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1、医疗器械 Medical Device,制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的的应用于人类的，不论是单独使用还是组合使用的仪器、设备、器具、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似或相关物品，这些目的是：疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；损伤的诊断、监护、治疗、缓解或代偿；解剖或生理过程的研究、替代、调节或支持；支持或维持生命；妊娠控制；医疗器械消毒；通过对取自人体的样本进行体外检查的方法提供医疗信息。其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用*GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价标准 第1部分：风
2、险管理过程中的评价与试验,评价指南,本讲课主要内容,相关定义医疗器械生物学评价流程医疗器械分类接触性质接触程度接触时间接触频次医疗器械生物学评价试验试样、对照等,生物学评价项目选择,ISO 10993-11992 试验选择指南1997 评价与试验2003 少量修订2009 风险管理过程评价与试验引入医疗器械风险管理的理念为生产方：如何进行医疗器械生物学评价为管理方：管理指南,第二章 风险管理过程评价与试验,最快速度最低经费最少的实验动物最佳的生物安全性评价,风险管理,定义如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程，包括：对风险的量度、评估和应变策略基本过程风险识别、风险估测、风险评价
3、、风险控制、选择风险管理技术和风险管理效果评价等处理方法回避风险、预防风险、自留风险、转移风险目标以最小的成本获取最大的安全保障不仅是一个安全生产问题，涉及财务、安全、生产、设备、物流、技术等多方面,风险管理过程的基本概念,风险管理的必要性风险管理了过程的持续性质量控制体系资源：明确职责、落实人员、制定计划、形成文件风险管理过程基本组成风险分析、风险评价、风险控制和生产及生产后的信息,案例1,江苏查处的“6.10”非法制售软性亲水接触镜（美瞳）案未取得医疗器械生产企业许可证假冒进口医疗器械注册证生产经营医疗器械软性亲水接触镜案件抓捕犯罪嫌疑人9人，捣毁5个生产、加工、经营窝点，现场查扣非法生产
4、的成品软性亲水接触镜(美瞳)近130万瓶，查封洗灌封联动线、轧盖机、灭菌柜、贴签机、机床、烘箱等生产设备25台件，涉案金额高达1.5亿元。,案例2-未经注册的医疗器械,开始,材料定性,器械与人体是否直接或间接接触？,不适合进行生物学评价,是,否,毒理学风险评定,材料的化学定性接触类别接触时间,生物学评价试验的选择,试验和/或原豁免建议试验的论证,医疗器械生物学评价流程图,否,材料是否与市售器械的材料相同,是,生物学评价完成,这些数据是否适用于化学混合物,是否有材料中所有化学物的充分的毒理学数据,人体接触？,制造和灭菌？,器械是否有相同化学组成？,是,是,是,否,否,否,否,是否有风险评定所需充
5、分的论证和（或）临床相关数据（化学和生物学）？,是,是,是,这些数据是否与接触剂量和途径相关？,否,否,是,是,材料选择考虑（设计）,在医疗器械的设计过程中，首先考虑选择何种材料。在确定所选用的材料之前，应收集有关材料信息。选择医疗器械材料时，为满足医疗器械的各种性能要求，要考虑以下诸多因素：1)、化学性能；2)、生物学性能；3)、物理学性能；4)、电学性能；5)、形态学性能；6)、力学性能；7)、其它性能。在考虑一种材料与组织相互作用时，不能绝然脱离开医疗器械的总体设计 机械设计、大小等。,评价指南,人工髋关节所选用的不同的材料,（最终医疗器械）材料表征,临床前、临床安全和毒理学数据该医疗器
