微生物与抗生素.ppt

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1、病原微生物与抗感染药物的临床应用,前言,半个多世纪以来，抗感染药物发展迅速，但感染性疾病并未销声匿迹，在自然界、人与微生物之间，存在着相互拮抗又相互依存的关系，维持着相对的平衡。临床医师所要做的，是通过合理应用抗感染药物，对引起感染的病原菌进行干预，以解除其对机体的威胁。,内容,临床微生物学基础 基本概念 微生物的分类抗感染药物基础 基本概念 常用抗生素分类及简介抗生素的临床应用 3R原则 G-杆菌耐药情况 中-重度感染的抗生素的应用,临床微生物学基础,微生物的分类 细菌、病毒、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、寄生虫,临床微生物学基础,革兰氏染色 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，

2、再以酒精脱色，最后用稀复红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。,临床微生物学基础,细菌,临床微生物学基础,细菌,临床微生物学基础,细菌,临床微生物学基础,细菌,临床微生物学基础,细菌,常见病原菌感染的特点,常见病原菌感染的特点,常见病原菌感染的特点,人体的正常菌群,厌氧菌,厌氧菌为正常菌群的主要组成部分，可引起人体任何组织和器官的感染，为感染的重要病原;胸腔、腹腔、盆腔和皮肤软组织感染为多见，占感染的70%93%，但1/

3、32/3为混合感染。,临床常见的厌氧菌*,正常厌氧菌群在体内的分布,正常厌氧菌群在体内的分布,厌氧菌易感因素,厌氧菌特殊易感因素,恶性肿瘤结肠、子宫、肺白血病口腔、胃肠道、女性盆腔外科手术口腔、胃肠道、生殖道疾病或创伤人或动物咬伤吸入氨基糖苷类、SMX-TMP、早期喹诺酮类治疗血过氧化氢酶缺乏,基础疾患与厌氧菌感染,糖尿病胆道感染、骨髓炎结肠癌败毒梭菌、产气荚膜梭菌感染粒细胞缺乏结肠炎、败毒梭菌、产气荚膜梭菌、第三梭菌感染Down综合征严重牙周疾病AIDS严重牙周疾病血过氧化氢酶缺乏坏疽性口炎,厌氧菌寄殖部位及所致感染,厌氧菌感染的发生率,诊断,厌氧菌感染的诊断有赖于临床特征性表现及可靠的细菌

4、学检测结果病原学诊断厌氧菌的分离培养鉴定气相色谱（与离子色谱）分析免疫学检测及其他DNA探针PCR检测,厌氧菌感染的线索,损伤、脓液或渗出液有腐败性臭味感染部位接近粘膜表面某些特殊的临床综合征如气性坏疽、放线菌病、肺脓肿、破伤风、肉毒中毒和伪膜性肠炎感染继发于人或动物咬伤组织或渗出物中有气体组织坏死、坏疽、脓肿形成化脓性血栓性静脉炎恶性肿瘤相关感染（特别是结肠、子宫、肺）先前氨基糖苷类、SMX-TMP、早期喹诺酮类、单环内酰胺类、对厌氧菌作用差的头孢菌素（如头孢他啶）治疗,真菌种类,念珠菌类 念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型曲菌类 曲霉菌属双相型真菌 组织胞浆属毛霉目 毛霉菌属

5、,生物学分类,临床分类,白色念珠菌非白念珠菌 热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型曲菌类 曲霉菌属其它少见真菌 组织胞浆属、毛霉菌属,常见深部真菌感染分类,肺部感染1、肺念珠菌感染2、肺隐球菌感染3、肺曲霉菌感染（1）曲霉寄植(肺曲霉球)（2）过敏(变应性支气管肺曲霉病)（3）侵袭性肺曲霉菌病血源性感染1、肺念珠菌血症2、肺曲霉菌血症其它脏器感染中枢神经系统、泌尿生殖系统等感染,常见真菌感染的危险因素,年龄：65岁或1岁基础疾病：如恶性肿瘤、慢性肾炎、尿毒症、血液病、糖尿病、重症肺炎、结缔组织病等长期大量使用广谱抗生素长期大量使用肾上腺皮质激素免疫抑制剂及细胞毒药各种留置导管 住院次数及天数合并其

