乏病人活動減少，缺乏主動性，行為變得孤僻、被動、退縮等意志減退症狀。如無故曠課或曠工、不注意清潔衛生（長期不洗澡、不理發）、終日無所事事。有時會出現意向倒錯，如吃一些不能吃的東西（如肥皂、污水），或自傷身體某部位等。,（四）幻覺、妄想和緊張症症候群幻覺、妄想和緊張症症候群並
5、不是所有的精神分裂症病人均具備。精神分裂症的幻覺和妄想內容較荒謬和脫離現實。如幻聽一些使病人不愉快內容，有命令性幻聽、評論性幻聽或思維鳴響（聽到分析自己思想或將自己思維廣播與眾）。有時病人沉醉在幻聽中而自語、自笑，有時出現幻味、幻觸和幻嗅，甚至有的病人出現人格解體的幻覺（如腦袋離體、自我分成2個或3個等）。妄想也見於其他精神疾病，不是精神分裂症特徵性症狀。,畫家梵高為精神分裂症患者,（五）缺乏自知力絕大多數精神分裂症病人並不認為自己病態是由於自身患病所致，而堅持認為是由於某些人的惡意加害自己，精神分裂症病人不承認自己有病，也不願意接受治療，這是精神分裂症的特點。以上均為精神分裂症自知力受損害所
6、致。,本病尚無實驗診斷方法，僅靠臨床症狀診斷，故出現許多漏診或誤診。精神分裂症是所有重大精神疾病綜合征中最難被定義和描述的。雖然遺傳因素在精神分裂症的發病中起著重要的作用，但迄今為止，沒有發現某一個基因可以完全解釋精神分裂症的發生。,二、精神分裂症發生的遺傳因素,精神分裂症的遺傳模式具有很高的遺傳異質性，所有的易感基因可能僅有較低的相對危險性，或者基因的致病風險是由於大量的單核苷酸多態性(SNP)變異所引起。易感基因（susceptible gene）是指和特定疾病具有陽性關聯的基因或等位基因，也就是說在相同的環境條件下，一些人比一般人更容易患上某種疾病，那麼這些人所攜帶的該疾病的相關基因就稱
7、為易感基因。,（一）精神分裂症發生與遺傳關係概述大量的家系研究、雙生子及寄養子研究顯示，遺傳因素在SZ的發病過程中起著非常重要的作用，且有遺傳異質性的特點。SZ遺傳方式有顯性、隱性及多基因遺傳方式，大多認為SZ是一組多基因遺傳病，其遺傳率約為70%85%。但有一定的環境因素誘導，如妊娠期間病毒感染、出生時併發窒息以及社會環境等。,（二）染色體畸變與精神分裂症,（三）與精神分裂症發生的有關的易感基因帶有易感基因的個體不一定會發病，因為外在因素是複雜疾病發生的誘因，外因通過內因起作用，只有易感基因而無外在風險因素，則個體發病風險很小。,SZ的主要易感基因：DRD基因 5-HTRA2 HLA KCN
8、N3,（一）DRD（dopamine receptor，多巴胺受體）基因,多巴胺是一種非常重要的神經遞質，對調節人體的精神-神經活動具有重要作用。多巴胺過量一直被為認是導致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認為是精神分裂症的重要候選基因。鑒於臨床上的許多精神分裂症的治療藥物均為多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂症易感基因的候選對象。,DRD3基因（OMIM：126451），位於3q13.31，在第1外顯子的第9個密碼子存在由Ser/Gly替代形成的Bal限制性片段長度多態性位點。DRD3主要在端腦、伏隔核、C
9、allegia島以及其他邊緣系統（如嗅體、海馬和乳頭體）進行特異表達。與思維、情感等功能有關。研究表明DRD3的Ser/Gly Bal限制性片段多態性與精神分裂症的發生存在相關。因此，DRD3基因成為精神分裂症重要的候選基因。,DRD4基因（OMIM：126452），位於11p15.5，與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位CT多態性以及第3外顯子48bp重要片段的多態性顯示與精神分裂症的微弱關聯。,DRD1基因（OMIM：126449），大多數資料顯示DRD1與精神分裂症的易感性無關。但日本患者的DRD1基因第141位C堿基缺失頻率顯著降低，而英國白人患者的第141位C缺失
10、顯著升高。迄今為止，尚無證據證明DRD2和DRD5兩個基因與精神分裂症相關。,（二）5-HTR2A（5-羥色胺受體2A，5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A）基因神經遞質中另一種重要成分是5-羥色胺。它是通過受體介導來調節人的神經活動。在人體中5-HTR由多種類型蛋白質組成一個蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位於13q14，其基因產物是由471個氨基酸組成的G蛋白偶聯受體，特異的分佈在帶狀核、嗅結體、新皮質和層、梨狀皮質和嗅前體。,研究發現5-HTR2A基因的第102位TC的限制性片段長度多態性位點是理想的遺傳標記。目前臨床上使用的一些抗
