皮肤递药制剂精品医学课件.ppt

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1、皮肤递药制剂,第一节 概述,又称经皮给药系统(TDDS)、经皮治疗系统(TTS)系指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环的一类制剂。,20世纪70年代：是试验和发明时期 20世纪80年代：是商品化时期 20世纪90年代：是发展时期 现今已进入全面发展时期第三代制剂研究重点之一,美国2002年DDT销售 收入380亿，TTS占10%。未来:TTS市场份额将继续上升。,一、TDDS的发展史,优点:（1）直接作用靶部位发挥疗效（2）避免药物在胃肠道及肝首过作用（3）血药水平稳定,减少毒副作用（4）延长有效作用时间，不必频繁给药（5）通过改变给药面积调节给药剂量，且患者可自主用药。（6）发

2、现副作用时可以随时停止给药 缺点:（1）不适合剂量大或对皮肤有刺激性药物（2）起效慢，不适合起效快的药物（3）吸收个体差异和给药部位差异较大,二、TTS的特点,第二节 药物经皮吸收,一、皮肤的构造及经皮吸收途径,吸收途径,药物从给药系统中释放,皮肤表面皮脂层,通过表皮,通过附属器,角质层,穿过细胞,通过细胞间隙,活性表皮,毛囊/皮脂腺,汗腺,真皮,毛细血管吸收,体循环,(一)生理因素 1.种属：2.性别：3.部位：足底/掌心腹部前臂背部 4、皮肤状态：损伤/水化 5、皮肤温度：6、代谢作用：,二、影响药物经皮吸收的因素,1.分配系数与溶解度：2.分子大小及形状：3.pKa:表皮PH4.2 5.

3、6，真皮7.4 4.熔点：低熔点 5.分子结构：氢键/手性,（二）药物理化性质,1.剂型：2.基质：3.pH：4.药物浓度与给药面积：60cm2 5.透皮吸收促进剂:,（三）剂型因素,化学方法：透皮促进剂，离子对物理方法：离子导入、微针等药剂学方法：借助微米或纳米载体。,三、药物透皮吸收的促进方法,1、透皮吸收促进剂,月桂氮卓酮油酸肉豆蔻酸异丙酯N-甲基吡咯烷酮醇类薄荷醇二甲基亚砜表面活性剂,改变皮肤角质层类脂排列影响皮肤角质层水合作用溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊的开口,（一）化学方法,改变皮肤角质层类脂排列,2、离子对：加入带相反电荷物质，形成离子对,利用直流电流将离子型药物经由电极定位

4、 导入皮肤，进入组织或体液循环的方法 经皮吸收途径：皮肤附属器药物透过率与电流强度成正比药物量消耗大、导入机体的药量相对较小,1、离子导入技术,（二）物理方法,吸收机制：通过微针的穿刺作用对皮肤角质层造成轻度的物理损伤。,2、微针,第三节 软 膏 剂,定义：软膏剂（Ointments）系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。分类：按分散系统：溶液型、混悬型。,一、概述,软膏剂的组成活性成分药物 基质附加剂：抗氧剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等,二、软膏剂的基质,性质稳定，与主药和其它基质混合不发生 配伍变化，长期贮存不变质 无刺激性和过敏性 稠度适宜，容易涂布

5、具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物 具有良好的释药性 易于清洗，不污染皮肤和衣物等,理想软膏剂基质应该是：,常用的基质主要有：,油脂性基质 水溶性基质,（一）油脂性基质,是指动植物油脂、烃类、类脂等疏水性物质为基质。优点：润滑，无刺激性，软化保护作用比其它基质强。（形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用）能与较多药物配伍，主要用于遇水不稳定药物 软膏。不易长菌。,缺点：,疏水性强，吸水性较差，与分泌物不易混合，不适用于有渗出液的皮肤。释药性差。油腻性大，不易洗除。油脂性基质一般不单独用于制备软膏，可加入 表面活性剂或制成乳剂型基质,动物油脂（如羊脂、牛脂肪）：易酸败，现很少用。植物油：（如芝麻油、大豆

6、油）：易氧化，常与熔点较高的蜡类合用。,1、油脂性动、植物油：,凡士林：又称软石蜡，有黄白两种，后者经漂白而成。化学性质稳定，无毒、无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。优点：有适宜的黏稠度和涂展性，可单独用作软膏剂基质。缺点：油脂性大、吸水性差。,2、烃类：,固体石蜡与液状石蜡：固体石蜡为固体饱和烃的混合物，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，用于调节软膏的稠度，也可用于其他类型基质的油相。,微晶石蜡：用于膏状产品的上光。地蜡：用于调节软膏的稠度。,3.类脂类 有表面活性作用和吸水作用，多与其他油脂性基质合用，增加吸水性。羊毛脂：常指无水羊毛脂，吸水性强，但黏度大，常与凡士林合用，并可改善凡

