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1、系统性血管炎诊治进展,目 录,概述病因与发病机制分类临床表现与诊治,血管结构分层,血管结构分层,血管结构分层,血管结构分层,定 义,血管炎（Vasculitis）是一组由于免疫功能紊乱引起的以血管炎症及破坏为主要病理改变的异质性疾病,定 义,血管炎可导致血管局部形成血管瘤，或狭窄甚至闭塞，从而导致血管供血区供血不足，出血或梗死。,流行病学,流行病学调查的资料主要来源于欧洲总体年发病率为39141.54/百万成年人口 最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS,相对构成比,年龄、性别分布,除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。50
2、岁以上患者：50岁以下患者5：1,年龄、性别分布,PAN、WG等发病高峰期在50岁以上川崎病发生于儿童期多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童巨细胞动脉炎发生于60岁以上的老年人，随年龄的增加发病率增加，80岁以上发病率是60岁的630倍。,目 录,概述病因与发病机制分类临床表现与诊治,病 因,遗传因素环境因素病原体：细菌、病毒、立克次体等药物：D-盐酸青霉胺、丙硫氧嘧啶、白三烯拮抗剂等,发病机制,血管直接感染奈瑟菌感染结核梅毒疱疹病毒性血管炎,发病机制,免疫损伤免疫复合物介导过敏性紫癜冷球蛋白血症性血管炎狼疮性血管炎类风湿性血管炎,免疫复合物介导
3、的血管炎发生示意图,发病机制,免疫损伤抗体介导（原位免疫复合物)Goodpastures综合征Kawasaki病,发病机制,免疫损伤ANCA相关WGCSSMPA,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),P-ANCA：核周型抗髓过氧化物酶MPO-ANCA,C-ANCA：胞质型抗蛋白水解酶3PR3-ANCA,与ANCA相关的血管炎,ANCA相关血管炎发生机制示意图,LAMP-2与ANCA相关性血管炎,溶酶体相关膜蛋白2（Lysosome Associated Membrane Protein 2,LAMP-2），又称CD107b激活的血小板及内皮细胞膜表面均有表达，在中性粒细胞中表达于细胞内含PR3/M
4、PO的囊泡表面作用尚不明确,LAMP-2与ANCA相关性血管炎,Kain等提出分子拟态是ANCA阳性的寡免疫复合物性FNGN患者发病的基础，而发病过程中涉及的抗原并非PR3/MPO，而是LAMP2.在寡免疫复合物性FNGN患者体内，抗LAMP-2抗体水平 升高.,Kain R,et al.J Exp Med.1995,LAMP-2与ANCA相关性血管炎,大鼠静脉注射兔抗人LAMP2免疫球蛋白后，所有的大鼠均发生严重肾损害22 24h后即发生局灶性毛细血管坏死21 48h后出现新月体肾炎对照组注射非特异性兔抗人抗体后无改变,Kain R,et al.Nat.Med.2008,发病机制,免疫损伤T
5、细胞介导TA（GCA）Takayasu arteritisWGCSSKawasaki disease,发病机制,机制不明巨细胞动脉炎结节性多动脉炎,，与发病相关；可能相关；只在效应期可能相关；不相关；a HBV相关时,目 录,概述病因与发病机制分类临床表现与诊治,分 类,根据受累血管大小分类,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu(高安)动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki（川崎）病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）显微镜下多血管炎（Microscopic pol
