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1、乳腺癌精准检测,主要内容,乳腺癌精准检测价值乳腺癌遗传检测乳腺癌分子分型早期乳腺癌术后复发风险评估乳腺癌精准用药检测臻和公司检测服务介绍,增加乳腺癌和其他妇科肿瘤相关的遗传综合征,乳腺癌的遗传检测,Her-2 阳性判断：患者免疫组化检测显示 HER2 为 3+；若免疫组化检测 HER-2 为 2+，行FISH验证。1）按照 ASCO/CAP 标准，HER2/CEP17 2.0 或 HER2 基因拷贝数 6，判断为 HER2 阳性。2）对于 HER2/CEP17 2.0，但平均HER2 拷贝数/细胞4.0的病例，是否应该视为FISH 阳性目前尚存争议3）HER2/CEP172 但 HER2 基因
2、拷贝数为 46 为结果不确定，病理专家宜增加计数细胞数量重新进行 FISH 检测，或结合免疫组织化学结果判断。,组织,组织,组织血液,Her-2 阳性判断：NGS方法尚无行业共识一般组织样本中HER2拷贝数3，血液中HER2拷贝数2,传统技术IHC/FISH是检测HER2的金标准，但只能针对组织样本，无法满足患者不同阶段的检测需求IHC和FISH方法检测HER2，在结果判读方面存在“盲区”NGS为仪器检测，可以避免人工判读误差，HER2扩增判读尚无行业共识,乳腺癌分子分型,过度治疗的问题,JClin Oncol.2006Aug 10;24(23):3726-34.,早期乳腺癌术后复发风险评估,
3、早期ER+HER2-乳腺癌的RNA-based检测,Presented By Lisa Carey at 2018 ASCO Annual Meeting,早期乳腺癌术后复发风险评估,NCCN指南推荐的多基因检测产品,LN-，HR+，HER2-：21基因检测为1类推荐，提示辅助化疗疗效和预后，但中等风险患者是否进行辅助化疗，仍无法决策LN+，HR+，HER2-：21基因检测为2A类推荐，提示预后，但cutoff值尚未确定,LN-，Mammaprint和Oncotype均为1类推荐LN+，仅Mammaprint为1类推荐（其余均为2A类推荐）,晚期/复发乳腺癌治疗策略：概览,乳腺癌精准用药检测,
4、（一）曲妥珠单抗耐药后,治疗原则保留抗HER2药物：在含曲妥珠单抗方案治疗后PD的HER2阳性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续阻滞HER2通路指南推荐：保留曲妥珠单抗，更换其他化疗药物换用拉帕替尼，联合化疗药物换用吡咯替尼，联合化疗药物停用细胞毒药物，使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼+曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗可考虑使用T-DM1其他策略：PI3K-AKT-mTOR信号通路突变：抗HER2+化疗基础上，联合依维莫司（回顾性分析）CDK4/6抑制剂：抗HER2+化疗基础上，联合CDK4/6抑制剂（2019AACR）,检测价值,乳腺癌精准用药检测,激素受体表达缺失：10%-20%乳
5、腺癌患者接受初始内分泌治疗耐药后出现HR表达缺失ESR1基因突变：ESR1配体结合域（LBD）突变，常见的变异类型为错义突变，此外还有融合和易位HER2过表达PI3K/AKT/mTOR通路基因突变其他,（二）内分泌治疗耐药后,乳腺癌精准用药检测,检测价值,（三）PARP抑制剂,1）N Engl J Med.2018 Aug 23;379(8):753-763.2）N Engl J Med.2017 Aug 10;377(6):523-533.,乳腺癌精准用药检测,对于BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者，后线治疗，“含铂化疗“vs”非铂类化疗“。初步结论：BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者，接受