6、它院内感染,器官移植营养不良 HIV患者,不同真菌感染的主要危险因素,致病菌感染 地区性、细胞免疫缺陷、营养不良、老年、（组织胞浆菌 吞噬细胞功能缺陷、特殊环境、某些种族、球囊酵母菌 激素水平、性别副球囊酵母菌）机会感染 妊娠等生理改变、外伤、广谱抗生素、免疫（假丝酵母菌）缺陷、吸毒、内分泌疾病、导管介入、细胞 功能缺陷、血液病、皮质激素、巨噬细胞功 能缺陷、合并其它感染、辐射、器官移植曲霉菌 中性粒细胞减少、慢性肉芽肿病、免疫抑制 剂、器官移植,常见的深部真菌感染部位,真 菌,侵 犯 部 位,肺 骨 口鼻黏膜 脑膜 消化道 心血管 泌尿生殖道,白色念珠菌+曲霉菌+新型隐球菌+组织胞浆菌+球囊

7、酵母菌+,据国外医学抗生素分册2000,2（16）：241,2.实验室检查：痰直接涂片染色：找到芽生孢子或/及假菌丝或菌丝，有诊断意义。如查到大量的假菌丝说明是念珠菌处于致病状态（要结合临床）。痰培养：阳性率仅30%左右，并且有假阳性（正常人约10%20%痰中可检到念珠菌）。血培养：阳性率很低，因菌血症持续时间短。组织病理学：于可疑病灶处行TBLB、经皮穿刺、肺活检，标本行 HE、PAS或嗜银染色找到大量真菌可确诊，其敏感性高于培养。,1.真菌感染的症状、体征、甚至大部分X线表现均无特异性。,真菌感染诊断,3.免疫学检查：测念珠菌抗原：甘露聚糖抗原：该物质是真菌细胞壁的主要成分，正常人血浆中含

8、量4.0pG/ml，白色念株菌感染时患者血浆中含量迅速升高，操作简便，2 小时便可得结果，其敏感性及特异性为53%和94%。但保留时间较短。47KD的胞浆蛋白抗原：可能是白色念珠菌抗原 在受热条件下分解产物，如阳性，有助于诊断。测念珠菌代谢产物：用气液相色谱分析法检测血清念珠菌代谢产物（如 阿拉伯糖、甘露糖等），念珠菌感染后血清D-阿拉伯糖水平升高，血清阿拉伯糖/肌酐治疗下降，故是早期诊断侵袭性念珠菌感染的敏感指标，并能检测治疗效果，诊断价值较高。,据中国预防医科院编制的医院感染监测指南，如采取同一标本，如血、尿、分泌物、引流物或深部痰（需先清洁口腔）等，经连续2次以上培养出同一种真菌，或多次

9、涂片查出大量真菌孢子或菌丝者，再结合临床，方能确定诊断。有下列情况之一者可考虑肺真菌病：有肺部炎症性疾病，经足量抗生素或正规抗痨治疗，病情迅速 恶化，痰中抗酸菌阴性者；年老体弱，特别是用大量抗生素、糖皮质激素或细胞毒药物后 出现的肺部感染；X线检查发现新病灶，特别在两肺中下野，难以用一般细菌性或 病毒性肺炎解释者；出现典型鹅口疮，白色或灰白色粘稠拉丝痰者。但均需与支气管炎、支气管肺炎、肺结核、肺转移癌等鉴别。,真菌感染诊断标准,临床药理学基础,基本概念1.抗感染药物：包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。2.抗微生物药物：是

10、用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。3.抗生素：在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。4.抗菌药物：是指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。,临床药理学基础,基本概念1.抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。2.抑菌药：抑制细菌生长繁殖的药物。3.最小抑菌浓度（MIC）：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。MIC50 抑制50%受试菌株生长的最低抑菌浓度 MIC90 抑制90%受试菌株生长的最低抑菌浓度 抗菌药物在体内的有效治疗浓度是MIC的2-4倍,临

11、床药理学基础,基本概念1.杀菌药：不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。2.最小杀菌浓度（MBC）：杀死99.9的供试微生物所需的最低药物浓度,如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。3.抗菌药物后效应（PAE）:指当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，既是药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度，仍然对幸存的细菌有抑制作用，时间以小时计。几乎所有抗菌药物均有PAE表现，PAE时间越长，其抗菌活性越强。,临床药理学基础,基本概念1.时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。-间隔给药 代表药物:-内酰胺类2.