11、精神分裂症新藥，均是特異性地作用於5-HTR2A而產生藥效的，這些研究提示，故5-HTR2A基因可能與精神分裂症的病理變化有關。,（三）HLA（6p21.31）基因某些SZ患者存在自身免疫現象，推測HLA可能參與精神分裂症的發病過程；研究證實HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相關；HLA-DR4、DQB1 與精神分裂症呈負相關。,（四）KCNN3基因（鈣離子啟動的鉀離子通道）人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣啟動鉀離子通道蛋白的cDNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。,人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個氨基酸長度的多肽鏈，在基因內靠近5端的區域
12、含有兩個CAG三核苷酸重複序列，第2個CAG重複序列的多態性最常見。研究發現，精神分裂症患者中較長CAG重複等位片段的頻率顯著高於正常人，KCNN3基因較長的CAG重複片段與精神分裂症之間可能存在中等強度的相關。,其他的SZ易感基因有MTHFR等30多個SZ亞型的遺傳表型和基因座有SCZD1等10多個患者子女患病機率為35%-68%，正常人群僅為0.86-1。同卵雙生發病一致率比異卵雙生發病一致率高4-6倍。,第二節 糖尿病,糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種常見多發的與遺傳因素有關的複雜性疾病。其患病人數正隨著人民生活水準提高、人口老化、生活方式改變以及診斷技術的進步而
13、迅速增加。我國DM患病率已上升到11%（2017），每年死於DM病及併發症達150萬。在發達國家DM是繼心血管疾病和腫癌的第三大非傳染性疾病。DM已成為世界上第五位死亡主因（糖尿病日是11月14日），成為嚴重威脅人類健康的全球性公共衛生問題。,一、糖尿病的臨床特徵及分類,（一）糖尿病的臨床特徵糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組因胰島素缺乏或機體對胰島素抵抗，所引發的糖及脂質為主的代謝紊亂綜合征。以血糖升高為基本特徵。表現為多飲、多尿、多食以及消瘦等症狀，若不有效的治療，極有可能產生一系列的併發症，如心腦血管動脈硬化，視網膜微血管病變，神經病變和下肢壞疽等。,（二）糖尿病的
14、分類按照世界衛生組織（WHO）及國際糖尿病聯盟（IDF）專家組的建議，糖尿病可分為1型糖尿病（diabetes mellitus type）（占5%）、2型糖尿病（占90%）、妊娠糖尿病（gestationaldiabetesmellitus）（占4%）及其他特殊類型糖尿病（占1%，如線粒體糖尿病）四類，本節主要從遺傳角度介紹前2種類型DM。,在臨床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學也有很大差異。,1型DM和2型DM主要特徵比較,1型DM屬於自身免疫性疾病。也稱為幼年型糖尿病（juvenile-onset diabetes）（占5%）。這類患者由於胰島細胞膜上HLA-類基因
15、異常表達，使得細胞成為抗原遞呈細胞，在環境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應被啟動，產生自身抗體，導致胰島細胞炎症，演變而成為DM。,2型DM的發病多為植物神經類型，表現為副交感神經張力增加，交感神經張力減弱導致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年齡增長，出現胰島細胞數目減少，胰島素分泌缺陷或終末器宮對胰島素產生抗性，導致糖尿病。老化過程中胰島素原合成減少16%39%。2型DM的發病率占DM的90%95%。,二、糖尿病發生的遺傳因素,95%以上的DM呈多基因遺傳，環境因素對發病的影響很大，但卻出現很強的遺傳異質性。在臨床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學有很大差異