6、含铂化疗疗效较好，优于非铂类化疗；且BRCA1/2甲基化与BRCA1/2 mRNA低表达与铂类化疗疗效并不相关1,1）Nat Med.2018 May;24(5):628-637.doi:10.1038/s41591-018-0009-7.,（四）乳腺癌含铂化疗精准化,乳腺癌精准用药检测,FDA（美国食品和药物管理局）于3月8日加速批准Atezolizumab联合化疗nab-paclitaxel用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌（TNBC）。Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法。,基于IMpassion130临床研究（PFS结果）,N E
7、ngl J Med.2018 Nov 29;379(22):2108-2121.,P=0.0025,注：Atezolizumab检测PD-L1使用sp142抗体,（五）Atezolizumab一线治疗无法切除的局部晚期PD-L1阳性TNBC,乳腺癌精准用药检测,乳腺癌遗传检测BRCA1/BRCA2、TP53、PTEN、STK11、CDH1乳腺癌分子分型HER2检测（IHC和FISH的补充，IHC/FISH检测灰区，血液样本）早期乳腺癌术后复发风险评估Mammaprint，21基因检测，其他？乳腺癌精准用药检测曲妥珠单抗或内分泌治疗耐药后：gBRCA1/2，HR通路，ESR1，PIK3CA，PI
8、3K-AKT-mTOR通路，RB1缺失精准铂类化疗：BRCA1/2（胚系突变）Atezolizumab 治疗TNBC：PD-L1表达（SP142）,乳腺癌精准检测价值：,主要内容,乳腺癌精准检测价值乳腺癌遗传检测乳腺癌分子分型早期乳腺癌术后复发风险评估乳腺癌精准用药检测臻和公司检测服务介绍,百适博多种实体瘤多维评估体系,百适博Plus以肿瘤组织、外周血、胸水、脑脊液等等为样本，使用二代测序（NGS）等方法进行基因检测，并依据已知临床依据预判肿瘤药物的敏感性，作为选择肿瘤治疗药物的指导。,检测覆盖基因（543）：CFDA已批准上市的所有靶向与化疗药物相关基因相应肿瘤的驱动基因（视肿瘤类型而定）肿
9、瘤突变负荷（TMB）MSIPD-L1，免疫正负向基因HLA分型肿瘤遗传易感基因,检测涵盖肿瘤：肺癌、结直肠癌、肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、胃肠间质瘤、甲状腺髓样癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、腺样囊性癌、黑色素瘤、胶质瘤等各种实体瘤。,MammaPrint是唯一经FDA510(k)批准、CE认证的，证据等级1A，用于早期浸润性乳腺癌体外诊断检测，可评估患者5年内的远处转移风险。MammaPrint的检测结果明确的分为高风险和低风险，免除了中等风险评估的不确定性。为医生和患者提供更精准的治疗建议。,MammaPrint70基因产品用途 乳腺癌复发风险检测,2019-4,中国临床肿瘤学会（CSC
10、O BC）,中国指南推荐,多基因检测工具（Oncotype DX，MammaPrint等）有助于指导辅助化疗的决策，但推荐使用具备相应资质的检测工具，并期待基于中国人群的检测数据和预后、预测价值。根据现有循证医学数据，已经确认临床低危的Luminal型患者无需多基因检测以指导辅助治疗策略的制定；如采用Oncotype DX检测，对于激素受体阳性的淋巴结阴性患者，如21基因检测RS评分26分者；或年龄小于50岁同时RS评分16分者，建议辅助化疗。对于激素受体阳性的临床高危患者（采用Adjuvant!Online在线工具），如果采用MammaPrint检测并且确认为基因低危时，可豁免辅助化疗。,2
11、019 CSCO BC指南 2019中国抗癌协会乳腺癌指南,MammaPrint：基于大量患者随访数据，70基因检测产品,vant Veer et al.,Nature 415,p.530-536,2002,2007年FDA批准了MammaPrint,结果明确的分为高风险和低风险免除了中等风险评估的不确定性为医生和患者提供更精准的治疗建议,MammaPrint 基因涵盖7个肿瘤转移的相关通路,McGee et al.EMBO Reports 2006Tian,S.et al.Biomarker Insights.(Nov 2010)5:129-138,MammaPrint 基因涵盖7个肿瘤转移