12、剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。-单次给药 代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,临床药理学基础,基本概念1.-内酰胺酶:有细菌产生，并能破坏许多-内酰胺类抗生素的酶。2.超广谱-内酰胺酶(ESBL)：能水解三、四代头孢菌素、单环类抗生素，其水解活性能被酶抑制剂抑制，大肠、肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBL的菌株，常引起院内感染和爆发流行。3.-内酰胺酶抑制剂:能抑制-内酰胺酶的抗生素。,1877年 Pasteur 和Joubert1928年 Fleming 发现青霉素1939年 Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成

13、功抗生素化疗的新纪元1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代,抗菌药物的发展简史,抗菌药物的分类,(1)根据来源分类:天然产物 分别由细菌、真菌、高等植物、动物等产生的抗菌药物。有机化学合成与半合成抗菌药物。生物工程途径获得的药物（2）根据化学结构分类：-内酰胺类氨基苷类大环内酯类四环素类磺胺类喹诺酮类,（3）根据作用机理分类：抑制细菌壁的合成类抑制细菌膜功能类抑制或干扰细菌蛋白质合成类抑制DNA、RNA复制合成类（4）根据作用对象分类：抗革兰氏阳性菌类抗革兰氏阴性菌类广谱抗菌药物抗真菌药物,抗感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类-内酰胺类

14、 碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,常用抗菌药物的分类及简介,1.-内酰胺类抗生素 2.氨基糖苷类抗生素 3.大环内酯类抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.多肽类抗生素 6.喹诺酮类抗菌药7.抗厌氧菌 8.抗真菌药物,-内酰胺类抗生素,结构上均含-内酰胺环 包括：(1)青霉素类(2)头孢菌素类(3)头霉素类(4)碳青霉烯类(5)单环-内酰胺类(6)与-

15、内酰胺酶抑制剂的合剂,抗菌药物-内酰胺类青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,(1)青霉素类,青霉素G及口服青霉素V钾片耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对本品耐药。广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。美洛西林对G+球菌作用较强。近年新合成的氨基酸青霉素阿扑西林（Aspoxicillin）抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感，针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用，生物利用度好。抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林（tem

16、ocillin）及福米西林（fomidacillin），前者仅对部分肠杆菌科细菌有高效，后两者对-内酰胺酶稳定，对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强，比其他青霉素类强1020倍。,天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林 广谱氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林 广谱羟苄青霉素：羟苄西林 替卡西林 广谱磺基青霉素：磺苄西林 广谱酰脲类青霉素：呋苄西林 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林,青霉素类,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌作用强，耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。根据抗菌谱、对-内酰胺酶

17、的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,一代 头孢唑啉、头孢拉定等二代 头孢呋辛、头孢丙烯等 三代 头孢他啶、头孢哌酮 头孢曲松等四代 头孢吡肟、头孢匹罗等,各代头孢菌素的抗菌谱,头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，而对G菌的抗菌力则一代比一代强；第四代对G+、G的抗菌力都很强。第三代和第四代都能透入脑脊液。,头孢菌素类(一),第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。第二代头孢菌

18、素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。,头孢菌素类(二),第三代头孢菌素对-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢

19、曲松具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h。头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种-内酰胺酶甚为稳定。头孢地秦(cefodizime）的抗菌作用与头孢噻肟和头孢曲松相似，是首次应用于临床的具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服第三代有头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）等，抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长。,头孢菌素类(三),第四代头孢菌素对各种-内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome）对包括绿脓杆菌、

20、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶，头孢吡肟(cefepime）则对G+球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。,碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）单环-内酰胺类：氨曲南（君刻单）头霉素类：头孢西丁 头孢烯类：氟氧头孢-内酰胺酶抑制剂的复合剂 1.羟氨苄西林/棒酸 2.替卡西林/棒酸 3.氨苄西林/舒巴坦 4.头孢哌酮/舒巴坦 5.哌拉西林/他唑巴坦,非典型-内酰胺类,头霉素类,化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤

21、以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍。,碳青霉烯类,亚胺培南（imipenem）抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。美罗培南（meropenem）对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强232倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。,单环-内酰胺类,氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对

22、G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。,与-内酰胺酶抑制剂的合剂,-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护-内酰胺环。品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑

23、酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。,2.氨基糖苷类抗生素,抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，具有抗生素后效应（PAE）。阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、福提米星（fortimicin）、小诺米星（micronomicin）等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素(spectinomycim）对淋球菌有高度活性。,3.大环内酯类抗生素,抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，对

