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1、正常组织的临床放射生物学,2,前 言,3,放射肿瘤学的内容,4,实验生物学与临床生物学的关系,争论:增殖能力与生存能力我国研究现状我科研究现状,5,放射肿瘤学的发展特点,放射治疗技术的改进，放射物理学的迅猛发展，肿瘤诊断水平提高，治疗效果“越来越好”肿瘤（尤其头颈部癌）的局控率明显增加生存时间延长生活质量在治疗效果的评价方面日益重要,6,放射生物学的意义,放射治疗的两大基本原则最大程度地杀灭肿瘤最大程度地保护正常组织正常组织的放射生物学效应对放疗方案的设计、实施和修改影响巨大,7,复发是最严重的并发症?,EaglePigeon,8,目 的,掌握和熟悉正常组织在放射治疗中和放射治疗后的生物学效应
2、，是临床医师更好运用各种放射治疗方案所必须考虑的重点之一如何使正常组织和重要器官在接受放射治疗时能够避免或尽量减少照射剂量是当今放射肿瘤学的一个重要内容,9,正常组织的增殖动力学,10,各组成细胞群的动力学为基础,人体正常组织受一种自动稳定控制系统的控制，正常情况下细胞群的增殖相当于细胞群的丢失当组织处于稳定状态时，新生和死亡的细胞数相等但当某一细胞群失去平衡时这种自动控制作用将使细胞加快增殖，以迅速补充缺损,11,不同组织的细胞群按增殖和生长活动可分为四大类,快更新组织（fast renew tissue）具有未分化的干细胞（undifferentiated stem cell，USC），包
3、括造血细胞、小肠上皮、表皮、输精上皮和淋巴生成细胞等 慢更新组织（slow renew tissue）更新时间很长，包括肝、肾、呼吸道、内分泌器官和结缔组织等 非更新组织 偶有分裂，在成年人这种分裂不足以自我更新，包括骨、脂肪和平滑肌等 无更新组织 细胞完全没有分裂，组织无法更新，包括神经细胞、睾丸的足细胞和心肌细胞等,12,放射损伤的决定因素,损伤的表现取决于细胞内干细胞的耗尽程度 损伤发展的过程、程度及严重性取决于干细胞中前体细胞的分化速度和方式以及干细胞增殖速度,13,放射损伤的组织效应模式,结构等级制模式(hierarchical model)至少存在两个层次的细胞：干细胞层次和成熟细
4、胞层次与照射剂量无关大多数上皮性早反应组织经历的模式灵活模式（flexible model)无明确细胞分化层次和严格细胞等级制度与照射剂量相关混合模式,14,早反应组织和晚反应组织,分类基础增殖动力学靶细胞存活公式对/比值的推算临床上将正常组织分为两大类：早反应组织（early response tissue）和晚反应组织（late response tissue）两者在放射损伤的表现方面有明显的区别,15,早反应组织,快更新组织主要表现为放射急性反应，照射损伤出现时间较早，损伤后主要通过同源干细胞增殖、分化来补充大多数正常组织与肿瘤组织都属于早反应组织,16,晚反应组织,慢更新组织主要表现为
5、放射晚期反应，一般都有纤维细胞和其他结缔组织过度增生，形成广泛纤维化，尚有血管内皮细胞的损伤造成血供减少和器官功能的缓慢丧失损伤后不是干细胞增殖分化的结果，而是由附近的功能细胞进入分裂周期，通过细胞复制来代偿,17,加速再增殖理论,经射线照射后可引起细胞群的再增殖，在一定的剂量作用下还可能存在加速再增殖，这种加速再增殖在其他治疗方式（例如外科、化疗、加温治疗等）所致的损伤时很少出现或根本没有，不同组织加速再增殖的开始时间存在较大的差异,18,3“A”学说（Dorr）,治疗一段时间后，组织细胞在接受一定损伤刺激，正常组织和肿瘤内部会出现三种情况干细胞加速分裂（Accelerated stem c