6、械与人体接触的性质和时间组成器械的化学物和生产中可能残留的加工助剂或添加剂器械的成分信息,评价指南,器械的成分信息,公认的材料名称材料的理化特性信息（分子量、玻璃转化温度、熔点、密度、溶胀）从材料的供应方获取材料的信息从器械的加工方获取加工助剂的成分信息化学分析有关产品标准管理部门简历的材料控制文件或材料注册体系医疗器械制造、灭菌、运输、储存和使用条件下有潜在的降解时，应按GB/T 16886 9、13、14和15评价对新材料和新化学物，宜开展定性和定量分析和测量,与市售产品的等同性比较,拟用材料的成分和可沥滤物与临床已确立材料等同拟用材料与现行标准规定材料的一致性及拟用材料符合现行标准中规定
7、的用途、接触时间和程度拟用材料具有比其拟用接触方式更高的临床应用史拟用材料的可沥滤物限量不超过GB/T 18886 17规定的允许极限拟用材料中含有的化学物质或残留物比其拟取代的临床已确立材料更具毒理学安全性（假设接触相似）拟用材料中含有的化学物质或残留物与其拟取代的临床已确立材料具有相同毒理学安全性（假设接触相似）拟用材料与临床已确立材料的可沥滤物成分种类和数量不变，唯一的区别是前者中添加剂、污染物或残留物已经去除或比后者有所减少拟用材料与临床已确立材料的可沥滤物相对量未增加，唯一的区别是前者使用了比后者更能降低可沥滤物水平的加工条件,是否需要进行生物学实验的确定,详细的材料特性和材料一致性
8、证明同材料、同品种的上市产品，且该已上市产品具有安全性使用史的文献资料新产品与上市产品有相同的生产加工过程、人体接触（临床应用）和灭菌过程的证明，如有不同，应有该不同不会影响其生物安全性的证明和（或）试验数据评价医疗器械“风险和受益之间的关系”膏药,生物学试验报告=评价结果？,评价报告：最终医疗器械生物学评价的策略和程序内容；确定材料和预期目的在风险管理计划范畴内的可接受性准则；材料表征的适当性；已有数据和试验结果的解释；完成生物学评价所需的其他数据；医疗器械总体生物学安全性的结论。,生物学试验报告=评价结果？,ISO 10993 标准的特点,注重合理的评价程序，强调：在确定生物学试验之前应尽
9、可能先对医疗器械材料进行定性与定量分析；在进行生物学试验时，应先进行体外筛选试验，尽量减少体内试验从而保护动物；生物学评价过程中应注重运用该医疗器械现有的科学信息，不仅局限在生物学试验上；在评价材料/医疗器械的生物安全性时，强调应考虑医疗器械的总体设计。难以对所有医疗器械统一给出一个合格/不合格的指标。生物学危害材料学，机械故障,评价指南,风险评价,化学、物理、形态学、电学等,ISO 10993 标准的范围,不涉及与人体不直接或不间接接触的材料或器械红外非接触测温仪因机械故障所引起的生物学危害,评价指南,相关定义,材料（material）任何用于医疗器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、陶瓷
10、或其他无生命活性的物质，包括无生命活性的组织。最终产品（final product）处于“使用”状态的医疗器械。,评价指南,相关定义,化学成分材料和（或）医疗器械制造过程中使用的任何合成的或天然的物质，如添加剂（抗氧化剂、UV稳定剂、着色剂等）、加工助剂（溶剂、润滑剂、消泡剂等）数据组用以表征医疗器械生物学反应所需的各种来源的信息不局限“试验”已有信息：文献评审、资料评审和临床评价,开始,材料定性,器械与人体是否直接或间接接触？,不适合进行生物学评价,是,否,毒理学风险评定,材料的化学定性接触类别接触时间,生物学评价试验的选择,试验和/或原豁免建议试验的论证,医疗器械生物学评价流程图,否,材料