16、。,5%糖尿病與以下基因有關：胰島素基因 定位於11p15，3個外顯子、2個內含子組成，目前發現5個位點的突變與糖尿病發生有關。胰島素受體基因 定位於19p13，22個外顯子和21個內含子，突變後受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結合。葡萄糖激酶（GCK）基因 定位於7p，10個外顯子，多發生錯義突變，GCK結構改變，酶活性降低。GCK的突變可導致一種青少年起病的成年型糖尿病。,（一）1型DM發生的遺傳因素1.HLA是最重要的易感基因各種HLA等位基因本身並不一定直接導致糖尿病，但可能協同糖尿病的易感基因發揮作用。2.非HLA的其他易感基因達20多個。,（二）2型DM發生的遺傳因素胰島素分泌及
17、其相關基因葡萄糖代謝及其相關基因脂肪代謝及其相關基因其他與2型DM相關的基因,（三）幾種代表性DM致病（易感）基因簡介ABCC8基因的變異體有29種GCK基因的變異體有16種PPP1R3A基因的2-bp delPPARG 基因的1985AG、3-bp del/1-bp ins、nt553變異體的雙雜合子PAX4基因的Arg121Trp變異體可導致2型DMHNF1B基因的Ser465Arg可導致2型DMAKT2基因的Arg274His可導致2型DM,第三節 原發性高血壓,高血壓(hypertension)是一類以動脈壓升高為主要特徵，可併發心、腦、腎和視網膜等靶器官損傷及代謝改變的臨床綜合征。2
18、005年5月14日是世界第一個高血壓日。高血壓可分為原發性高血壓(essential hypertension,EH)(OMIM:145500)和繼發性高血壓，90%95%的患者為原發性高血壓。,一、原發性高血壓的臨床特徵,原發性高血壓的不同類型和病情發展的不同階段，可有輕重不一、錯綜複雜的各種臨床表現。患病早期的臨床症狀往往不很明顯，在體檢時才被發現高血壓。臨床上常見的症狀有頭痛、頭暈、頭脹、耳鳴、眼花、健忘、失眠、乏力和心悸等一系列神經功能失調的表現。症狀的輕重和血壓的高低不成比例。,晚期累及腦、心和腎等器官後，可出現頭痛，暫時性失語、肢體運動不便、以至嘔吐、偏癱、昏迷和大小便失禁等腦組織
19、損害表現。血壓長期升高致左心室出現代償性肥厚和擴大，出現氣促，以至急性肺水腫等;以及多尿、夜尿、蛋自尿和水腫，甚至尿毒癥等腎功能不全表現。眼底早期可見眼底視網膜細小動脈痙攣或輕中度硬化，到晚期可見有出血及滲出物和視神經乳頭水腫。,二、原發性高血壓發生的遺傳因素,原發性高血壓是多基因、多因素引起的具有很強遺傳異質性的疾病。遺傳因素在EH發病中起重要作用。個體間血壓水準的變異30%70%歸因於遺傳因素。EH發病具有明顯家族聚集性，而不同種族或民族群體間EH患病率差異很大。據報導，EH某些生化特徵的遺傳率為65%80%。高血壓的遺傳研究可以分為兩部分，一是單基因遺傳性高血壓；二是涉及原發性高血壓的相
20、關基因研究。以前者少見，後者多見。,採用基因組掃描研究候選基因等策略對家系或同胞對進行研究，已篩選出150多個基因編碼的蛋自質，通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統、G蛋自信號轉導系統、去甲腎上腺、離子通道和免疫-炎症系統，分別可從血壓生理、生化、代謝等途徑參血壓調節機制，為目前被廣泛研究的EH的候選基因，這些基因幾乎分佈在所有染色體的不同區域。,EH常涉及多個基因突變，每種基因變異部位幾乎遍佈各個內含子、外顯子和調控序列。以下為一些主要的EH候選基因。腎素-血管緊張素系統的基因：AGT、AGTR1、REN(1q32)、ACE(17q23)和AGTR2(Xq23)等。水鹽代謝基因：ADD1、GNB
21、3、SCNN1B（16p12.2)、SLC9A3(5p15.33)、HSD11B2(16q22)、NPPA(1p36)、NPR1（1q21-q22)和NPRCf(2q24-qter)等。,兒茶酚胺-腎上腺素能系統的基因：PNMT、ADRB2(5q32)、ADRB(8p 12-p11.2)、DBH(9q34)和TH(11p15.5)等。影響糖、脂蛋白代謝的基因：LPL(8p22)、APOB(2p24.1)和lNSR(19p31.2)等。調節血管功能的基因：NOS2A、NOS3和KLK1(19q13.33)等。其他高血壓相關基因：EDN1(6p24.1)、GSTM3(1p13.3)、PTPN1(2