12、的相关通路,McGee et al.EMBO Reports 2006Tian,S.et al.Biomarker Insights.(Nov 2010)5:129-138,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,70基因MammaPrint 检测结果指导早期乳腺癌治疗决策,尝试回答以下问题：MammaPrint检测能否使一部分高临床风险的乳腺癌患者安全的避免接受化疗治疗,01）Microarray In Node negative or 1-3 LN+Disease may Avoid ChemoTherapy（MIN
13、DACT）临床试验,MINDACT：大型前瞻性、随机、多中心试验概况,研究目的:MammaPrint检测能否使一部分高临床风险的乳腺癌患者安全的避免接受化疗治疗。入组人群:年龄18-70的女性（入组时间：2007-2011）组织学确诊为浸润性乳腺癌 T分期为：T1，或T2，或可手术的T3 试验开始时，要求入组患者 LN 0；2009年8月后，标准扩大到 LN1-3 无远处转移 ECOG PS 0-1主要目标:对于高临床风险、低基因风险的患者，不接受化疗组与接受化疗组5年结果比较。测量终点为DMFS（无远端转移生存期）/DMFI（无远端转移间期）次要目标:目前有多少建议使用化疗的女性可以安全的避
14、免化疗治疗。,研究分析截至2016年3月1日，中位随访时间5.0年，患者中位年龄55岁试验设计随访时间10年，接受内分泌治疗的患者随访至少15年。,MINDACT临床试验临床风险评估,MINDACT临床试验试验设计,缩略语C-低=临床风险评估低C-高=临床风险评估高G-低=MammaPrint低风险（MP低风险）G-高=MammaPrint高风险（MP高风险）,1/5的临床低风险与基因组风险不一致,1/2的临床高风险与基因组风险不一致,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,随机选择蒽环类化疗方案与多西他赛-卡培他滨方案
15、如果HR+，内分泌治疗策略随机化:他莫昔芬2年，来曲唑5年/7年来曲唑,对肿瘤组织标本进行MammaPrint 70基因检测确定基因风险应用Adjuvant!Online v8.0临床病理系统来确定临床风险,MINDACT 患者基线特征,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,HER2+9.5%,通过临床风险评估或MammaPrint风险评估指导治疗,临床风险3337例（50%）患者为低风险 3356例（50%）患者为高风险MammaPrint风险4295例（64%）患者为低风险2398例（36%）患者为高风险,（年）,
16、策略,C-风险,G-风险,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,1/5的临床低风险与基因组风险不一致1/2的临床高风险与基因组风险不一致,临床高风险/MP低风险组,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,MINDACT患者的基线特征：临床高风险/MP低风险组基线特征,1550例（23.2%）C-高风险/G-低风险肿瘤患者：58%2cm93%为2或3级48%LN+1398%HR+,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016
17、 Aug 25;375(8):717-29.,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.Supplemental.2016 Aug 25;375(8):717-29,临床高风险/MP低风险患者中的化疗疗效（DMFS）,化疗组与不化疗组无统计学差异临床高风险患者中，不化疗亦可获得极高的生存率（94.4%）临床高风险/MP低风险患者中的化疗疗效92%，达到阳性结局,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,临床高风险/MP低风险患者中的化疗疗效（DMFI）,化疗组与不化疗组无统计学差异临床高风险患者中不化疗亦