11、是否与市售器械的材料相同,是,生物学评价完成,这些数据是否适用于化学混合物,是否有材料中所有化学物的充分的毒理学数据,人体接触？,制造和灭菌？,器械是否有相同化学组成？,是,是,是,否,否,否,否,是否有风险评定所需充分的论证和（或）临床相关数据（化学和生物学）？,是,是,是,这些数据是否与接触剂量和途径相关？,否,否,是,是,生物学试验,总则现有数据分析最终产品使用情况分析基本评价试验细胞毒性、与血液的相互作用等考虑的评价试验慢性毒性试验、致癌性试验、生殖与发育毒性试验、生物降解试验、毒代动力学研究、免疫毒理学试验,医疗器械生物学评价试验,医疗器械生物学基本评价试验 细胞毒性 剌激与致敏全身
12、毒性（急性）亚慢性毒性（亚急性毒性）遗传毒性 植入试验（皮内、肌内、骨内反应）与血液相互作用 补充评价试验慢性毒性 致癌性 生殖与发育毒性 生物降解,评价指南,医疗器械的作用类型和分类,医疗器械作用类型：短期作用，如：急性毒性、皮肤、眼或结膜表面剌激、致敏、溶血、血栓形成等。长期或特异性毒性作用，如：亚慢性毒性或慢性毒性、致敏、遗传毒性、致癌性、生殖毒性（包括致畸性）等。,评价指南,医疗器械分类,根据医疗器械与人体的接触性质和时间对医疗器械进行分类。不同接触类型的医疗器械应用人体时，对人体安全的影响是不同的，医疗器械的生物学评价试验项目是根据产品的接触性质来选择的。某些医疗器械可能兼属几类，应
13、考虑进行所属各类相应的试验，选择较严的试验和（或）评价。,评价指南,医疗器械分类,按与人体接触性质分类非接触医疗器械不直接或不间接接触患者的医疗器械，不需要进行生物学评价试验。表面接触医疗器械包括与以下部位接触的医疗器械（不经穿刺术或手术进入体内的器械）外部接入医疗器械包括接至下列部位的医疗器械（经穿剌术或手术部分进入人体的医疗器械）植入医疗器械包括与以下部位接触的医疗器械（经穿剌术或手术完全植入体内的医疗器械）,评价指南,医疗器械分类,皮肤仅接触未受损皮肤表面的医疗器械，如各种类型的电极、体外假体、固定带、压缩绷带和监测器等。粘膜与粘膜接触的医疗器械，如接触镜、导尿管、阴道内或消化道医疗器械
14、（胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜）、气管内插管、支气管镜、义齿、畸齿矫正器、宫内避孕器等；其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械。损伤表面与伤口或其它损伤体表接触的医疗器械：如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗医疗器械、“创可贴”等。,评价指南,医疗器械分类,按与人体接触性质分类非接触医疗器械不直接或不间接接触患者的医疗器械，不需要进行生物学评价试验。表面接触医疗器械包括与以下部位接触的医疗器械（不经穿刺术或手术进入体内的器械）外部接入医疗器械包括接至下列部位的医疗器械（经穿剌术或手术部分进入人体的医疗器械）植入医疗器械包括与以下部位接触的医疗器械（经穿剌术或手术完全植入体内的医疗器械）,评价指
15、南,医疗器械分类,血路，间接与血路上某一点接触作为管路向血管系统输入的医疗器械；如输液器、延长器、转移器、输血器等；其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触。组织/骨/牙质接入接入组织、骨和牙髓/牙质系统的医疗器械和材料，如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、齿科水门汀、齿科充填材料和皮肤钩等。循环血液接触循环血液的医疗器械；如血管内导管、临时性起搏电极、氧合器、体外氧合器管及附件，透析器、透析管路及附件、血液吸附剂和免疫吸附剂。其特点是直接与病人血路或循环血液接触的医疗器械。,评价指南,医疗器械分类,按与人体接触性质分类非接触医疗器械不直接或不间接接触患者的医疗器械，不需要进行生物学评价试验。表