6、yangiitis,MPA）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,肾脏与血管炎,肾脏与血管炎,J.C Jennette et al.NEJM 1997,绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与ANCA相关。,目 录,概述病因与发病机制分类临床表现与诊治,Henoch-Schnlein purpura,多见于儿童和青少年，2岁以下儿童罕见发病率约1020/10万男:女=21病变主要累及毛细
7、血管壁,Henoch-Schnlein purpura,病因感染：支原体、柯萨奇病毒、链球菌感染等药物：万古霉素、链激酶、双氯芬酸、卡托普利等其它：食物、寒冷刺激、骨髓增生异常综合征、小细胞肺癌等,Henoch-Schnlein purpura,发病机制免疫复合物多聚IgA沉积于肾脏、肠系膜及皮肤，通过激活补体旁路系统而造成组织免疫损伤IL-1通过自分泌或旁分泌的形成影响肾小球系膜细胞的功能血管内凝血机制，血栓形成参与HSPN的发病,Henoch-Schnlein purpura,肾外表现皮疹关节肿痛：1/22/3患者可出现，膝关节、踝关节多见胃肠道症状：1/3病人出现阵发性腹部绞痛，脐周为主
8、神经系统：脑出血、神经炎、头痛、一过性偏瘫、癫痫发作心血管系统：心肌炎,Henoch-Schnlein purpura,肾脏表现：约30%患者出现血尿蛋白尿：程度不等，多为中等量浮肿高血压肾功能异常,Henoch-Schnlein purpura,HSPN 分型（ISKDC）,根据光镜分为以下6型 微小病变 单纯性系膜增生，不伴毛细血管襻局灶性改变及新月体a：局灶节段性系膜增生b：弥漫性系膜增生 局灶或弥漫性系膜增生，50%新月体 局灶或弥漫性系膜增生，50%75%新月体 局灶或弥漫性系膜增生，75%新月体 膜增殖性肾小球肾炎,1990年美国风湿病学院(ACR)HSP诊断标准,符合上述4条中2
9、条或2条以上者可诊断本病，敏感性为87.1%，特异性为87.7%缺陷：未提及肾损害表现,Henoch-Schnlein purpura,一般治疗消除致病因素控制感染必要时给予抗组胺药物VitC 及VitP改善毛细血管脆性抗凝治疗：肝素 100200U/kgd,Henoch-Schnlein purpura,抑制免疫治疗 激素 泼尼松 12.5mg/kgd，14 weeksCTX 0.51.0g/m2，隔月1次AZA 12mg/kg.dCysA,激素是否能够预防HSPN的发生：7项回顾性研究,Acta Pdiatrica，2009,激素是否能够预防HSPN的发生：5项RCTs,Acta Pdia
10、trica，2009,其中，3项RCTs研究认为，与抗凝治疗相比，激素并不能降低HSPN的发生率,Henoch-Schnlein purpura,预后预后大多良好，病程一般36个月只有关节及皮肤症状者病程较短，腹部症状明显者病程较长并发肾炎进展为肾功能衰竭，或有脑部病变并发脑出血者预后严重,Wegners granulomatosis,韦格纳肉芽肿(Wegener granulomatosis，WG)特征为全呼吸道的肉芽肿性病变，伴有累及中等血管及小血管的坏死性血管炎和肾小球肾炎。,Wegners granulomatosis,发病高峰为3050岁 男:女3:2典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及
11、上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿,Wegners granulomatosis,病因病因尚未明确，由于冬春季多发，可能与微生物感染有关HLA-DRI和HLA-DQw7阳性的患者中WG有较高的发生率,Wegners granulomatosis,发病机制 c-ANCA高度相关（7080%）,c-ANCA,血管内皮细胞CD4+淋巴细胞多型核细胞,IL-2,TNF-,直接反应,释放炎症介质,Wegners granulomatosis,临床表现：本病可分为周身型和局限型（不完全型）周身型呼吸系统：持续性上呼吸道感染或副鼻窦炎皮肤：约60%患者出现，表现为紫癜、缺血性溃疡和