22、0q13-13.2)、GCCR(5q31.3)、LEPR(1p31)、GALCA（11p15.2-p15.1)、GALCB(11p15.2-p15.1)和線粒體tRNAIle4263A-G點突變等。,環境因素：飲食、飲酒、吸煙社會心理應激因素，如工作壓力大的職業人群噪音、大氣壓、氧分壓等其他因素：肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征等,第四節 神經退行性疾病,神經退行性疾病（Neurodegenerative disease）又稱神經退行性變性疾病是一類慢性進行性大腦和脊髓的神經元和/或其髓鞘退行性變性、丟失而產生的疾病總稱。疾病包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）、肌萎縮性側索硬
23、化（ALS）、不同類型脊髓小腦共濟失調（SCA）、Pick病等。,一、帕金森病,帕金森病(PD)又名震顫麻痹，是一種常見的中老年人神經系統變性疾病。主要病變在黑質和紋狀體。震顫、肌強直及運動減少是本病的主要臨床特徵。,（一）帕金森病的臨床特徵帕金森病起病隱襲，進展緩慢。首發症狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側肢體。臨床上主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙。近年來人們越來越多的注意到抑鬱、便秘和睡眠障礙等非運動症狀也是帕金森病患者常見的主訴，它們對患者生活品質的影響甚至超過運動症狀。,（二）帕金森病發生的遺傳因素遺傳因素在PD的發病中起著極為重要的作用。目前已發現2
24、3個基因連鎖位點與家族性帕金森病的發病相關，PARKIN、PINK1、DJ1、PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1等基因突變與常染色體隱性的家族性PD有關，而SNCA、UCHL1、LRRK2、GIGYF2、HTRA2、VPS35、EIF4G1等與常染色體顯性遺傳的家族性PD有關。線粒體MTND5的12397A-G突變和mtRNAlysA8344G的突變可引起線粒體遺傳的帕金森病。,1.家族性帕金森病的遺傳因素,2.遲髮型帕金森病的遺傳因素遲髮型帕金森病（OMIM#168600）的易感基因有8個：分別是GBA基因的Leu444Pro、Asn370Ser和Asp443Asn突變體；A
25、DH1C基因的Gly78Ter突變體；TBP基因的(CAG)n 擴增突變體；ATXN2基因和ATXN3基因的(CAG)n 長擴增；ATXN8OS基因的(CTG)n 擴增突變體；GLUD2基因的Ser445Ala突變體；MAPT基因的Asn296del和Pro301Leu等14種變異體引起伴有癡呆的帕金森綜合征（Parkinsonism）。PD相關基因的突變可能導致線粒體功能障礙、泛素-蛋白酶體系統（UPS）功能障礙、氧化應激的發生等。,二、阿爾茨海默,阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）（OMIM#104300）是一種呈進行性發展的致死性神經退行性疾病。表現為認知和記憶功能
26、不斷惡化，日常生活能力進行性減退，並有各種神經精神症狀和行為障礙。,（一）阿爾茨海默病的臨床特徵阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算能力損害、執行功能障礙、以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特徵。,（二）阿爾茨海默病發生的遺傳因素AD可分為家族性AD和散發性AD。大約5%的老年癡呆患者有家族史，而其中有一半以上的患者是由於APP基因的突變，同時有早老素1（PSEN1)及PSEN2基因突變。OMIM記載的Alzheimer病的致病及易感基因見表。,OMIM記載的影響散發性AD發病(占AD患者90%
27、以上)的主要致病和易感基因包括HFE、A2M、NOS3、MPO、PLAU、APOE、ABCA7、ADAM10等。OMIM記載的與AD相關基因/位點有：AD58、AD17、APBB2、PLD3、SORL1、BLMH1、ACE、CLU、CR1、PICALM、MAPT。AD相關基因的表達參與14種生物學過程、12種細胞組成和25個不同信號轉導通路，執行9種生物分子功能，並與24種疾病的有關。,其他多基因遺傳病：肥胖症哮喘炎症性腸病,請預習第六章 群體遺傳解釋或回答1親緣係數 2近婚係數 3適合度 4選擇係數5遺傳負荷 6突變負荷 7分離負荷 8群體9.基因庫 10.基因頻率 11基因型頻率 12遺傳多態現象 13.Hardvweinberg平衡律 14.隨機遺傳漂變 15.基因流16在一個成年黑非人的群體中，發現有關鐮形細胞貧血的基因型如下：AA AS ss 605 390 5 指出該群體不是遺傳平衡群體，並討論。,