16、面接触医疗器械包括与以下部位接触的医疗器械（不经穿刺术或手术进入体内的器械）外部接入医疗器械包括接至下列部位的医疗器械（经穿剌术或手术部分进入人体的医疗器械）植入医疗器械包括与以下部位接触的医疗器械（经穿剌术或手术完全植入体内的医疗器械）,评价指南,医疗器械分类,组织/骨主要与骨接触的医疗器械；如矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、骨水泥和骨内医疗器械。主要与组织和组织液接触的医疗器械；如起博器、植入性器械、神经肌肉传感器和剌激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等。血液主要与血液接触的医疗器械；如起博电极、人工动静脉瘘管、心脏瓣膜、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置。
17、其特点是植入到血路或心脏内的医疗器械。,评价指南,医疗器械分类,按接触时间分类短期接触（A）一次或多次使用接触时间在24h(小时)以内的医疗器械；长期接触（B）一次、多次（累积）或长期使用接触时间在24h（小时）以上30d（天）以内的医疗器械；持久接触（C）一次、多次（累积）或长期使用接触超过30d（天）的医疗器械。,评价指南,生物学评价试验项目的选择,确定医疗器械类别以后，可根据其分类按GB/T 16886-1 的表1选择基本评价试验指南试验应在无菌的最终产品上、或最终产品上代表性的样品上、或与最终产品同样方式加工（灭菌）选择试验过程应考虑如果使用浸提液：溶剂、浸提条件？适宜时，宜使用阳性对
18、照和阴性对照试验结果不能保证器械无潜在的生物学危害，临床使用时应进行生物学调查。,评价指南,选择试验过程应考虑医疗器械在正常使用时，与人体作用或接触的性质和时间最终产品的化学和物理性能；最终产品配方中化学制剂毒理学活性；如排除了可沥滤物的存在，或已知可沥滤物的毒性可以接受，某些试验可以不进行（如对全身作用的评价）；医疗器械表面积与接受者身材大小的关系；已有的文献、非临床试验和经验方面的信息；本标准的主要目的是保护人类，其次是保证动物保护，使动物的数量和使用降至最低限。,评价指南,生物学试验,在符合GLP要求的专业实验室中进行生物学试验（取证）。试验应遵循以下两个原则：在进行体内试验（动物试验）
19、前，应尽可能地先进行体外筛选试验。对试验数据应予以保留，数据积累到一定程度就可得出独立的分析结论。,评价指南,医疗器械生物学试验方法的可靠性,试验方法可靠性要求实验室应符合GLP要求GLP涉及到实验环境、设施、动物饲养、人员、管理等一系列要素都要达到期望的要求，试验结果应是可再现的（实验室间）和可重复的（实验室内）。保证产品质量的长期可靠性质量体系的一个方面。提倡制造商的持量保证体系推行GB/T19001-ISO9001。新产品注册时，应对产品所用材料的持续可靠性进行审查；对于上市产品，应对产品所材料的持续可靠性进行监督。,评价指南,生物学试验结果判定要注意的问题,生物学评价的设计和实施，应由
20、具有理论知识和丰富实践经验、能根据各种材料的优缺点做做出决择，并能选择适用的试验程序的人员进行。生物学评价人员的要求熟悉标准。能根据科学文献对各种材料的优缺点和试验过程的适宜性做出判定。能对医疗器械特别是新材料的生物学评价进行设计、实施并出具评价报告。生物学评价后，还要进一步通过预临床试验，验证其人体应用的安全性（见YY 0297-1997-ISO 14155：1996医疗器械临床调查）。,评价指南,型式检验,依据产品标准，对产品各项指标进行的全面检验。检验项目为技术要求中规定的所有项目。新产品或者产品转厂生产的试制定型鉴定；正式生产后，如结构、材料、工艺有较大改变，可能影响产品性能时；长期停
