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1、第 八 讲,免 疫 细 胞（Immunocyte）淋巴细胞（Lymphocyte）其它细胞（自学）,第一节 T淋巴细胞第二节 B淋巴细胞,主要内容,免疫细胞：所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。,淋巴细胞（lymphocyte）:是一群具有异质性的构成免疫系统的主要细胞，包括T细胞、B细胞和NK细胞等。占外周白细胞总数的20%-45%,淋 巴 细 胞,第一节 T淋巴细胞,T细胞在胸腺中的发育 T细胞的表面分子T细胞亚群和功能,一.T细胞在胸腺中的发育,来源于骨髓 随血液到达胸腺（thymus）在胸腺内发育成熟移行至外周淋
2、巴组织形成识别各种抗原的T细胞库执行特异性细胞免疫应答参与对TD抗原的体液免疫应答,(一)早期阶段 双阴细胞(二)阳性选择(三)阴性选择,T细胞在胸腺中的发育,胸腺皮质区 不表达CD4和CD8分子，双阴细胞（double negative cells，DN）TCR 链的基因发生重排并表达TCR 链 TCR 链与前T细胞的pre-T链及CD3分子共同组成pre-TCR 表型为TCR+、CD2+、CD3+、CD4-、CD8-的未成熟T细胞,(一)早 期 阶 段,表型为TCR+、CD2+、CD3+、CD4+或TCR+、CD2+、CD3+、CD8+的单阳性细胞,(二)阳性选择阶段,发生于深皮质区，DN
3、发育成DP，与胸腺上皮细胞相遇，其表面的CD4和CD8与胸腺上皮细胞表面的MHC I类或MHC II类分子有效结合，就被选择，继续发育成单阳性细胞（SP），与MHC I类分子结合的分化成CD8+T细胞，与MHC II类分子结合分化成CD4+T细胞。否则就发生凋亡而被清除。通过阳性选择，获得了受自身MHC限制的特征。,MHC-I DP细胞表面CD8分子结合,导致CD4分子表达关闭,CD4-CD8+细胞,MHC-II DP细胞表面CD4分子结合,导致CD8分子表达关闭,CD4+CD8-细胞,(三)阴性选择阶段,阴性选择是去除自身反应性T细胞，实现自身免疫耐受的关键步骤之一,经阳性选择的T细胞与髓质
4、DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,发生在皮质与髓质交界处，SP细胞通过TCR识别、高亲和力结合树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物，发生自身耐受而停止发育；只有那些不能与树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物结合的SP才能继续发育为具有识别非己抗原能力的T细胞。通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反应性的T细胞克隆，即形成了自身耐受。,阳性和阴性选择的意义,通过阳性和阴性选择，T细胞获得自身MHC限制性和自身免疫耐受，成为具有免疫功能的成熟T细胞，迁出胸腺，进入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。,TCRab,gd
5、 CD3与TCR-CD3复合物 CD4/CD8 CD28和CTLA-4分子CD2CD11CD40L有丝分裂原受体,二、T淋巴细胞表面分子,(一）T-cell receptors(TCR),TCR可分为TCR和TCR两种类型；TCR/占T细胞总数的绝大部分；TCR/所占比例少.,两条肽链构成：、每条肽链分为可变区和恒定区(V,C;V,C)两条肽链的可变区(V+V)构成了T细胞的抗原结合部位.TCR/的结构与TCR/非常相似,1.TCRab的结构,TCR特异性识别抗原决定基T细胞表位.TCR识别抗原决定基后，能产生抗原识别信号.TCR由于胞内区很短，不能传递抗原识别信号，需要别的分子的辅助.,2.
