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1、妊娠期和哺乳期高血压用药规范,妊娠期合并用药问题与高血压,15%,据统计，15%以上的妊娠期合并用药问题都与高血压有关需要妊娠期住院的孕妇大约1/4 是由于合并了高血压,伴高血压,妊娠期用药问题,BMJ Open 2013;3:e003798.doi:10.1136/bmjopen-2013-003798,妊娠期高血压分类,妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy),妊娠高血压 子痫前期 子痫 慢性高血压 妊娠合并 并发子痫前期 慢性高血压,妊娠高血压（gestational hypertension）,发生在6%的妊娠中，与日后高血压发生相关
2、妊娠 20 周后首次出现高血压，于产后 12 周内恢复正常；尿蛋白检测阴性。机制不清，也不清楚与子痫前期的关系，15%-25%出现子痫前期非重度妊娠高血压患者的妊娠结局通常良好，不推荐使用降压药物，可足月分娩；血压160/110mmHg为重度高血压，建议在妊娠37，-39周时进行分娩，推荐使用降压药物以降低母体脑血管意外的风险,子痫前期（preeclampsia）,定义：在既往血压正常的女性中，妊娠20周后出现新发高血压和蛋白尿或终末器官功能障碍可能机制：妊娠早期胎盘血管发育的异常胎盘灌注不足胎盘缺氧/缺血分泌各种因子母体全身性血管内皮功能障碍(血管通透性增加、血管收缩、凝血系统激活、微血管病
3、性溶血)在妊娠中发生率为4.6%，多数可在足月或接近足月时分娩，且母亲与胎儿的结局均良好但此类妊娠的母体和/或胎儿死亡或出现严重并发症的风险增加，包括：胎盘早剥、重要脏器损伤、进展为子痫等,子痫前期,在美国，子痫前期/子痫是孕产妇死亡的四大主要原因之一，其他原因为出血、心血管疾病和血栓栓塞严重高血压和终末器官受损的症状/体征，被认为是子痫前期中严重的疾病根治性治疗是分娩，以此来预防因疾病进展而导致的母体或胎儿并发症一旦出现重度子痫前期/子痫的症状或体征，或者疾病未进展到重度阶段而达到37孕周，则应该尽快分娩。对于所有子痫前期女性，分娩期及产后给予硫酸镁以预防子痫发作,约25%的患者会出现下列表
4、现，提示病情严重，需考虑紧急分娩：,症状和体征严重高血压持续性和/或严重的头痛精神状态改变视觉异常上腹痛或胃痛，恶心、呕吐呼吸困难、胸骨后胸痛,实验室检查微血管病性溶血性贫血（外周血涂片异常、胆红素升高或血清结合珠蛋白水平低）血小板减少(1.1mg/dL)肝酶水平上升(正常值上限的2倍),子痫（eclampsia）,定义：子痫前期基础上发生不能用其他原因解释的抽搐。发生率：在没有预防措施的情况下，重度子痫前期患者中2%-3%进展为子痫，轻度子痫前期患者中0.6%进展为子痫。机制不清：血压增高自身调节系统激活脑灌注增加、内皮功能障碍脑水肿；血压增高自身调节系统激活脑血管收缩脑灌注减少脑缺血,子
5、痫,先兆：高血压、头痛、视力障碍、右上腹或上腹部疼痛可发生于分娩前、分娩时或分娩后（其中90%发生于分娩后一周内）临床表现：见表。处理：保持呼吸道通畅，高浓度面罩吸氧（8-10L/min）；降压：如血压明显升高，降压药物可减少20%左右的死亡率；硫酸镁预防再次发作；及时终止妊娠,妊娠合并慢性高血压（Pregnancy complicated with chronic hypertension）,既往存在的高血压或在妊娠20周前发现收缩压140 mmHg和（或）舒张压90 mmHg，妊娠期无明显加重；或妊娠 20 周后首次诊断高血压并持续到产后12周以后。,妊娠期、哺乳期降压药物的使用原则,妊娠
6、期高血压疾病降压目的,降压目的：预防子痫、心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症(ACOG/ESC等多个国家关于妊高症在指南推荐)解析：1.应治疗重度妊娠期高血压，以防止母体发生血管并发症(如脑卒中、心力衰竭)。2.SMFM声明:妊娠期轻中度高血压降压治是否获益尚不清楚1。1JULY 2015 American Journal of Obstetrics&Gynecology,妊娠期间药物降压的指征,1.根据ACOG在2015年发布的关于妊娠期、产后急性和严重高血压处理意见指出需要收缩压160 mmHg,舒张压110 mmHg或平均动脉压大于140mmHg需降压治疗。2.对于妊娠之前有肾脏疾病