24、支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。新品种15元环的阿奇霉素(azithromycin）、14元环的克拉霉素(clarithromycin）及罗红霉素（roxithromycin）等在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期长，不良反应少。,4.林可霉素和克林霉素,抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎。,5.多肽类抗生素,属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般

25、不作首选药。万古霉素和去甲万古霉素对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。替考拉宁(teicoplanin），壁霉素抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%13%）比万古霉素（25%）低。多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。,6.喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强（对常用抗生素耐药者仍可呈现敏感），对G+球菌也有一定活力，一些品种对结核分支杆菌、肺炎支原体、解脲支原体也有良效。组织穿透力强，体液和细胞内浓度高。近45年来细菌耐药率日渐增高，尤

26、以大肠杆菌、MRSA和绿脓杆菌为著。环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好（85%以上）；氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高；环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强，左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强。,常用抗厌氧菌药物,几乎总有抗厌氧菌活性甲硝唑、替硝唑氯霉素碳青霉烯类内酰胺类与内酰胺酶抑制剂合剂通常有抗厌氧菌活性头霉素类克林霉素、林可霉素广谱青霉素呈现不同的抗厌氧菌活性青霉素氧头孢烯类、个别头孢菌素四环素万古霉素大环内酯类FQs：曲伐沙星、克林沙星,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑对大多数厌氧菌具杀菌作用，包括脆弱拟杆菌和艰难梭菌，无芽胞革兰阳性杆菌如放线菌属、

27、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属通常耐药药物在组织、器官、体液中可达有效浓度，可透过血脑屏障消除半衰期5-10h毒性低，对正常菌群影响小适用于各种厌氧菌感染，尤其是腹腔、妇产科、CNS系统、心内膜炎及外科预防用药 混合需氧菌感染时需联合应用其它抗菌药,氯霉素,抗菌谱广，对包括脆弱拟杆菌在内的各种厌氧菌和多种需氧菌作用良好组织浓度高，易透入脑脊液对正常菌群影响小骨髓抑制作用适用于严重厌氧菌感染，如CNS感染,碳青霉烯类,常用品种：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南超广谱抗生素：GPC、GNB、厌氧菌（脆弱拟杆菌、梭杆菌、厌氧GPC、梭菌属等）对各种内酰胺酶稳定，包括ESBLs、Bush 1组内酰胺酶适用于多重耐

28、药GNB、复数菌所致严重院内感染，需氧菌和厌氧菌所致重症感染各种免疫缺陷患者感染下呼吸道感染等严重院内感染需氧菌及厌氧菌混合感染多重耐药GNB感染PRSP感染细菌性脑膜炎（亚胺培南除外）,BL与BLI合剂,抗菌谱拓宽，对产酶株、厌氧菌所致感染有效阿莫西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦替卡西林-克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦适用于产酶株所致的感染，需氧菌及厌氧菌混合感染,头霉素类,常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦对GNB及GPC的抗菌活性与2nd头孢相仿对厌氧GPC、梭菌属、放线菌属、脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌属、梭杆菌属具抗菌作用对GNB产生的ESBLs稳定适用于腹腔

29、、盆腔、肺脓肿、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染,林可酰胺类,临床应用品种：林可霉素、克林霉素对大多数GPC及各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌属、大多数梭杆菌属及大多数放线菌具良好抗菌作用，艰难梭菌耐药在骨、骨髓及胆汁中浓度高。易透过胎盘进入胎儿，不易透过血脑屏障长期应用易引起艰难梭菌肠炎适用于呼吸道、口腔、妇产科和骨关节感染混合GNB感染时，应联合应用氨基糖苷类,青霉素类,青霉素对消化链球菌、产气荚膜梭菌和破伤风杆菌作用强，适用于口咽部、妇产科、和皮肤软组织厌氧菌感染，对肺脓肿的疗效不及克林霉素氨苄西林、阿莫西林与青霉素相似羧苄西林、哌拉西林对脆弱拟杆菌