12、皮下结节不同程度的肾脏损害：血尿、蛋白尿、肾功能减退神经系统：约1/3的患者出现，表现为昏迷、偏瘫、脑干病变等五官：约2/3的患者有眼部症状，可表现为角膜炎、巩膜炎其它：消化系统、心脏受累、关节受累等,Wegners granulomatosis,临床表现：本病可分为周身型和局限型（不完全型）局限型型：上呼吸道与肺部病变为主，此型常不伴肾脏损害型：以鼻咽、口腔或眼病变为主型：此型以中枢神经系统、皮肤损害或网状内皮系统增生为首发症状,Wegners granulomatosis,Wegners granulomatosis,Wegners granulomatosis,1990年美国风湿病学院(
13、ACR)WG诊断标准,符合2条时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。对有以下情况者应反复进行活组织检查：1.不明原因的发热伴有呼吸道症状；2.慢性鼻炎及副鼻窦炎伴有粘膜糜烂或肉芽组织增生；3.眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有游走性结节状阴影或空洞；4.皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等；肾活检阳性。,Wegners granulomatosis,一般治疗控制感染：甲氧苄啶加强局部治疗：上颔窦穿刺引流、局部热敷、超短波、红外线等对症支持,Wegners granulomatosis,免疫抑制治疗激素：泼尼松 12mg/kgd,46周；1015mg/d 维持CTX：
14、23mg/kgd 口服；0.5-1.0g/m2 静滴AZA：1.52mg/kgd联合用药Pred+CTX 诱导缓解，AZA维持治疗AZA 200mg/d+Cys A 34mg/kg.d,Wegners granulomatosis,其它治疗丙种球蛋白：0.5 gm/kgdTNF-拮抗剂：Etanercept（WGET研究，2005）、Infliximab（类克）、Adalimumab 抗B细胞抗体：Rituximab 375mg/m2/week vd,WGET研究，2005,随机、双盲、对照研究Etanercept vs 对照药物所有患者均接受标准激素诱导缓解治疗，重症患者甲强 1.0 g/d
15、 3d 冲击治疗,Arthritis Rheumatism，2005,WGET研究，2005,Allergology Int.2007,WGET研究，2005,结论缓解率：Etanercept组与对照组区别不大（70%vs 75%）复发率：Etanercept组与对照组相同（均为57%）不良事件发生率：Etanercept组与对照组区别不大（56%vs 57%）,Allergology Int.2007,Wegners granulomatosis,预后联合应用糖皮质激素和环磷酰胺，缓解率在90%以上，4年存活率为85%多死于肾功能衰竭，也可死于继发感染与咯 血,Microscopic pol
16、yangiitis,主要累及小血管任何年龄均可发病，以4050岁最常见发病率为1/10万3/10万人男女比为11.81,Microscopic polyangiitis,病因病因不明可能与过敏因素如异种蛋白、细菌、药物有关,Microscopic polyangiitis,发病机制ANCA和中性粒细胞介导的内皮细胞损伤抗内皮细胞抗体的作用细胞免疫介导的内皮细胞损伤,Microscopic polyangiitis,临床表现全身症状：发热、乏力、厌食、关节痛和体重减轻皮肤表现：紫癜、充血性斑丘疹、网状青斑肾脏损害：蛋白尿、血尿，进行性肾功能减退肺部损害：约1/2的MPA患者发生肺泡毛细血管炎，1
17、2%29%的患者有弥漫性肺泡出血,Microscopic polyangiitis,临床表现神经系统：20%30%的MPA患者有神经系统损害症状，其中约57%出现多发性单神经炎或多神经病变，另约11%的患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作消化系统：消化道出血、胰腺炎、肠缺血引起的腹痛其它：心包炎、心肌梗死、视网膜出血、巩膜炎等,Microscopic polyangiitis,Microscopic polyangiitis,Microscopic polyangiitis,Microscopic polyangiitis,一般治疗控制感染加强营养改善微循环等,Microscopic p