18、可获得极高的生存率（95.3%）,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,对于淋巴结阳性的患者，非化疗组与化疗组的DMFS无统计学差异；淋巴结阳性低基因风险的患者不接受化疗治疗也拥有良好的生存率(95.6%).,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.Supplemental.2016 Aug 25;375(8):717-29,Figure S 2,临床高风险/MP低风险患者中无远端转移生存与淋巴结状态无关,无远端转移生存（DMFS）高临床风险低基因风险组，LN+,无远端转移生存（DMFS）高临床风险
19、低基因风险组，LN-,对于T1肿瘤亚组和T2肿瘤亚组,MammaPrint低风险患者化疗组与非化疗组DMFS无统计学差异。,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.Supplemental.2016 Aug 25;375(8):717-29,无远端转移生存（DMFS）高临床风险低基因风险组，T1,无远端转移生存（DMFS）高临床风险低基因风险组，T2,临床高风险/MP低风险患者中无远端转移生存与肿瘤大小无关,临床低风险/MP高风险组,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,MINDACT患者的基线特征
20、：临床低风险/MP高风险组基线特征,592例（9%）C-低风险/G-高风险肿瘤患者：98%2cm85%为1或2级98%LN09%为三阴性 12%HER2+,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,三阴和HER2+乳腺癌占临床低风险肿瘤的21%。很可能是肿瘤较小的原因将这些患者归入临床低风险组。,临床低风险/MP高风险患者中的化疗疗效（(DMFS),0.8%,592例患者，占MINDACT患者的9%化疗组与不化疗组之间的数值差异为0.8%，无统计学差异其他研究表明化疗对MP高危患者有好处，但MINDACT不是设计来评价临床
21、低风险组化疗的绝对好处的,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.,临床低风险/MP高风险患者中的化疗疗效（DMFI）,2.5%,592例患者，占MINDACT患者的9%。该试验并非设计用于，也无足够的统计效能来评估该患者群体化疗与不化疗的比较化疗组与不化疗组之间的数值差异为2.5%，无统计学差异预估需要900-1000例患者/单臂入组，才有可能得到具有统计学差异的数据是否有检测方法有数据预测化疗在临床低风险基因高风险患者中的获益？,（年）,Cardoso,F.,et al.N Engl J Med.2016 Aug 25
22、;375(8):717-29.,MINDACT：C-low/G-high 亚组分析（2017 ESMO）,纳入人群：肿瘤大小数据可知的LN-患者T1a-b=肿瘤大小1cm（主要分析人群）T1c-T2-T3=肿瘤大小1cm（对照人群）主要疗效指标：DMFS,The MINDACT study is managed and sponsored by the EORTC in collaboration with the Breast International Group(BIG),Agendia,and many other academic and commercial partners,as
23、 well as patient advocates.,在临床低风险肿瘤中，MammaPrint显示低风险与高风险患者的长期生存率有显著差异（提示预后）5年后（生存率）出现差异这些10年的研究结果证实了MammaPrint在预测早期淋巴结阳性乳腺癌患者复发方面的价值，并证明在临床病理评估中添加基因组特征是最有效的个体化治疗方法。,改编自ESMO 2017,Abstract 4208/157PD,Vliek,SB.et al.Poster Presentation,DRFI：无复发间期/从随机分化组至第一次复发时间；,RASTER临床试验10年随访更新,临床低风险患者适不适合做MMP检测？,MI