6、ell division）不对称丢失（Asymmetry loss）流产分裂（Abortive division）它们相互影响，使组织发生比治疗前要快几倍的再增殖,19,临床上加速再增殖的表现有,分段放疗的疗效比连续放疗的疗效差；肺肿瘤治疗后短期内复发，复发时间远远小于肿瘤倍增时间临床观察到头颈肿瘤的放疗时间延长，肿瘤复发比例增加头颈肿瘤放疗前与放疗中的肿瘤细胞倍增时间由最初的60天左右缩短至4天左右正常组织加速再增殖理论上应该存在且与肿瘤组织类似常规分割，单纯放疗的鼻咽癌患者，在放疗DT40Gy以后，口腔粘膜反应程度会有所减轻具体是组织细胞群再增殖还是加速再增殖的作用更大无定论,20,正常组
7、织放射敏感性,21,放射敏感性定义,放射敏感性是指一切照射条件完全严格一致时，机体器官或组织对辐射反应的强弱或速度快慢不同；若反应强、速度快，其敏感性就越高，反之则低 细胞放射生物学角度来看，放射敏感性定义为造成一次击中所需的辐射量（剂量）越小，放射敏感性越高 BT 定律,22,根据放射敏感性来将全身正常组织分为四大类（1）,高度敏感组织剂量范围为10002000cGy包括生殖腺卵巢、睾丸，发育中的乳腺，生长中的骨和软骨，骨髓等中度敏感组织剂量范围为20004500cGy胃，小肠，结肠，肾，肺，肝，甲状腺，垂体，生长中的肌肉，淋巴结等,23,根据放射敏感性来将全身正常组织分为四大类（2）,低度
8、敏感组织剂量范围50007000cGy皮肤，口腔粘膜，食管，直肠，唾液腺，胰腺，膀胱，成熟的骨和软骨，中枢神经系统，脊髓，眼，耳，肾上腺等不敏感组织剂量范围7500cGy以上输尿管，子宫，成人乳腺，成人肌肉，血液，胆道，关节软骨和周围神经，肺尖可耐受60009000cGy的剂量，常规剂量放疗对这些组织基本不发生严重并发症,24,组织放射敏感性的放射生物学因素,再增殖和加速再增殖氧效应（再氧化）再修复细胞周期再群体化,25,放射线对正常组织的影响,26,放射线生物损伤的机理,放射线作用于组织，组织内细胞群会发生一系列物理、化学和生物反应射线作用于生物体，产生了大量的快速运动电子，许多电子能够使吸
9、收介质的其他原子电离，破坏机体内不可缺少的化学键，造成一系列后果，最终表现为生物损伤,27,生物损伤的表现,生物损伤微观上表现为细胞死亡，细胞内结构和细胞连接组成的改变宏观上表现为组织功能暂时或永久的丧失不同类型细胞其死亡的定义也有不同已分化不再增殖的细胞，如神经细胞、肌肉细胞、分泌细胞指功能的丧失增殖性细胞，指丧失持续增殖的能力，即失去完整的增殖能力,28,基于放射损伤的器官分类（1）,类器官包括骨髓、肝、胃、小肠、脑、脊髓、心脏、肺、肾和胎儿等多为人体的重要器官，如果受到照射的话，在一定剂量下可能会产生严重的放射损伤，甚至影响患者的生命临床计划设计时应尽量避免不照射或少照射,29,基于放射
10、损伤的器官分类（2）,类器官包括皮肤、口腔、咽部、食管、直肠、唾液腺、膀胱、子宫、睾丸、卵巢、生长期软骨、儿童骨、成人软骨、成人骨、眼（视网膜、角膜、晶体）、内分泌腺（甲状腺、肾上腺、垂体）、周围神经、耳（中耳、内耳）等可以耐受一定的放射剂量，产生中度的放射损伤，损伤后可能导致一定的功能障碍，但基本对生命无严重影响临床计划设计可在肿瘤剂量充足的条件下考虑减少此类器官的照射量,30,基于放射损伤的器官分类（3）,类器官包括肌肉、淋巴结和淋巴管、大动静脉、关节软骨、子宫、阴道、乳腺等组织的耐受量大多高于肿瘤的致死量，照射后一般不产生或产生轻度的放射损伤临床计划设计时常优先考虑肿瘤的致死量，而不着重