6、TCR的功能,T 细胞识别抗原：双识别第一识别：TCR的CDR3识别抗原决定基。第二识别：TCR的CDR1、CDR2识别MHC分子抗原结合槽的两端。,CD3与T细胞受体组成TCR-CD3复合物，分布于T细胞和部分胸腺细胞表面，在TCR信号转导过程中起关键作用。,（二）CD3 与TCR-CD3复合物,CD3分子由、（zeta）和（eta）五种链组成,CD3和链均属IgSF，跨膜区通过带负电的氨基酸与TCR和TCR链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形成稳定TCR-CD3复合物。CD3的胞浆区有“免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）”的结构，可介导活化信号。,（三）CD4 和 CD8,CD4 为单链跨膜糖
7、蛋白，胞膜外结构为IgSF成员，共有4个结构域，CD4分子的第1、2个结构域可与MHC-II类分子的非多态区结合。CD4是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，通过胞外区与APC细胞表达的MHC-II类分子结合，其胞浆区与p56lck激酶的结合，参与信号转导。CD4+T细胞为辅助性T细胞（Th）,CD8 是由链借二硫键连接的异源二聚体，胞外区结构均属IgSF。链V样区与MHC I类分子非多态的3区域结合，胞浆区可与p56lck激酶的结合，参与T细胞活化和增殖的信号转导。CD8也是T细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽-MHC分子结合后的信号刺激。CD8+T细胞是细胞毒性T细胞（CTL）。,（四
8、）CD28和CTLA-4分子,T细胞的活化需要双信号；共刺激分子受体与共刺激分子结合为T细胞的活化提供第二信号,共刺激分子受体 Costimulatory molecule receptors(CMR),CD28 是由二硫键相连的同源二聚体，CD28分子的胞浆区可与多种信号分子相连。CD28分布：90%CD4+T细胞、50%CD8+T细胞。CD28的配体是B7-1和B7-2。B7主要分布于B细胞和APC细胞表面。两者结合产生协同刺激信号，参与T细胞活化。CTLA-4（CD152）与CD28有高度同源性，活化的T细胞表达，高亲和力结合B7，产生抑制信号。,Inhibition of T cell
9、 activation by CTLA-4,（五）CD2 又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），CD2分子的配体主要是CD58（LFA-3）。胞浆区可与多种蛋白酪氨酸激酶相连。CD2与CD58结合，促进T细胞对抗原的识别功能，主要通过增强T细胞与APC或靶细胞之间的黏附，以及CD2分子介导的信号转导。,（六）CD11（LFA-1）结合APC表面的ICAM，产生协同刺激信号，参与T细胞活化。（七）CD40配体（CD40 L）表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞，结合B细胞表面的CD40分子，辅助B细胞活化。,重要的共刺激分子,（八）有丝分裂原受体,植物血凝素（phytohemagglu
10、tinin，PHA）刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）美洲商陆（pokeweed mitogen，PWM）细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）,-nave T cell-effector T cel-memory T cell,三、T细胞亚群与功能,-TcRab+T cells:-TcRgd+T cells:,-CD4+T cells-CD8+T cells:,NK T细胞,（一）CD4+T细胞和CD8+T细胞,CD4+T细胞（表型为CD3+CD4+CD8-）,CD8+T细胞（表型为CD3+CD4-CD8+）,受自身MHC-II类分子的限制,受自身MH
11、C-类分子的限制,T cell,细胞毒性T细胞Tc,辅助性T细胞Th,Th1 Th2,Th17,Treg,Th1 和 Th2 细胞,Enhance,Inhibit,Cytokine produced,Th0,Th1,Th2,Cell-mediatedimmunity,Humoralimmunity,IFNgIL-2,IL-4Il-10,IL-4IL-10,IL-12IFNg,IL-12IFNg,IL-4IL-10,Th1:IL-2,IFN-g,IL-12,TNFTh2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13,Th1/Th2 type cytokines,（二）TCRT细胞和TCR