18、olyangiitis,免疫抑制治疗诱导治疗激素冲击维持治疗激素+CTX（首选）硫唑嘌呤+甲氨蝶呤防止复发,Microscopic polyangiitis,诱导治疗甲泼尼龙 7mg/kgd 3d维持治疗Pred 4060mg/dCTX 0.51g/m2/月,VD 0.2g iv qod 0.1g p.o.qdAZA 1mg/kgd，总量不超过2.5mg/kgdMTX 1025mg/w,Microscopic polyangiitis,其它治疗静脉丙种球蛋白 400mg/kgd 57d血浆置换,Microscopic polyangiitis,预后经治疗，90%能得到改善，75%能完全缓解，约
19、30%在12年后复发2年和5年生存率大约为75%和74%主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭、继发感染以及肺脏受累ANCA的滴度与病情活动相关性较差,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）,耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,ANCA相关性血管炎治疗策略,诱导缓解,长期保护肾功能减少复发,维持治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,减少副作用,EUVAS-European V
20、asculitis Study Group,诱导缓解治疗（初始治疗）,EUVAS-CYCLOPS研究CTX：口服与静脉EUVAS-CYCAZARAM研究CTX vs AZAEUVAS-NORAM研究CTX vs MTX,Allergology Int.2007,EUVAS-CYCLOPS研究,RCT非致命性小血管炎患者（Scr 150500umol/L）诱导缓解治疗静点CTX与口服CTX比较实验组（N=80）：激素+间断静滴CTX对照组（N=80）：激素+每日口服CTX,Allergology Int.2007,避免口服环磷酰胺治疗疗程不宜过长不推荐单独使用激素可有效防止复发,EUVAS-CY
21、CLOPS研究,Allergology Int.2007,EUVAS-CYCAZARAM研究,RCT144名WG或MPA患者未使用过激素和细胞毒药物CTX vs AZA,Allergology Int.2007,EUVAS-CYCAZARAM研究,Allergology Int.2007,EUVAS-CYCAZARAM研究,结论两者治疗效果相当复发率相当（AZA：16%，CTX：14%）不良事件发生率相当（AZA：11%，CTX：10%）,Allergology Int.2007,EUVAS-NORAM研究,RCT95名WG或MPA患者（Scr150umol/L）未使用过激素和细胞毒药物CTX
22、 vs MTX,Allergology Int.2007,EUVAS-NORAM研究,Allergology Int.2007,EUVAS-NORAM研究,结论6个月缓解率：两者相似复发率：MTX（70%）CTX（47%）不良事件：CTX 白细胞减少 MTX 肝功能异常,Allergology Int.2007,Churg-Strauss syndrome,主要累及中、小动脉任何年龄均可发病，3040岁最常见，发病率随年龄增加而增加，60岁左右发病率最高，病因不明发病率为0.42/100万男女=21约50%患者发生肾脏病变,Churg-Strauss syndrome,发病机制免疫复合物介导的
23、型变态反应IgE介导的型变态反应致敏T细胞介导的型变态反应,Churg-Strauss syndrome,临床表现前驱期 持续数年发热、呼吸道过敏症状血管炎期消瘦、腿部肌肉痉挛性疼痛（腓肠肌多见）、咳嗽、咯血、紫癜等肾脏损害较轻微，极少进展至肾衰竭血管炎后期类似于前驱期，表现为严重的哮喘以及血管炎继发性改变,Churg-Strauss syndrome,Churg-Strauss syndrome,1990年美国风湿病学院(ACR)CCS诊断标准,符合以上标准4条或4条以上者可确诊，诊断的敏感性为85%，特异性为99.7%,Churg-Strauss syndrome,治疗哮喘可用肾上腺能兴奋