11、考虑此类器官的耐受和损伤问题,31,正常组织器官的耐受量,定义：产生临床可接受的综合症的剂量最小耐受量（TD5/5）是指在标准治疗条件下，照射后5年内放射合并症发生率不超过5（实际工作中指发生率为15）所对应的放射剂量最大耐受量（TD50/5）是指标准治疗条件下，照射后5年内放射合并症发生率不超过50（实际工作中指发生率为2530）所对应的放射剂量,32,耐受剂量的正确认识,只能代表一种几率非标准条件的照射方式的影响再程放疗的影响精确设计和精确治疗年龄的影响全身性疾病的影响其他治疗手段的影响（化疗、生物修饰剂甚至手术）医生记录及评价标准的影响,33,正常组织的放射耐受量（cGy）,34,正常组
12、织的放射耐受量（cGy）,35,正常组织的放射耐受量（cGy）,36,正常组织的放射耐受量（cGy）,37,正常组织的放射耐受量（cGy）,38,剂量体积与放射耐受量,39,串联器官与并联器官,正常器官组织的耐受量是与剂量和体积两者均相关联的，许多器官的损伤可能与照射剂量或照射体积的多少密切相关，正常组织放射并发症的发生概率（NTCP）依赖于组织的放射性类型 各器官损伤实质是射线破坏了器官的“功能元单位”，根据“功能元单位”的性质，可以将全身器官分成以下四种类型,40,串联器官,器官的功能单位呈“串行”相连接，其中一个单位的损伤会导致其它功能单位的功能障碍如脊髓、脑干、视神经等，这类器官的损伤
13、程度与全结构中最大剂量相关,41,并联器官,器官的功能单位以“并行”形式相连接，某一功能单位的损伤不会引起周围功能单位的功能障碍如肝脏、肺脏，腮腺，颞叶等等。该类器官的损伤程度与全器官中受损的功能单位数量多少有关，即与某个平均剂量水平的受照射体积大小有关,42,串并联器官,器官中既含有串联的功能单位，又有并联的功能单位，两者之一损害会影响另一种功能单位如心脏，心肌系统属并联结构，冠脉系统属串联结构，任一结构损伤都会立即引起另一结构的继发性损伤，而且两者相互影响，加重整个器官的功能障碍,43,混合器官,同串并联器官类似，此类器官中亦同时存在两种功能单位，但彼此之间损伤相对较独立，除非损伤严重情况
14、下，当一种性质损伤发生时，另一种性质损伤可以不出现如肾脏。肾单位为并联结构，肾集合管等却为串联结构，此类器官属混合器官,44,总剂量与正常组织的放射损伤,放射总剂量与正常组织的损伤密切相关，剂量越高，放射损伤的几率也越大。临床设计应保证在组织受量最低的同时尽量给予肿瘤组织最高的剂量放疗的总剂量主要与组织的急性反应相关，急性放射反应的轻重程度基本上与总剂量的多少成正比，当然剂量达到一定的域值时，都可能会引起组织器官的慢性损伤,45,单次剂量与正常组织的放射损伤,单次剂量与正常晚反应组织晚期损伤程度明显相关单次剂量大者，组织器官的出现严重晚期放射损伤的几率会明显增加常规放疗的单次剂量指1.82.0
15、Gy，但低分割的定义为2.5Gy，临床实践中也把2.02.5Gy看作常规分次剂量的范围之内。超过2.5Gy者放射晚期损伤就会明显增加,46,整体器官受照射的耐受剂量（TD5/5TD50/5）,47,正常组织器官靶细胞耐受剂量（单次照射剂量，整个器官）,48,正常组织器官靶细胞耐受剂量（单次照射剂量，整个器官）,49,照射体积与正常组织的放射损伤,传统的临床经验常用组织器官所接受的放疗剂量来判断各器官将来出现并发症的机会近年来研究的重点除照射剂量外，体积因素亦越来越被临床医师重视一种联系整体（整个器官）和局部（部分体积）损伤的新架构正在逐渐建成，损伤的出现可能性通过剂量体积直方图（Dose Vo