24、NDACT：小结,在临床高风险患者中，MammaPrint是通过FDA认证的基因组检测产品，可提供最相关的信息，帮助医生做出化疗治疗决策。,2）对于淋巴结阳性（13 LN+）患者，首次在前瞻性、随机研究数据证实，MammaPrint低风险患者，添加化疗治疗无显著性获益；,1）临床高风险、基因低风险患者，可以安全避免辅助化疗（减法YES）；,在临床低风险患者中，MammaPrint 同样展现出良好的临床证据1）小肿瘤增加化疗可获益2）临床低风险患者：基因高风险患者预后不如基因低风险患者,3）对于淋巴结阴性的患者，依据MammaPrint检测结果选择化疗方案；,02）PRospective Stu
25、dy Of MammaPrint in Patients with an Intermediate Recurrence Score（PROMIS）临床试验,PROMIS临床试验是一项前瞻性临床试验，主要评估对于840名已经过21基因检测判定为中度风险（复发分数为18-30）的ER+、LN+或LN-的乳腺癌患者，MammaPrint 70基因的临床价值。此项临床试验主要在美国58家医院进行，入组患者从2012年5月持续至2015年12月。,PROMIS临床试验,PROMIS临床试验,34%的患者经MammaPrint检测后调整了治疗方案,正式报告内容,46,MammaPrint 报告结果页,便
26、于阅读的MammaPrint结果MammaPrint复发风险结果MammaPrint Index(MPI)低风险：正值，高风险：负值未进行任何治疗的患者,预测预后数据TRANSBIG study，302例患者进行治疗的患者，临床应用数据(治疗因素)MINDACT trial，6,693例患者,47,支持数据来源于前瞻性临床试验以及患者特异的MammaPrint结果总结,低风险结果页,高风险结果页,独立临床试验 TransBIG 验证,MammaPrint 低风险和高风险两组患者间5年及10年的生存率有明显差异,n=302,p=0.001,111191,102151,95136,92117,80
27、103,108169,低风险在不接受任何辅助治疗（包括内分泌治疗和化疗）的情况下，10年内肿瘤复发风险约为 10%,高风险在不接受任何辅助治疗（包括内分泌治疗和化疗）的情况下，10年内肿瘤复发风险约为 29%,Buyse et al.,Jrnl of the NCI.2006;98(17):1183-92.Delayahe et al.,Personalized Medicine.2013;10(8),801-811.,1,2,3,1,2,3,MINDACT临床试验试验结果,临床高风险，基因低风险（1550）,临床低风险，基因高风险（592）,一致低风险（2745）,临床系统和70基因检测同时
28、预后评估5年DMFS结果（6692）,内分泌治疗97.6%,内分泌+化疗90.6%,内分泌疗95.0%,内分泌+化疗95.8%,一致高风险（1806）,内分泌+化疗95.9%,内分泌疗94.4%,5,6,低风险结果页,5,6,高风险结果页,Agendia官方授权臻和独家合作检测,臻和（北京）科技有限公司已成功完成了Agendia的实验室能力评估和现场资格培训。Agendia授权臻和（北京）科技有限公司在其实验室中使用Mammaprint乳腺癌复发和Blueprint分子亚型试剂盒进行NGS检测。,臻和多维诊断体系-真实世界精准诊疗的积累,免疫多靶点IHC分析,循环肿瘤细胞（CTC）检测,免疫全
29、景RNA评估,NGS高通量测序,T细胞组库,甲基化测序,细胞因子液相芯片,总结,乳腺癌精准检测价值乳腺癌遗传检测：BRCA1/BRCA2、TP53、PTEN、STK11、CDH1乳腺癌分子分型：HER2检测（IHC和FISH的补充，IHC/FISH检测灰区，血液样本）早期乳腺癌术后复发风险评估：Mammaprint，21基因检测，其他？乳腺癌精准用药检测曲妥珠单抗或内分泌治疗耐药后：gBRCA1/2，HR通路，ESR1，PIK3CA，PI3K-AKT-mTOR通路，RB1缺失精准铂类化疗：BRCA1/2（胚系突变）Atezolizumab 治疗TNBC：PD-L1表达（SP142）臻和公司检测介绍已上市产品：百适博、玛普润、耀适博、源适博、朗蒂斯 拟开发上市产品：Blue Print、Immunoscore检测结果精准研发实力强：多维诊断平台的搭建,多维检测(平台，技术，Panel等)只是支撑手段,真实世界多维数据为王道,基于真实世界数据的预测模型为皇冠,精准诊疗时代下，更要基于真实世界数据的预测模型为证据支撑,