24、药，但血管炎期禁用激素反应良好轻症患者 泼尼松 4060mg/d重症患者 甲泼尼龙 0.51.0g 35d 冲击治疗后口服泼尼松细胞毒药物：单用激素效果不佳时CTXAZA血浆置换TNF受体拮抗剂,Churg-Strauss syndrome,预后存活期为6个月15年，平均9年1年存活率为92%，5年存活率为62%多死于充血性心力衰竭和心肌梗死,Polyarteritis nodosa,累及中、小动脉 可发生于任何种族和任何年龄，平均发病年龄为5060岁 发病率为4.69/100万，HBV患者中发病率明显增高为77/100万男女发病率之比21,Polyarteritis nodosa,病因大部分
25、病因不明确1/3可能与HBV感染有关其它病毒：人免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、副病毒B19等也可由药物所致高血压引起,Polyarteritis nodosa,发病机制细胞因子介导的内皮损伤抗内皮细胞抗体介导的内皮损伤T细胞介导的免疫损伤乙肝病毒抗原诱导的免疫复合物介导的内皮细胞损伤。,Polyarteritis nodosa,临床表现全身症状：发热、乏力、体重减轻等皮肤表现：约25%52%，表现为紫癜、网状青斑、坏死等关节和肌肉表现：约46%63%，表现为关节炎、肌肉痛肾脏表现：约45%83%，主要表现为血管性肾病，如梗死等，肾小球肾炎少见肺脏表现：肺部浸润、结节、空洞或间质纤维化,Polyar
26、teritis nodosa,临床表现神经受累：约36%72%，周围神经多见，下肢上肢，表现为神经分布区的麻木、疼痛，中枢受累可表现为头痛、癫痫等消化系统：腹痛、腹泻、消化出血和肝功能异常心脏受累：主要是冠状动脉炎引起的心绞痛、心律失常，严重者则可发生心肌梗死、心力衰竭，心包炎罕见,Polyarteritis nodosa,Polyarteritis nodosa,Polyarteritis nodosa,Aneurysm,Infarct,Polyarteritis nodosa,Polyarteritis nodosa,1990年美国风湿病学院(ACR)PAN诊断标准,符合以上标准3条或3条
27、以上者可确诊，诊断的敏感性为82.2%，特异性为86.6%,Polyarteritis nodosa,治疗无HBV感染激素首选 泼尼松 1mg/kgd 重症患者 甲泼尼龙冲击 15mg/kgd3d,Polyarteritis nodosa,无HBV感染细胞毒药物CTX 0.6g/m2/月 vd 12月,Polyarteritis nodosa,细胞毒药物何时用？,Guillevin等建议如果患者存在下列5个危险因子(Five factors score，FFS)中的任何一个时就应同时加用细胞毒药物治疗：蛋白1g/d；肾功能不全(Cr140mol/L)；心肌病；胃肠道病变；中枢神经系统病变。,P
28、olyarteritis nodosa,治疗有HBV感染抗病毒治疗：阿糖腺苷，-干扰素血浆交换 激素 只在控制重要脏器的病变时短期使用,Polyarteritis nodosa,HBV相关的PAN经抗病毒+激素+血浆交换治疗后生存曲线,Month,Lhote F,et al,Medicine.1995,Polyarteritis nodosa,预后预后取决于是否有内脏和中枢神经系统的受累及病变及严重程度未经治疗者5年生存率15%，单用激素治疗5年存活率为48%57%，激素+细胞毒药物治疗5年存活率在50%80%复发率为10%,Giant Cell Arteritis,体内任何较大动脉均可受累多