16、lume Histograms,DVHs）而体现,50,体积与正常组织耐受量（单位：cGy）,51,体积与正常组织耐受量（单位：cGy）,52,体积与正常组织耐受量（单位：cGy）,53,放射反应与放射损伤,54,放射治疗的毒副作用,正常组织器官受到一定剂量的射线照射后，在一定的时间内会出现不同的反应，即放射治疗的毒副作用传统称之为“放射性炎症”，如“放射性皮炎”、“放射性口腔炎”、“放射性肺炎”、“放射性肝炎”、“放射性肾炎”、“放射性结肠炎”等以上未反映出放射效应的病理特点，在射线作用开始之时，并无典型炎症表现，而大多表现为该组织器官的毛细血管扩张、通透性增加，影响该组织器官的部分功能，从
17、而引起临床症状。同一症状可同时出现于不同的组织器官，同一组织器官可有多种放射反应（损伤）的表现,55,放射效应分类,按照时间顺序，将放射效应分为三种疗中和疗后6个月发生的放射反应为急性反应612个月亚急性反应12个月以后则为晚反应。晚反应表现不同于细胞动力周期的特点（更新速率的快慢）与所给予的剂量有关,56,急性放射反应,在放疗过程中出现的放射性损伤，临床指放疗开始第一天至放疗结束后90天内所发生的放射性损伤 全身各器官组织的急性放射反应在不同的个体、不同时期、不同照射条件下发生的几率和严重程度也不尽相同 对早期效应来说，靶细胞的特征通常是很清楚的，增殖较快的细胞数量及速度决定了急性反应的损伤
18、程度,57,晚反应,RTOG/EORTC将晚期放射并发症的观察时间定义为放射治疗结束第90天后，与上述的放射反应分类有所不同 实质细胞耗竭后无力再生而最终导致纤维化，或者说晚反应应该看作是成纤维细胞的直接效应，它所产生的晚期反应被假设包括成纤维细胞的内在敏感性，血管损伤，成纤维细胞激活，产物过度和胶原降解下降,58,晚反应产生的分子机制,放射诱发的长久性细胞因子级联效应。照射后细胞成份（如膜、胞浆体和DNA等）的损伤启动了细胞间对话，从而使基因表达发生了改变遗传异质性所支配的宿主反应和剂量效应照射体积外免疫细胞的大量涌入所致的照射体积内的急性、自发免疫样反应放射的远地伴随效应。激活的巨噬细胞的
19、迁徙可以产生某种物质敏化其他细胞而产生远地伴随效应,59,急性反应和晚反应的关系,晚反应的发生率和严重程度与急性反应不一定完全相关，因为两者的细胞存活曲线斜率是不同的，说明两种反应并非是同一事件的不同阶段RTOG/EORTC定义，从另一角度表明，急性放射反应与晚反应不是序贯发生的，有可能在放疗期间就有某种器官组织的晚反应出现。这是由正常器官组织早反应和晚反应的发生机制不同决定的,60,放射反应和放射损伤的区别,放射反应是允许的、不可避免的、对病人的功能影响不大、也不会危及病人生命放射损伤是不允许的、通过精心设计是可避免的、对病人的功能影响较大、甚至危及病人的生命有些情况下，为了控制或治愈肿瘤，
20、必须造成一定的损伤，但如果不影响病人功能或损伤可以补救，为了治愈肿瘤仍应该给予积极治疗,61,各器官组织放射效应的特点,62,急性全身放射反应(Acute effects of whole-body irradiation),电离辐射对整个机体的影响不仅从动物实验获得许多数据，对人类本身的全身照射也有不少珍贵的研究资料放射线照射所致人体全身的反应主要有表现在两个方面：早期致死效应前驱放射综合征,63,早期致死效应,指因受到特别高强度的照射，在几周内发生的死亡动物实验，大多数动物的急性照射所致死亡可以分为三种不同的方式剂量非常高，超过10，00015，000cGy时，几小时内就出现死亡，并出现神