7、或糖尿病的患者，收缩压在140-159 mmHg和/或舒张压在85-109 mmHg之间降压药就应该开始应用2。3.尚没有证据表明降压药的使用对妊娠期轻中度高血压患者的母胎结局有益3。2Lower SA,Brown MA,Dekker G,et al.Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008J.Aust N Z J Obstet Gynaeco1,2009,49(3)：138-1423 Abalos E,Duley I,Stevn DW,et al.Antihypertensive dru
8、b therapy for mild to moderate hypertension during pregnancyJ.Coclirane Database Syst Rev,2007,24(1)：CD002252,轻度(舒张压90-99mmHg或收缩压140-149mmHg)中度(舒张压100-109mmHg或收缩压150-159mmHg)重度(舒张压110mmHg或收缩压160mmHg)。,妊娠期间降压的靶目标,根据ACOG/ESC/2015中华医学会妊高症指南推荐：1.孕妇未并发器官功能损伤，应控制在 130155/80105 mmHg 2.孕妇并发器官功能损伤，则应控制在 1301
9、39/8089 mmHg 3.在出现严重高血压、器官损害（eg：急性心衰）时，需要紧急降压到目标血压范围，注意降压幅度以平均动脉压（MAP）的10%25%为宜，2448 h达到稳定。4.降压过程力求血压下降平稳，血压不可低于 130/80 mmHg，以保证子宫-胎盘血流灌注。,妊娠期间降压药物的使用原则,由于目前妊娠期降压药物并没有统一的国际标准，多中心、大样本的临床实验数据缺乏，没有更多的循证医学证据对妊娠期降压药的选择及使用做为指导，需强调个体化治疗。1.注重一般治疗，在一般治疗血压控制可的情况下，尽量不使用降压药；2.考虑药物对母体及胎儿的影响，妊娠期高血压疾病尽量使用单药降压，单药控制
10、血压不满意时首先是更换药物，其次再是考虑联合用药;3.尽量使用循证证据提示安全性好的“老药”；4.出现肺水肿、心功能不全时再考虑联用扩血管药物和利尿药；,哺乳期高血压用药注意事项,1.必须兼顾母儿双方安全；2.要适时哺乳，防比蓄积。避免在乳汁中药物浓度高峰期间哺乳；3.用药期间密切观察乳儿的反应；4.选用哺乳期药物分级中L1-L2类药物。,降压药物的安全性分级,美国FDA的妊娠期用药安全分级,A 类：在有对照组的早期妊娠研究中，未显示对胎儿有危险（并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据），对胎儿产生伤害的可能性极小。B 类：在动物繁殖实验中并未显示对胎儿存在风险，但尚未在怀孕女性中进行对照研究；或在
11、动物繁殖实验中显示有副反应（较不育为轻），但在妊娠期女性的对照研究中并不能确定其不良反应（对于中、晚期妊娠并无存在危险的证据）。C 类：动物研究证明对胚胎有副反应（致畸、致死或其它），但在女性中尚无对照研究或不能获得关于女性和动物的研究资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。D 类：对人类胎儿的危险有肯定的证据，尽管有害，但若对孕妇肯定有利时可以应用（例如在生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效的情况下）。X 类：在对动物或人类的研究中，已证实可使胎儿异常；或基于人类的经验知其对胎儿有危险；或以上两条均符合。且该药物对孕妇的危险明显地大于任何有益之处，该药禁用于已怀孕或计划怀孕的
12、女性。,Hale博士哺乳期药物分级,美国德克萨斯理工大学药学院Hale博士将哺乳期药物分为5级：优先选用L1 L2类药物降压视为安全,常用降压药物哺乳期分级简介,中枢性降压药-甲基多巴 甲基多巴 L2 APP视其为安全，适应于哺乳期妇女降压使用。-肾上腺素能受体阻滞剂 受体阻滞剂乳汁中浓度主要受蛋白结合率影响，蛋白结合率低的药物乳汁中浓度高。注：AAP：美国儿科学会(American Academy of Pediatrics),常用降压药物哺乳期分级简介,钙离子通道阻滞剂 利尿剂 余各类利尿剂相关临床证据不足，安全性尚不确定，不建议使用。,常用降压药物哺乳期分级简介,ACEI/ARB,妊娠期
13、常用降压药物的特性及临床应用,中枢性降压药（甲基多巴）,作用机制：中枢性降压药主要通过兴奋血管中枢的a受体，抑制外周交感神经，以降低舒张期血管阻力而降低血压。特点：1）安全性：是最早用于妊娠期降压治疗的药物，在妊娠女性中应用广泛，其对于胎儿的长期安全性已被证实，被认为是妊娠期最安全的一线降压药物，可全程使用（B级）2）作用特点：温和，起效慢（3-6h）（许多患者因口服该药不能达到目标血压或者受其高剂量时的镇静作用困扰），不推荐急性重度高血压患者中使用 3）不良影响：不伴心率和心输出量的改变，不影响子宫胎盘血流量 4）副作用：口干、视物模糊、水肿、抑郁及肝功能损伤（250-750mg tid）,