29、发于老年人，平均发病年龄70岁(5090岁)。男：女=1：2病因未明，GCA的一级亲属中发病较多，且多为HLA-DR4和CW3，提示其基因易感性,Giant Cell Arteritis,发病机制在炎症的颞动脉壁层内有免疫球蛋白沉积，浸润的炎症细胞以T细胞为主，此外，标本中IL-2、IFN-mRNA水平升高，均提示发病中存在T细胞依赖的免疫病理反应,Giant Cell Arteritis,临床表现头痛：最常见，为一侧或两侧颞部、前额部或枕部的张力性疼痛或浅表性灼痛皮肤损害：受累头皮可因缺血而发炎肿胀其他颅动脉供血不全症状其他动脉受累表现中枢神经系统：抑郁、记忆减退失眠,Giant Cell
30、Arteritis,明显的肾损害少见Elling等报道了一例累及肾内所有中小动脉，表现为严重肾衰竭及多肌痛的GCACanton等报道一例合并局灶坏死性肾小球肾炎的典型GCATruong等报道GCA合并膜性肾病的病例,Giant Cell Arteritis,Giant Cell Arteritis,Giant Cell Arteritis,1990年美国风湿病学院(ACR)GCA诊断标准,符合以上标准3条或3条以上者可确诊，诊断的敏感性为93.5%，特异性为91.2%,治疗激素：泼尼松 3050mg/d细胞毒药物CTXAZAMTX雷公藤多甙NSAIDs,Giant Cell Arteritis
31、,Takayasus arteritis,主要累及主动脉及其主要分支年轻女性多见，男：女=1：3.210,Takayasus arteritis,病因感染：梅毒、结核内分泌异常代谢异常遗传：HLA-13，DR7,Takayasus arteritis,发病机制自身免疫学说内分泌异常：雌激素分泌过多在家兔试验中长期应用雌激素后可在主动脉及其主要分支产生类似大动脉炎的病理改变遗传因素,Takayasus arteritis,根据病变部位可分为以下4型：臂动脉型(主动脉弓综合征)胸腹主动脉型混合型肺动脉型,Takayasus arteritis,1990年美国风湿病学院(ACR)TA 诊断标准,符合
32、以上标准3条或3条以上者可确诊,Takayasus arteritis,活动期治疗激素：泼尼松 30mg/dCTXAZA雷公滕多甙片：11.5mg/kgd,Takayasus arteritis,稳定期治疗扩张血管及改善微循环药物抗血小板药物抗高血压药物介入治疗：累及锁骨下动脉、胸腹主动脉、肾动脉、髂动脉或冠状动脉产生明显局限性狭窄，引起相应部位缺血症状时外科手术：药物或介入治疗无效时,Takayasus arteritis,预后预后主要取决于高血压程度及脑与冠状动脉供血情况5年及l0年生存率分别为93.1%及90.1%。,Behcets syndrome,主要累及小血管发病年龄为470岁，多
33、发于2035岁，10岁以下及50岁以上发病者少见男女比例报道各家不一本病肾脏受累不多见，主要表现为间歇性蛋白尿、血尿肾动脉病变可引起顽固性肾性高血压,Behcets syndrome,病因环境因素微生物感染地理：患病率高的人群位于一个特点的地区，横跨亚洲，又称丝绸之路病种族：西方白种人的患病率明显较中东人及黄种人为低遗传因素HLA-B5（B51）MIC,Behcets syndrome,发病机制细胞免疫体液免疫交叉免疫反应凝血机制异常,Behcets syndrome,临床表现复发性口腔溃疡：每年发作3次复发性外阴溃疡眼睛病变：一过性、回归性渗出性炎症，表现为结膜炎、巩膜炎、角膜炎等皮肤病变血
34、栓性静脉炎消化系统神经系统肾脏病变：少见，病理类型多样,白塞病国际诊断标准,凡有反复口腔溃疡并伴有其余4项中的2项者，可确诊为本病。,Behcets syndrome,治疗局部治疗全身治疗激素：泼尼松 1mg/kgd，总疗程一般3个月CTX：0.51g/m2，1次/23周，缓解后可 1次/3月MTX：1020mg qw秋水仙碱：12mg/d左旋咪唑：50mg tid,血管炎？,不明原因的系统性病变 组织血管缺血的症状,完整的病史及体格检查,评估系统累及的程度尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声,血清学检查ANAs，RF，CH50,冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA，APL，LAC,符合诊断标准？,明确诊断？,No,治疗,Yes,血培养，活检，经食道心脏超声，血管造影,No,Yes,Yes,