21、经和心血管的破坏，这种死亡机制称为中枢神经系统综合征(The Central Nervous System Syndrome)剂量为中等水平5001200cGy时，死亡在几天内发生，这种死亡和广泛的血性腹泻及胃肠粘膜破坏有关，称为胃肠道综合征(The Gastrointestinal Syndrome)。受低剂量250500cGy水平照射时，由于造血器官的影响，死亡在照射后几周内发生，这种死亡形式称为骨髓死亡(Bone Marrow Death)或造血综合征(The Hematopoietic Syndrome)中枢神经系统综合征的确切死因尚未明了，另两种死亡的机制是由于关键的自身更新组织的干
22、细胞（胃肠上皮细胞和循环血细胞）的枯竭而致,64,皮肤,作用主要靶 皮肤的功能单位，即真皮乳头细胞血管簇及相应的真皮和表皮部分。该功能单位的放射剂量效应决定了皮肤的剂量效应 损伤机制 皮肤属于快更新组织，照射后容易发生损伤。皮肤放射反应是最常见到、最早见到的损伤。当皮肤基底细胞数目下降时，真皮毛细血管直径增大但管腔变窄，然后再扩宽，出现红斑反应随着放射剂量的增加，常规分次照射时，当照射剂量小于20Gy时，皮肤损伤主要为脱毛，组织学改变为毛囊细胞受破坏，开始出现时间约为118天典型的急性皮肤损害可分为红斑、充血、干性脱皮和湿性脱皮四个过程,65,骨髓,作用主要靶 造血干细胞损伤机制 外周血象不能
23、真正反应造血干细胞损害和骨髓环境的改变，因此并不能反应骨髓保存的造血能力当占造血功能1015的骨髓受照射时，未受照射的骨髓祖细胞加速再增殖造血代偿了人体的需求，此时放射对造血功能的损伤就不易表现出来当局部照射剂量50Gy后，由于骨髓的纤维化而致微血管的血供发生不可逆改变，局部造血功能就可能产生永久性损害,66,血管,作用主要靶 内皮细胞，细胞间质和基膜损伤机制 放射线所致血管损害与其他病因所造成的血管损害相比较，除立即出现代血管通透性改变之外，其他一系列改变都是在一定时间之后才出现微循环结构容易受损，大动脉损伤不常见,67,心脏,作用主要靶 毛细血管内皮细胞、间皮细胞、纤维母细胞损伤机制 心包
24、损害表现为壁层和脏层心包出现纤维化，前者较严重，最终可形成迁延性的放射性纤维化。纤维素性渗出液可导致纤维母细胞的进入并为胶原所代替而最终机化心脏本身受累较少见，但性质严重，其特征是斑片状弥漫纤维化，主要累及左心室前壁，右心室前壁较少。成人的心肌细胞不再分裂，对放射不敏感，心肌直接受放射损伤并不多见心脏损伤与阿霉素等药物有协同作用,68,肺,作用主要靶 型肺泡细胞、血管内皮细胞损伤机制 在临床放射治疗时，肺经常是一个限制剂量的组织。成人的肺是一个稳定的组织，它的毛细血管系统细胞增殖非常慢，因而放射效应不会很快表现出来。Phillips等用X射线照射小鼠的肺，发现在剂量20Gy时，照射3个月以内，
25、肺的组织形态很少改变，损伤的延缓出现是与已知的肺部毛细血管缓慢的细胞更新相一致放线菌素D、阿霉素、博来霉素、亚硝基脲（BCNU）和干扰素（、和）可能加重放射性肺炎,69,脊髓,作用主要靶 少突胶质细胞和血管内皮细胞损伤机制 放射性脊髓病发病机制的解释一般都概括为神经纤维和髓内血管改变，最近研究发现神经胶质细胞反应也参予发病机制同时于鞘内或静脉应用氨甲喋呤、顺铂或依托泊甙（VP16）可能增加神经毒性,70,脑,作用主要靶 神经胶质细胞、神经元细胞、血管内皮细胞损伤机制 放射性脑损害的发病机制主要有四种学说。但发病机制可能是综合性的放射线直接引起中枢神经系统损害；血管受损引起缺血性改变是原发的，脑