14、甲基多巴,Cockburn J等教授在上世纪90年代一项长达7.5年的研究显示5，195名母亲在妊娠期使用过甲基多巴的儿童中，并没有出现发育异常。Phadnis等教授曾报道63例妊娠期使用甲基多巴导致新生儿急性肝炎，1例新生儿化脓性腮腺炎。5Cockburn J,Moar VA,Ounsted M,et al.Final report of study on hypertension during pregnancy：the effects of specific treatment on the growth and development of the childrenJ.Lancet,1
15、982,1(8273):647-649.6Phadnis SV,Sangay MR,Sanusi FA.Alpha一methyldopa一induced acute hepatitis in pregnancyJAust N Z J Obstet Gynaeco1,2006,46(3):256一7.,周围血管扩张剂（肼苯哒嗪、硝普钠、硝酸酯类）,作用机制：通过松弛血管平滑肌的作用，以扩张外周小动脉和/或小静脉，以降低外周阻力达到快速降压效果。特点：1）短效降压药，降压作用迅速有效；2）主要用于妊娠期重度高血压的治疗；,肼苯哒嗪,已被广泛用于妊娠期急性高血压的治疗多年相比于其他胃肠外给药的降压药
16、物，对于肼屈嗪的低血压反应更不易预测可口服给药，但可能出现与类似子痫前期的症状（如反射性心动过速、头痛、心悸、恶心、呕吐、上腹部疼痛、液体潴留等），限制了其在妊娠期的应用7用法：25-50mg q8h7Vidaeff AC,Carroll MA,Ramin SM.Auta hypertensme emergencies pregnancy J.Crit Care Med,2005,33(supp110)s307一12,硝普钠,作用特点：起效快，降压迅速有效。副作用：可以导致胎儿氰化物中毒，暂时性胎儿心动过缓，限制了妊娠期的应用应用：当其它降压药物无效的急性高血压危象，仅限于紧急情况下的短期使用
17、剂量：0.5-10g/(kgmin)是紧急控制难治性严重高血压的最后手段,硝酸甘油,由于相关试验有限，而且使用硝酸酯类对胎儿及新生儿的长期影响的数据亦相当缺乏，所以仍需要大型的临床试验，对其有效性及安全性进一步评价对治疗高血压合并肺水肿是一个很好的选择8。一般静脉输注给药，起始剂量5g/min，然后每3-5分钟逐渐增加剂量，最大剂量为100g/min。（B级）8European Society of Gynecology(ESG),Association for European Paediatric Cardiology(AEPC),German Society for Gender Med
18、icine(DGesGM),et al.ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy.Eur Heart J 2011;32:3147.,肾上腺素能受体阻滞剂,作用机制：阻断1、2和 1受体,降低心肌收缩力，减慢心率，减少心排出量,扩张外周血管。特点：1）起效较快，对妊娠重度高血压可达到快速降压效果 2）不影响大脑、冠状动脉、肾动脉、子宫/胎盘血流量，不影响产后哺乳 3）安全性：未见致畸报道，被ESH/ENC/JNC推荐为治疗妊高症一线药物，但大剂量可导致胎儿低血糖（C级）4）禁用：妊娠
19、合并充血性心力衰竭、哮喘、窦性心动过缓或房室传导阻滞的患者禁用 5）用法：100-400mg q8h,（拉贝洛尔）,在妊娠早期或中期使用可能会导致胎儿生长迟缓、羊水减少以及胎盘萎缩9,在妊娠期间尽量避免使用，其他受体拮抗剂却没有类似的报道。（D级）9Tabacova S,Kimmel CA,Wall K,et al.Atenolol development toxicity:animal-to human comparisons J.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2003.67(3).1R1一192.,阿替洛尔,其他（C级）,普萘洛尔：20-160m