30、有一定作用，血药浓度高，可用于口咽部、呼吸系统、妇产科和CNS感染替卡西林亦可用于厌氧菌感染，但脆弱拟杆菌耐药率国外已达25%广谱青霉素对厌氧菌仅具抑菌作用，故一般不单独作为抗厌氧菌的治疗药物,氧头孢烯类,常用品种：拉氧头孢、氟氧头孢具3rd头孢菌素的抗菌谱及活性对脆弱拟杆菌、其他拟杆菌属、梭杆菌属、厌氧GPC、放线菌属、梭菌属、丙酸杆菌属具高度抗菌活性适用于腹腔、盆腔、肺脓肿、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染,氟喹诺酮类,第一代：主要作用于肠杆菌科细菌，如萘定酸、吡哌酸、oxlinic acid、cinoxacin第二代：抗菌谱广，对GPC亦具良好作用，临床适应证较广，如诺氟沙星、培氟沙星、

31、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等第三代：对肺炎链球菌等GPC的活性更强，左氧氟沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、格帕沙星等第四代：抗菌谱更广，对GPC和厌氧菌具强大活性，细菌对之较少发生耐药性，如曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星、Du6859a等,大环内酯类,为抑菌剂，主要作用于需氧GPC、GNC、弯曲菌属和厌氧球菌，以及军团菌属、支原体属、衣原体属、脲原体属等适用于口咽部厌氧菌感染沿用品种：红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素新品种：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、乙酰麦迪霉素,糖肽类,常用品种：万古霉素、去甲万古霉素对艰难梭菌具活性口服适用于甲硝唑治

32、疗无效的艰难梭菌肠炎,常见厌氧菌感染的治疗,治疗,抗厌氧菌药物的应用在治疗中起重要作用脓肿引流和清除坏死组织为更基本和重要的治疗措施成功的治疗在于包括选用抗菌药物在内的综合措施,治疗原则,破坏厌氧环境局部病灶清除清除坏死组织解除梗阻选择合适的抗菌药物根据细菌培养及药敏检测结果进行针对性治疗病原菌不明时，进行经验治疗选用作用强、毒性低、具相应药动学特点的药物厌氧菌感染多为混合感染，需联合用药对症处理与支持治疗脓毒性血栓性静脉炎应用肝素破伤风抗毒素血浆或全血积极治疗原发病,口腔厌氧菌感染,致病菌：为口腔寄殖菌，主要有放线菌、双歧杆菌、真杆菌属、乳酸杆菌、丙酸杆菌、梭杆菌属、其他革兰阴性杆菌、韦荣球

33、菌属治疗首选：青霉素类次选：红霉素等大环内酯类、林可酰胺类,呼吸系统厌氧菌感染,病原菌：脆弱拟杆菌组、普雷沃菌属、梭杆菌属、消化链球菌、NSF-GPR（放线菌、真杆菌、乳酸杆菌），多数为混合感染治疗首选：林可酰胺类次选：氯霉素、甲硝唑均与氨基糖苷类合用亦可选用BL/BLI、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类,腹腔内厌氧菌感染,病原菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、沃氏嗜胆菌、消化链球菌、其他拟杆菌、普雷沃菌属、梭杆菌属、乳酸杆菌属、真杆菌属、产气荚膜梭菌，常与兼性菌混合治疗首选：甲硝唑、林可酰胺类次选：氯霉素均需联合联合氨基糖苷类亦可选用BL/BLI、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类,妇产科厌氧菌感染

34、,病原菌：消化链球菌、脆弱拟杆菌组、普雷沃菌属、梭菌属（尤其产气荚膜梭菌）、卟啉单孢菌、放线菌、真杆菌、梭杆菌属，常与兼性菌混合治疗首选：青霉素类次选：甲硝唑、林可酰胺类均与氨基糖苷类联合亦可选用BL/BLI、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类,皮肤软组织厌氧菌感染,病原菌吸毒者：具核梭杆菌、微小消化链球菌、龋齿放线菌、产黑色素普雷沃菌非吸毒者：消化链球菌、产黑色素普雷沃菌、放线菌、具核梭杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风杆菌糖尿病足：消化链球菌、脆弱拟杆菌组、其他拟杆菌、产黑色素普雷沃菌治疗首选：BL/BLI、青霉素类次选：林可酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类,抗生素相关性伪膜性肠炎,病原菌：艰难梭菌治疗