26、软化坏死是继发于血管改变的结果；自身免疫反应机制；自由基损伤。脑放射性损伤的病理特征通常表现为：血管系统的改变和由于少突胶质细胞死亡而造成的脱髓鞘化学、生物修饰剂的影响基本同脊髓,71,周围神经,作用主要靶 神经纤维细胞、血管内皮细胞 损伤机制 放射对周围神经的早期作用包括照射后两天内出现的血管通透性改变，生物电变化，酶变化等。晚期可见神经纤维被纤维组织所替代、脱髓鞘和神经纤维化。潜伏期1022个月，剂量越高，潜伏期越短,72,唾液腺,作用主要靶 腺泡上皮细胞损伤机制 唾液腺受到照射后，腺泡发生退行性变性，唾液流量逐步减少、成份改变、PH值也发生变化，从而影响整个口腔内环境,73,肝,作用主要
27、靶 中央静脉或/和血管窦的内皮细胞损伤机制 单纯放射性肝损害主要表现为亚急性放射性肝病（RILD），属一种静脉阻塞性病变（VOD），病理组织学改变是：中央区附近血管窦严重充血，肝细胞板萎缩，甚至从内向外消失，Kupffer细胞肿胀，但肝上静脉和腔静脉则不受影响。RILD的临床症状为腹水和肝区不适，碱性磷酸酶上升至正常310倍，其特点是无黄疸性腹水和不成比例的碱性磷酸酶异常升高，在儿童还有血小板减少症。潜伏期2周3个月BCNU、CCNU可导致胆汁淤积和肝坏死,74,肾脏,作用主要靶 多种靶结构损伤机制 由于肾脏具有许多高度特化功能的亚器官，一次放射性损害有多个靶部位，并在不同时期表现症状，早期表
28、现为异型、肾小管坏死、毛细血管内皮损伤，晚期表现为肾脏缩小伴有特征性的动脉硬化，肾小管进行性萎缩的同时伴有明显的肾小球血管袢闭塞和玻璃样变性，以及明显间质纤维化。肾小球结构的消失和肾小管的变性损伤是典型的病理表现潜伏期：急性放射性肾病612个月，慢性放射性肾病18个月，良性高血压18个月，恶性高血压1218个月主要的肾毒性药物有顺铂、BCNU和放线菌素D,75,食管,作用主要靶 粘膜上皮细胞损伤机制 食管是一个细胞更新系统，细胞更新快，因此食管放射效应比肺出现较早，剂量照射20Gy后3天就有损伤现象。主要因为食管上皮角化鳞状细胞层的基底细胞开始时出现空泡和有丝分裂活动消失，其后出现灶性增生以及
29、上皮再生，到21天通常食管内壁就已完全再生。照射后数月可见粘膜下和部分肌层纤维化，严重者导致食管狭窄，甚至闭锁,76,小肠,作用主要靶 小肠上皮细胞损伤机制 在消化系统中，放射敏感性依次为小肠、食管、胃、结肠、直肠、口腔急性期主要为小肠上皮细胞脱落、再生以及肠内血管内皮细胞通透性增加慢性期主要是纤维化、粘连和血管供血不足，局部狭窄/溃疡，毛细血管扩张。典型的病理表现是供血动脉栓塞、硬化或胶质化引起的肠管梗死性坏死和肠壁血管结构的消失。晚期反应出现的中位间隔时间约812个月,77,晶体,作用靶 晶状体上皮细胞损伤机制 放射性白内障的主要形成机制可能是晶状体上皮细胞DNA损害，此外还有放射线对细胞浆的直接作用如膜管瓦解，蛋白质交连，离子泵功能异常等，产生异常纤维人类早期放射性白内障表现为一圆点，经常位于后极，当它变大时，四周出现小颗粒和空泡，与此同时前囊下区域通常在瞳孔区出现颗粒状浑浊和空泡，白内障经常在这个阶段保持静止，并限定于包膜下区域的后方。如果继续发展，则不能与其他类型的白内障相区别。1次23Gy有可能引起白内障，每次1.52Gy、总量12Gy就要引起白内障。白内障发生的潜伏期随着剂量增加而缩短，接受250650cGy者平均潜伏期为8年，6501150cGy者平均缩短到4年左右,