20、g q8h，不推荐，必要时妊娠中期短程使用，降压强，但可能引起宫缩乏力美托洛尔：三线推荐药物，妊娠中晚期使用哌唑嗪：1受体阻滞剂，0.5-5mg q8h，可导致体位性低血压，三线药物，可妊娠中晚期使用比索洛尔、卡维地洛：证据有限，限制使用,钙离子通道阻滞剂（硝苯地平、尼卡地平）,作用机制:通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管滑肌，进而降低血压。特点：1）作用特点：起效快，对妊娠重度高血压可达到快速降压效果；2）安全性：多国指南仍将硝苯地平认为是妊娠期高血压疾病治疗的一线药物3）用法：硝苯地平缓释片 20-60mg bid，或硝苯地平控释片30-60mg qd3）不良反应：脸面潮红、头痛、心悸、足
21、踝水肿等；4）对子宫胎盘及胎儿血流灌注方面影响的暂未见可靠询证医学证据。,Aleksandrov等有研究9，长效钙离子通道阻滞剂在妊娠期妇女使用被认为是安全的。Magee等研究数据表明10，钙离子通道阻滞剂在妊娠早期使用并不会增加出生缺陷的发生率。9Aleksandrov NA,Fraser W,Audibert F.Diagnosis,management,and evaluation of hypertensive disorders of pregiancy J.J Obstet Gynaecol Can.2008.30（11）:100010Magee LA,Schick B,Donne
22、nfeld AE,et al.The safety of calcium channel blockers in human pregiancy:A prospective,multicenter cohort study J.Am J Obstet Oynecoh 1996,174(3):823一828.,利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯）,作用机制:直接作用于肾脏，促进水份排出，减少前负荷，而达到降压效果。特点：1）起效及降压效果因不同种类利尿剂及用药方式而异；2）在安全性方面资料缺乏，存在争议，一般不主张妊娠期使用（C级），为二线及三线推荐药物；3）使用时可能导致低钾等电解质紊乱；4）部
23、分专家认为利尿剂对胎儿血流灌注方面存在影响,2010年曾发表过一项研究显示11:利尿剂有可能与胎儿畸形有关，也可能引起新生儿血小板减少症、糖耐量损害、低钾血症、新生儿潜在的高胆红素血症的风险。一项纳入个随机试验共7000例妊娠妇女的荟萃分析12显示利尿剂并不会对胎儿产生不利影响，并可使孕妇获益。11 Jim B,Sharma S,Kebede T,et al.Hypertension in pregnancy：a comprehensive updateJ.Cardiol Rev.2010,18(4):178-18912 Collins R,Yusuf S,Peto R.Overview of
24、 randomised trials of diuretics in pregnancyJ.Br Med J(Clin Res Ed),1985，290(6461):17-23.,我国2012年妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识建议:1）怀孕前已使用噻嗪类利尿剂可继续使用;2）妊娠并发全身水肿、急性心力衰竭、脑水肿、肺水肿、肾功能衰竭者可以使用；3）如果有子宫胎盘血流量减少，先兆子痫或羊水过少症状的患者应停止使用。加拿大全国妊娠高血压教育项目工作组认为并不能排斥在怀孕期间使用利尿药物，如果减少用量或结合其他药物使用，尤其是对盐敏感型高血压会有良好治疗效果。但指南中并未对利尿剂在妊娠高血压疾病
25、使用上做详细说明。,ACEI/ARB,多项研究均提示：-妊娠早期使用导致胎儿中枢神经系统畸形、胎儿心血管畸形、多指趾畸形、尿道下裂、自发性流产等情况。-妊娠中晚期使用可能导致孕妇的胎盘血流灌注下降，羊水过少、胎儿宫内生长受限、肾功能衰竭等情况。建议：在受孕前ACEI/ARB类药物应该停止使用。,妊娠期高血压急症的处理,在妊娠期间（包括分娩时及分娩后）可出现血压的急剧升高当血压170/110mmHg时，需要紧急降压（尽管并无证据显示患者可以耐受多长时间的严重高血压）血压持续而平稳地降低，尤其是在静脉使用肼苯哒嗪时要避免血压的突然下降，使胎盘供血减少导致胎儿疾病多种药物可以使用，包括静脉制剂及口服药物。-拉贝洛尔：20-80mg/iv 2分钟推注，10分钟后可重复-硝苯地平：10-20mg（最大40mg）口服，45分钟后可重复-肼苯哒嗪：10mg/iv 推注（最大30mg），20分钟后可重复,