35、首选：甲硝唑口服次选：万古霉素口服,CNS厌氧菌感染,病原菌：脆弱拟杆菌、其他拟杆菌属、普雷沃菌属、梭杆菌属、消化链球菌，部分呈混合感染治疗首选：青霉素类+甲硝唑或氯霉素亦可选用BL/BLI、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类,菌血症,病原菌：脆弱拟杆菌组、消化链球菌治疗经验治疗：根据原发病、可能的病原菌选用甲硝唑、BL/BLI、碳青霉烯类等药物针对性病原治疗,骨髓炎,较少见病原菌：拟杆菌属为主治疗首选：林可酰胺类次选：氯霉素或甲硝唑,厌氧菌感染的预防（1）,原则 避免引起组织氧化还原电势减低的情况防止正常厌氧菌群进入伤口、体腔应用抗毒素（破伤风抗毒素）预防迁徙扩散（如肺脑）避免降低组织氧化还原

36、电势彻底清创、去除坏死组织去除异物闭合死腔重建良好血供良好的外科技术,厌氧菌感染的预防（2）,预防引入厌氧菌清洗（淋浴、冲洗）消毒剂（碘、过氧化氢、苯扎氯铵）抗生素（局部、肠道、全身）避免吸入隔离外科病房避免长时间生产内镜检查需轻柔避免腹股沟静脉插管,7.抗真菌药物,两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦

37、有明显活性。半衰期均达24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素B或氟康唑联用。,二、抗生素使用应注意的几个问题,（一）尽早确定病原学诊断 痰涂片G染色找细菌 痰培养加药敏试验,合格的痰标本,采集:清洁口腔后用力咯出的深部痰液实验室检查:WBC大于25个/Lp 上皮细胞小于10/Lp 或二者比小于1:2.5,（二）经验治疗,社区获得性肺炎（CAP)1、青壮年、无基础疾病患者常见病原体：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。,抗菌药物选择：,大环内酯类、青霉素、复方磺胺甲噁唑、多西环素(强力霉素)、第一代头孢菌素、新喹诺酮类(如左氧氟沙星、司帕

38、沙星、曲伐沙星等)。,2、老年人或有基础疾病患者常见病原体：,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。抗菌药物选择：第二代头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂，或联合大环内酯类、新喹诺酮类。,3、需要住院患者常见病原体：,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、复合菌(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。抗菌药物选择：第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；头孢噻肟或头孢曲松单用，或联合大环内酯类；新喹诺酮类或新大环内酯类；青霉素或第一代头孢菌素，联合喹诺酮类或氨基糖苷类。,4.重症患者常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、

39、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前二者之一联合大环内酯类；碳青霉烯类；青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖苷类。,院内获得性肺炎(HAP),一、经验治疗轻、中症HAP常见病原体：肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等。抗菌药物选择：第二、三代头孢菌素(不必包括具有抗假单孢菌活性者)、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类。,重症HAP常见病原体：,铜绿假单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不动杆

40、菌肠杆菌属细菌厌氧菌,抗菌药物选择：,喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：抗假单胞菌内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；广谱内酰胺类/内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦)；碳青霉烯类(如亚胺培南)；必要时联合万古霉素(针对MRSA)；当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。,2.抗病原微生物治疗,(1)金黄色葡萄球菌(MSSA)首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素；替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。MRSA首选：(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星：替代(须经体外药敏试验

41、)：氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。,(2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等)首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用)。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂。,(3)铜绿假单胞菌：首选：氨基糖苷类、抗假单胞菌内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)及氟喹诺酮类。替代：氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南。,(4)不动杆菌：首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。,(5)厌氧菌：首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂。替代：替硝唑、氨

42、苄西林、阿莫西林、头孢西丁。,(8)真菌：首选：氟康唑，酵母菌(新型隐球菌)、酵母样菌(念珠菌属)和组织胞浆菌大多对氟康唑敏感。两性霉素B抗菌谱最广，活性最强，但不良反应重，当感染严重或上述药物无效时可选用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隐球菌)；咪康唑(芽生菌属、组织胞浆菌属、隐球菌属、部分念珠菌)；伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等)。,（三）注意致病菌的变迁及细菌的耐药性（四）抗菌素的相互作用及环境对其影响,（五）合理的给药方案和疗程,合理的剂量及疗程合理的静脉给药浓度合理的给药次数合理的投药途径,（六）抗菌治疗失败的常见原因,诊断是否有误细菌对所选抗生素耐药或病灶不能达到有效浓度过分相信细