21、产后恢复生产时；正常生产，按周期进行型式检验；出厂检验结果与上次型式检验有较大差异时；国家质量监督机构提出进行型式检验要求时。用户提出进行型式检验的要求时。,产品生物学性能的重新评价,下列情况下还要重新进行生物学评价：制造产品所用材料来源或技术条件改变时；产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；贮存期内最终产品中的任何变化；产品用途改变时；有迹象表明产品用于人体会产生副作用时。型式试验(检验)根据产品的标准（国标、行标或企标），检验所要求的项目如：理化性能、生物学性能等,评价指南,相关定义,阴性对照（negative control）当按规定的步骤试验时，证明试验过程具有再现性，试验系统应呈现阴
22、性、无反应或无背景影响的物质。阳性对照（positive control）当按规定步骤试验时，证明试验过程具有再现性，试验系统应呈现阳性反应的物质。参照样品（reference materials,RM）又称参照物质或参考物质，具有一种或多种性能完全匀质的，并经过鉴定可满足于仪器的校正、测量方法的评价或确定材料的性能的一种材料或物质。,评价指南,相关定义,空白液（blank liquid）与浸提液制备方法相同，但不加试验材料，用来与浸提液作对比的液体。浸提液（extract liquid）按一定试验条件，浸提试验材料得到的液体。试验材料（test material）用于进行生物学试验或化学试验
23、的材料、医疗器械或医疗器械的一部分或组件。试验样品（test sample）用于进行生物学试验或化学试验的部分试验材料或浸提液。,评价指南,相关定义,标准样品（certified reference materials,CRM）参照样品附有证明书，通过可追溯性的过程对参照样品的一种或多种性能进行证实。注：目前世界上尚无附有证书的生物学试验用参照样品。标准参照样品（standard reference materials,SRM）有商标保护并由位于美国马里兰州盖斯伯格的国家标准技术所提供证明的参照样品。参照方法（reference method,RM）为了评价特殊的生物学结果，通过经确认的试验方
24、法，对试验的条件和程序作出清楚和准确的描述。因此使用这些试验方法，可得到正确和适当精确的结果，这也是RM的特征。,评价指南,参照物质,标准物质（Reference Material）又称参照物质或参考物质具有一种或多种性能完全匀质的，并经过鉴定可满足于仪器的校正、测量方法的评价或确定材料的性能的一种材料或物质。标准物质一般附有证书，其一种或多种特性值用建立了溯源性的程序确定，使之可溯源到准确复现的表示该特性值的测量单位，每一种出证的特性值都富有给定置信水平的不确定度。它可以是纯的或混合的气体、液体或固体，例如校准粘度计的液体，量热计中作为热容量校准物的蓝宝石，化学分析校准用的溶液。,评价指南,
25、参照试样,在生物学试验中的作用验证试验过程的正确和可靠性通过参照试样可证明试验的重复性作为实验结果评价的参照,评价指南,可能由于其它原因引起溶血,溶血率（%）（Dt-Dnc）/(Dpc-Dnc)100%式中：Dt试验样品的吸光度；Dnc阴性对照的吸光度；Dpc阳性对照的吸光度。,生物学试验的参照样品,参照样品特征一种或多种性能：作为参照样品，它必须具有某个试验方法的对照特性。在进行一种生物学试验方法中，参照样品应达到其预见的反应（包括阳性反应或阴性反应）。均匀性：参照样品应具有均匀性，并有规定的组成和结构。在不同地方或不同实验室，用同一批参照样品在确定的试验方法中应具有相同的反应。稳定性：在规
26、定的有效条件和时间内，参照样品质应保持描述的生物反应能力，而不会发生变质或变性。,评价指南,生物学试验的参照样品,参照样品特征材料来源的稳定性：制备参照样品的原料来源要稳定，要保证不同批次间参照样品的一致性。ISO/TC 194委员会在讨论时，要求供应商应保持5年以上的稳定，并正在讨论公开参照样品配方问题，即公布材料来源和如何保证材料各批之间一致的详细过程。参照样品的证明：在参照样品发证明时要说明材料的来源、实验的条件、参照样品生物反应的特性，以及要有可追溯性资料。ISO/TC194正在讨论建立国际间实验室确认参照样品的办法。,评价指南,参照样品和生物学试验,在生物学评价中，应使用参照样品来证