12、T细胞,TCRT细胞：数量很少；TCRT细胞：外周血中的T细胞绝大部分 为TCRT细胞，参与特异性免疫应答。,（三）初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞,初始T细胞（Nave T cell)：未受抗原刺激的成熟T细胞 表达CD45RA，高水平L-选择素效应T细胞（effector T cell）：初始T细胞在受抗原刺激后，活化、增殖分化而成 记忆T细胞（memory T cell）：初始T细胞在受抗原刺激后，活化、增殖分化而成 表达CD45RO,（四）NK T细胞,是一类表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合物的T细胞亚群,细胞毒作用：通过识别由CD1分子提呈的脂类抗原激活,而发挥
13、杀伤效应。通过分泌穿孔素使靶细胞溶解或通过 Fas与FasL的结合诱导靶细胞凋亡。其作用不受MHC限 制，为非特异杀伤效应。2.免疫调节作用：分泌大量IL-4，诱导活化的Th0细胞 分化为Th2细胞,（五）根据细胞功能效应分类,1、Th细胞，辅助性T细胞。分为Th1细胞、Th2细胞和Th17细胞。2、调节性T细胞（effector T cel）：具有免疫抑制作用的CD4+T细胞。分为天然调节性T细胞和诱导调节性T细胞。3、CTL：CD8+T细胞。,第二节 B淋巴细胞,一、B淋巴细胞的发生与分化二、B细胞的表面标志三、B细胞的亚群和功能,一、B淋巴细胞的发生与分化,B细胞在胎肝和骨髓发育成熟进入
14、外周淋巴组织遇到抗原在生发中心增殖、突变、选择抗体亲和力成熟，Ig类型转换，产生记忆B和浆细胞 分泌抗体，介导体液免疫,B细胞的分化发育,B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期第一阶段发生在骨髓 骨髓中的pro-B细胞丢失CD43，即转化为pre-B细胞，进而发育为+的不成熟B细胞；进一步发育为+的成熟B细胞。第二阶段发生在外周免疫器官 接受抗原刺激后，B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞,存在于骨髓和胎肝等造血组织;胞浆中可检测到IgM的重链链，无轻链，也无膜表面Ig的表达，因此缺乏对抗原的反应能力;,（一）前B细胞（pre-B cell）,表达:CD10、CD19，M
15、HC-II类分子，CD20。,（二）未成熟B细胞（immature B cell）,开始表达mIgM，如与抗原结合，产生负应答，不能继续分化成熟CD19、CD20和MHC-II类抗原表达量增加，开始表达CD21。在骨髓中停留13天，逐渐发育为成熟B细胞。,（三）成熟B细胞（mature B cell）,最主要标志是膜表面出现IgD同时表达mIgM和mIgD成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子：补体受体（CR1和CR2）、CD73、CD23、LFA-1、ICAM-1、CD22、丝裂原受体、多种细胞因子受体，归巢受体、MHC-II类分子、CD40。,在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗原的B
16、细胞克隆。机体通过阴性选择过程清除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身耐受。,B细胞发育过程中的阴性选择,二、B细胞的表面标志,（一）B细胞抗原识别受体（二）B细胞分化抗原（CD分子）（三）Fc受体（四）补体受体（五）有丝分裂原受体,1 主要结构-BCR即B细胞膜上的免疫球蛋白-成熟B 细胞表达两种BCR Ig:IgM、IgD.两种-BCR的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基,（一）B cell receptors(BCR),B细胞直接识别并结合抗原分子上的B细胞决定基，通过BCR辅助受体，形成BCR复合物的铰链BCR识别与TCR识别的区别 TCR BCR识别方式 识别经过APC提 直接识别抗原
17、 呈的抗原肽 分子上的决定基MHC限制 受MHC限制 不受MHC限制双识别 识别抗原肽同时 只识别抗原 识别MHC分子,2B细胞不同于T细胞的抗原识别特点,结构-由两条低分子量的肽链构成，含很长的胞浆区功能-参与BCR的组装，稳定BCR结构-传递BCR识别抗原的第一信号到B细胞中-BCR-Ig/Ig复合体：与第一信号的产生与传递有关。,3.Ig/Ig(CD79/),BCR-Ig/Igcomplex,（二）B细胞分化抗原（CD分子）,B细胞的特异表面标志CD10 只出现在B前体细胞，CD19 表达于原始至成熟B细胞，CD22 只在成熟B细胞表达，浆细胞不表达，CD20 表达严格限定于B细胞各前体