43、菌培养结果，特别是痰培养污染可能性很大感染病灶引流不畅病人免疫功能低下或有严重基础疾病二重感染、混合感染或继发感染,（七）注意综合治疗措施（八）注意价格与疗效,二、抗菌药物的作用机制,抗菌药物作用机制 作用部位 抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环内酰胺类、内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响

44、叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,抗感染药物的局限性,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。抗生素品种越多，抗菌活性越强，细菌耐药性就越严重，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。,因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因素扰乱了微生态，才产生了超级耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如ESBLS在10年前根本不存在，但有理由相信它们最终会象最先发现的-内酰胺酶TEM一样普遍。,三、细菌的耐药性,（一）细菌对抗菌药物的耐药性种类 1、天然或突变耐药性：即染色体介导的耐药性 2、获得耐药性或质粒介导的耐药性：易于

45、传播 转化 耐药菌溶解使释放DNA进入敏感菌 转导 通过噬菌体传导耐药基因 接合 菌间直接传递 易位或转座,（二）细菌对抗菌药物的耐药机制 1、细菌产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶 2、抗菌药物作用靶位改变 3、改变细菌细胞壁的通透性 4、主动外排作用 5、形成细菌生物被膜,（一）抗菌药物应用的基本原则,1、应尽早确立病原学诊断2、根据抗菌药的作用特点合理用药3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免5、常用抗菌药物的合理使用6、选用适当的给药方案、剂量和疗程7、强调综合性治疗措施的重要性8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌药物。

46、,（二）抗菌药物的联合治疗,用两种或多种抗菌药物联合治疗。四种结果：协同：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强累加：两药效果之和无关：不超过其中较强者拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差,（二）抗菌药物的联合治疗,抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类（2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类（3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素（4）慢效抑制剂：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果：（1）（2）协同；（1）（3）拮抗（3）（4）累加；（1）（4）无关或累加,（二）抗菌药物的联合治疗,联合疗法的适应征：1、病因未明的严重感染2、单一抗菌药不能有

47、效控制的混合感染3、单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染4、较长时期用药易产生耐药性者,抗生素的联合疗法,抗菌药物分为四类第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素等。第二类静止期杀菌剂氨基糖苷类、多粘菌素类。第三类快速抑菌剂四环素、氯霉素、大环内酯类。第四类慢效抑菌剂磺胺药、环丝氨酸。第一类+第二类协同 第一类+第三类拮抗第二类+第二类累加、协同第三类+第四类累加,抗生素在特殊情况下的应用（1）,肝功能损害抗生素的选用药物主要经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生：氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑。药物

48、主要由肝脏清除，肝功能衰退时清除明显减少，但无明显毒性反应，肝病时仍可应用，但需谨慎：阿奇霉素、罗红霉素、克林霉素、林可霉素。药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量：氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素。药物经肝、肾两途径清除，严重肝病时慎用：阿洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松肝胆系统排出。,抗生素在特殊情况下的应用（2）,肾功衰退时抗生素的应用抗菌药物维持原量或剂量略减：利福平、多西环素、大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素、氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。剂量需适当调整者：青霉素类、头孢菌素类、氧氟沙星。剂量必需减少者

49、：氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素。肾功能损害不宜应用者，四环素类、呋喃类、萘啶酸。,3.抗菌药物的应用,半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。在几类主要的抗菌药之间比较，-内酰胺类毒性最小，四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环内酯类及喹诺酮类副作用最少。抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐增多，造成了一些临床上“难治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性菌的感染难治。各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真菌感染

50、，目前还没有理想的药物。,各主要抗生素的特点,第三代头孢菌素 头孢曲松,头孢噻肟对社区感染致病菌抗菌活性较强；对产 ESBLs,AmpC酶致病菌及铜绿假单胞菌耐药率高，抗菌活性差。头孢他啶对革兰阴性杆菌抗菌活性强；对革兰阳性菌抗菌活性差；对产AmpC酶致病菌耐药；对铜绿假单胞菌抗菌活性强；对产ESBLs酶致病菌，需敏感试验结合临床。第四代头孢菌素 马斯平对革兰阴性杆菌及阳性球菌抗菌活性强；对产AmpC酶致病菌，铜绿假单胞菌抗菌活性强；对产ESBLs酶致病菌，需敏感试验结合临床；对鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性差。,各主要抗生素的特点,酶抑制剂复合制剂 头孢哌酮/舒巴坦对革兰阴性杆菌抗菌