7、士林的吸水性与渗透性。含30水分的羊毛脂称为含水羊毛脂。,羊毛脂,蜂蜡与鲸蜡：两者均有一定的表面活性作用。属较弱的WO型乳化剂，在OW型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。,4.合成（半合成）油脂性基质,角鲨烷：鲨鱼肝中取得的角鲨烯加氢反应制得。具有良好的渗透性、润滑性和安全性。羊毛脂衍生物：羊毛醇、乙酰化羊毛脂等。,硅酮：俗称硅油或二甲基硅油，疏水性强及较小的表面张力使之具有很好的润滑作用且易于涂布，主要作润滑剂。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。,硅油,（二）水溶性基质,易溶于水，能与组织渗出液混合，多用于 湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除。耐高温不易霉败。吸水性强，皮肤有刺激感，

8、久用皮肤有脱 水干燥感。不宜用于水不稳定药物。,药剂中常用的PEG平均分子量在300-6000 PEG200600无色透明液体PEG8001500白色膏体（蜡状）PEG200020000白色片状。固体与液体PEG适当比例混合可得稠度适 宜半固体的软膏基质。,聚乙二醇(PEG),抗氧剂：含油基质，特别是植物油脂，性质 不稳定、易氧化，应加抗氧剂防腐剂：含水基质-乳剂基质、水溶性基质 易霉变，应加防腐剂保湿剂：含水基质水分易蒸发,需加保湿剂增稠剂皮肤渗透促进剂等,软膏剂的附加剂,1.基质处理：对于油脂性基质，使用前需加热熔融后趁热过滤，除去杂质，再加热到150度灭菌1小时以上，以除去水分。,三、软

9、膏剂的制备,2.药物的处理,药物不溶：将药物粉碎至细粉,先与适量液体组分研匀成糊状,再与其余基质混匀;药物可溶于基质中某组分：油溶性溶于油相或少量有机溶剂,水溶性溶于水或水相,再吸收混合;药物可直接溶于基质：油溶性溶于少量油中,再与油脂性基质混匀,水溶性溶于少量水后与基质混匀;特殊性质药物：半固体直接与基质混合;共熔组分先共熔再与基质混合;挥发性药物在基质温度降低后再加入;中药浸出物质：液体浓缩至稠膏、固体加入少量水或稀醇研成糊状再与基质混匀。,3、软膏剂 的制备方法,研磨法熔融法,研磨法：,(水溶性基质不宜用),药物,基质,等量递加混合均匀,适用于小量制备，且药物为不溶于基质的油脂性基质。,

10、制备工具：软膏刀、软膏板、乳钵乳棒、软膏机,常温,熔融法：,加热融化,高熔点油脂性基质,低熔点油脂性基质,适用于大量生产含固体成分的油脂性基质。,均匀基质,融化,加入,加入,药物,搅拌,冷却即得,4.灌封与包装,软膏灌装机,清凉油,处方 樟脑 160g 薄荷脑 160g 薄荷油 100g 桉叶油 100g 石蜡 210g 蜂蜡 90g 氨溶液(10%)6.0ml 凡士林 200g,第三节 乳膏剂,基质：油相、水相、乳化剂,Vanishing Cream,在皮肤上一擦，留得香气，而膏体无形中淡去，犹如雪花,W/O型乳剂基质被称为“冷霜”。O/W型乳剂基质被 称为“雪花膏”。优点：易于涂布，油腻性

11、小，易洗除。乳化剂的表面活性作用促进药物与表皮的接触，一般O/W型基质释药和透皮吸收较其它基质快。不阻止皮肤表面分泌物分泌和水分蒸发，对皮肤正常功能影响小。,不宜用于遇水不稳定的药物(如金霉素）O/W型易长菌需加防腐剂 易失水变硬需加保湿剂，如甘油 不能用于糜烂、溃疡、水疱及化脓性创面，否则引起渗出液反向吸收。,缺点：,皂类 脂肪醇硫酸酯类 高级脂肪酸及多元醇酯类 聚氧乙烯醚的衍生物类,乳膏型基质常用的乳化剂,乳膏制备方法乳化法,油脂性组分油溶性组分,加热至80左右,油相,水溶性组分溶于水,加热至80左右,水相,搅拌,冷凝,（略高）,均不溶于水、油成分,搅拌,成品,【实例】水杨酸乳膏,水杨酸