27、实试验过程，并根据具体生物学试验采用相应的阴性对照、阳性对照和空白对照。同一参照样品可用于不同的试验。在选择参照样品时，所用参照样品种类应与试验样品相同，例如聚合物、陶瓷、金属、胶体等,评价指南,参照样品的制备要求和供样单位,制备参照样品应和医疗器械一样，应按照ISO 9000系列标准加ISO 13485和ISO13485标准要求进行生产。参照样品应标明来源、类型等级或型号等。对于参照样品还应满足以下要求：若将参照样品分割成小片时，应考虑以前没有暴露的表面（如腔面和切面）的影响，并要求切割技术尽量清洁以免污染。应按试验要求进行灭菌。参照样品要由独立实验室鉴定，其物理、化学和生物学性能指标应由该
28、实验室进行确定。经证明的参照样品应选择纯度高、性能稳定，适用于预定用途且便于得到的材料，其物理、化学和生物性能的稳定性经过3个或3个以上实验室共同验证来确定。,评价指南,生物学试验的样品制备,试验样品的选择原则首先最好直接用医疗器械作为试验样品。若不能直接用医疗器械成品，可选择医疗器械成品中有代表性部分作为试验样品。可用相同配方材料的有代表性样品进行试验，并按照与成品相同的工艺过程进行预处理。若不能采用医疗器械成品或有代表性部份作试验样品时，可采用以上样品制备浸提液进行试验（详见医疗器械浸提液制备）。,评价指南,生物学试验的样品制备,试验样品的选择原则合成材料应作为单一材料的试验样品；有表面涂
29、层的医疗器械试验样品应包括涂层材料和基质材料；医疗器械如果使用粘接剂，射频密封或溶剂密封，试验样品应包括粘接和/或密封处有代表性的部分。若在临床使用中固化的材料，如粘固剂、粘接剂或填充剂，最好采用临床使用的状态进行试验；如果不行，应采用临床使用最小固化期时作试验样品。,评价指南,生物学试验的样品制备,高分子材料其成分应包括树脂、聚合物和所有添加剂等也应评价，对配方作详细说明，包括材料的耐热性，原始状态或再粉碎，以及最大允许的再粉碎。金属材料应取自与医疗器械相同的原材料，并且用于最终产品制造相同的车、磨、抛、洗、钝化、表面处理加工和灭菌而制备试验样品。陶瓷材料应取自与医疗器械生产的同批粉料，并且
30、用与最终产品产相同的铸造、浇铸、烧结、表面抛光加工和灭菌而制备试验样品。医疗器械的表面采用医疗器械的最终产品与细胞或生物体接触，或采用与医疗器械最终产品相同的工艺加工成的小医疗器械样品。,评价指南,生物学试验的样品制备,医疗器械浸提液制备Why?Limitation.How.影响因素浸提介质浸提时间、温度浸提介质与试验样品表面积（或质量）比例,评价指南,生物学试验的样品制备,浸提介质选择在选择浸提介质时应考虑医疗器械在临床使用的部位及可能发生的浸提情况选择的浸提介质最好能从医疗器械中浸提出最大可滤出的物质并且能和要进行的生物学试验相适应浸提介质应淹没整个试验样品。极性溶剂：生理盐水、无血清液体
31、培养基非极性溶剂：植物油（例如棉籽油或芝麻油）为了排除劣质或变质的植物油，植物油必须符合以下试验要求：选三只健康兔，剪去背部表面的毛，选10个注射点，每点注射0.2ml植物油，注射后24h、48h、72h观察动物。以注射点为圆心直径5mm以外的区域不显示水肿或红斑。其他浸提介质：乙醇/水（5%（V/V）乙醇/生理盐水（5%（V/V），聚乙二醇400，二甲基亚砜，含血清液体培养基。,评价指南,生物学试验的样品制备,浸提温度和持续时间 371（95F1.8F）持续24h2h；371（95F1.8F）持续72h2h；502（122F3.6F）持续72h2h；702（158F3.6F）持续24h2h；1212（250F3.6F）持续1h0.2h；,评价指南,生物学试验的样品制备,浸提介质与试验样品表面积（或质量）比例,评价指南,注：1）为双面面积之和；2）内层和外层面积之和；3）总接触表面积；4）总接触表面积，并不再分割,思考题,查阅GB/T 16886-1，掌握医疗器械分类的原则掌握判断医疗器械应选择相应的生物学评价,评价指南,