18、细胞 以及成熟B细胞，浆细胞不表达，具有重要的生理功能 CD19、CD21、CD81组成的复合物是B细胞活化的 辅助受体，CD40、CD80及CD86等提供B细胞活化的协同刺激信号,共刺激分子作用：共刺激分子与B细胞活化的第二信号的产生有关有关。B细胞活化的第二信号：产生：B细胞表面的共刺激分子-CD40与T细胞表面上的CD40L结合。传递：CD40传递第二信号到B细胞中。,（三）Fc受体,IgG的Fc II型受体（FcRII，或称 CD32)与免疫复合物中的IgG Fc段结合，有利于B细胞 对抗原的捕获和结合，以及B细胞的活化和抗体产生。Fc受体还可与抗体包被的红细胞结合，如EA花环，是鉴别
19、B细胞的传统方法之一。IgE Fc受体（FcR):活化B细胞表面,即CD23分子，是一种 B细胞生长因子受体，可能在B细胞分化增殖中有重要作用。,（四）补 体 受 体（complement receptor,CR）,主要是CR1和CR2（即CD35和CD21）CR1：可与补体C3b和C4b结合，促进B细胞的活化。CR2：配体是C3d，C3d与B细胞表面CR2结合,亦可调节B细胞的生长和分化；也是EB病毒的受体，这与 EB病毒选择性感染B细胞有关。,（五）有丝分裂原受体,PWM：对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用。LPS：在小鼠，是常用的促有丝分裂原。SPA：可通过与SmIg结合刺激人B细胞的增
20、殖。,三、B细胞的亚群和分布,根据B细胞表型的不同，可将其分为二个亚群：B1细胞（CD5+）B2细胞（CD5-）,B1和B2细胞的比较,B-1细胞的主要生物学功能,-主要识别TI抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；-参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；-产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；-通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的发生。,Mature B-2 B cell,B-2 细胞的主要生物学功能,-参与体液免疫应答：Bcell+Ag在Th辅助下 活化增殖 分化浆细胞 产生高亲和力抗体IgG类-抗原提呈：Bcell通过BCR摄取Ag 处理
21、肽+MHCII 提呈抗原给CD4+T细胞，提供协同刺激信号-免疫调节：活化Bcell产生多种细胞因子，参与免疫调节,第三节 自然杀伤细胞,一、NK细胞的来源和特性二、NK细胞的识别功能三、NK细胞的活性及功能,一、NK细胞的来源和特性,来源：骨髓造血干细胞 2.形态：大颗粒淋巴细胞，颗粒内有穿孔素、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）3.表面分子：CD16(还见于Mf和粒细胞)CD56(NK细胞特有)4.表面受体：CD2（ER）IL-2受体、IL-12受体 IFN受体 FcR III(CD16)-参与ADCC作用,二、NK细胞的识别功能,NK细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞，但对正常及未感染细胞无杀伤
22、作用，表明它们具有能够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力。,Nk细胞杀伤活化和杀伤抑制性受体,1.识别HLA I类分子的活化或抑制受体KIR(killer Ig-like R)KLR(killer lectin-like R)活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLRITAM ITIM2.识别非HLA I类分子的杀伤活化受体NKG2D、自然细胞毒性受体(NCR),表1 人和小鼠NK细胞的抑制性受体和激活性受体,NK细胞的识别,丢失自我 识别模式压力诱导 识别模式 induced-fit mechanism,效应机制:抗病毒、抗肿瘤（1）胞毒效应：ADCC,穿孔素和颗粒酶（2）分泌细胞因子：IFN-或、IFN-、TNF-、GM-CSF、M-CSF等多种细胞因子,靶细胞,NK细胞,ADCC,三、NK细胞的活性及功能,