12、50g单硬脂酸甘油酯 70g硬脂酸 100g白凡士林 120g 液体石蜡 100g 甘油 120g十二烷基硫酸钠 10g 羟苯乙酯 1g蒸馏水 480ml,O/W,主药,油相，辅助乳化剂,油相，调稠度,油相，调稠度,油相，调稠度,保湿剂,乳化剂,防腐剂,水相,第四节 凝胶剂,一、概述 定义：凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬的或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。常用于皮肤和体腔。单相凝胶：,水性凝胶,油性凝胶,(分子分散),缺点：润滑性差、易失水和霉变，常加入保湿剂 和防腐剂主要有：卡波姆(carbomer)纤维素衍生物 其他：淀粉，明胶，海藻酸盐等,二、水性凝胶基质,第五节 涂膜

13、剂,药物,溶解,分散,含成膜材料的溶剂,溶剂挥发,涂于患处,第五节 贴膏剂,贴膏剂是指原料药材与适宜的基质制成膏状物，涂布于背衬材料上供皮肤贴敷，可产生局部或全身性作用的一类片状外用制剂。,一、凝胶膏,凝胶膏剂系指提取物、饮片细粉或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。三部分组成：背衬层、膏体层（载药量大）、防黏层,活血化瘀消炎止痛，用于 肺，肝，胃等多种癌症引起的疼痛。,二、橡胶膏,橡胶膏剂指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用贴膏剂。粘着力强，不预热可直接贴于皮肤 不污染衣物，携带使用方便 膏层较薄，药效维持时间较短,用于骨质增生，风湿

14、性关节炎，腰腿疼痛,第七节 贴剂,剂量：日剂量10mg物理化学性质：分子量500Da;油水分配系数1-2 熔点200；油水中溶解度1mg/ml；饱和液PH5-9；氢键受体或供体小于2等。生物学性质：半衰期短，对皮肤无刺激等。,一、药物选择的原则,二、经皮给药贴剂的种类,黏胶分散型,经皮贴剂分类,周边黏胶骨架型,储库型,(一)黏胶分散型,药物分散在压敏胶中，铺于背衬材料上，加防黏层构成。药物的释放随给药时间延长而减慢。,(二)周边黏胶骨架型,在含药的骨架周围涂上压敏胶，贴上背衬材料，加防黏层构成。药物的释放受骨架组成与药物浓度的影响。,(三)储库型,利用高分子材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库

15、，主要利用包裹材料的性质控制药物的释放速率。生产工艺复杂，顺应性差，贴剂面积大。,储库型与骨架型芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）,结构与吗啡类似的止痛药,作用为吗啡的50100倍,起黏合、药库、控释等作用。聚丙烯酸型压敏胶 聚异丁烯类压敏胶 硅酮压敏胶 热熔压敏胶 水凝胶型压敏胶,（一）压敏胶,三、经皮给药贴剂的辅料,（二）系统组件材料,1、背衬材料：常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。,2、防黏层材料：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等,3、控释膜：多孔聚丙烯膜，EVA复合膜等,4、骨架和储库材料：压敏胶，EVA，卡波普等,四、经皮给药贴剂的生产工艺,黏胶分散型贴剂生

16、产工艺储库型贴剂生产工艺复合型贴剂生产工艺,黏胶分散型贴剂生产工艺,压敏胶的配制,药物,含药胶液,脱气泡,涂膜,干燥,切割包装,背衬膜,防黏层,叠合,药物储库,储库型贴剂生产工艺,药物混悬介质,混合,混悬液,定量注射,成型机械,包装机械,背衬膜控释膜,压敏胶防黏层,五、经皮给药贴剂的质量控制,扩散池由供给室和接收室组成，在两室之间 可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料。常用的扩散池有立式和卧式两种。,1、试验装置,（一）体外评价方法,立式扩散池,卧式扩散池,（1）扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少10倍以上）。（2）接收液：最

17、简单的接收液是生理盐水和等渗磷酸盐缓冲液。,2、扩散液和接收液 的选择,3、离体皮肤的制备及保管方法,人皮最理想，大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。全皮、表皮、角质层。必须注意不损伤角质层，-70真空密闭保存。,4、温度控制,扩散池夹层水浴接近于皮肤表面温度32,累积经皮透过量M=DC0(t-h2/6D)/h角质层中药物的透过速率 J=dM/dt=DKC0/h经皮给药后到达稳态药物浓度所需 时间称为滞留时间 tlag=h2/6D 通常药物的滞留时间在1小时以内。,5、数据处理,（二）体内评价,经皮吸收量=CL*AUCTDDSCL=DiV/AUCiV生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV),（三）、贴剂的质量要求,(一)外观（二）黏附力测定（初黏力、持黏力、剥离强度）（三）释放度（四）含量均匀度（五）残留溶剂（六）微生物,