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1、常见的女性青春期生殖内分泌疾病诊疗规范青春期是由儿童期末过渡到性成熟期的一个阶段,是从性器官开始发育、第二性征出现至生殖功能完全成熟、身高增长停止的时期,是每个人生长与发育的关键时期,其起止时间在1019岁。青春期变化是下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的功能逐渐成熟完善过程的表现。这一时期出现的青春期生殖内分泌疾病多与性腺轴功能未完善或先天性发育异常有关,常见的有性早熟、青春期延迟、青春期功能失调性子宫出血、多囊卵巢综合征、闭经等。第一节性早熟一、概述及定义正常女性青春发育的启动在814岁,是下丘脑脉冲分泌促性腺激素释放M(gonadotropinre1.ea-SinghormonezGnRH)激活
2、下丘脑垂体性腺轴(HPGA)的过程。下丘脑分泌GnRH的神经元被激活的机制仍未十分明确。至今为止,人们一直确认,营养、遗传与青春发动之间具有固有的联系,青春发动及初潮呈现均需要有临界体重和总脂重量。近年来,人们发现,青春发育的启动过程是分泌GnRH的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果,这些细胞因子包括有胰岛素样生长因子(Insu1.in-Iikegrowthfactor,IGF-I)转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)、瘦素、神经肽Y和兴奋性氨基酸等。女性性早熟是指女孩在8岁前呈现第二性征的病变。二、分类及病因性早熟按病因和发病机制不同,可分为:促性腺激素
3、释放激素(GnRH)依赖性性早熟,又称为真性性早熟、中枢性性早熟(Centra1.precociouspuberty,CP)或完全性性早熟,其发动缘于下丘脑分泌GnRH的神经元(GnRH发生器)脉冲释放GnRH,过程呈进行性;非GnRH依赖性性早熟,又称为假性性早熟或外周性性早熟(Periphera1.precociouspubertyzP),其性早熟的发生是外周源性(性腺、肾上腺或外源性)雌激素作用的结果,但促性腺激素处于低水平;与完全性中枢性性早熟相对的则是不完全性中枢性性早熟,简称为单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育和单纯性早初潮。在女性性早熟中,92%以上的中枢性性早熟为ICPo器质性
4、中枢病变常见于小年龄患儿(6岁以下),其发育进程多较迅猛。女孩性早熟分类和病因鉴别诊断见表IO-Io表10-1女性性早熟的病因鉴别诊断GnRH依赖性特发性中枢神经系统异常先天性蛛网膜网肿、脑积水、下丘脑异(错)构瘤、中隔-视神经发育不良、鞍上囊肿获得性(脑炎、脑脓肿后、外伤或颅内手术后、全身化疗后、头颅区放射治疗后)肿瘤(分泌GnRH/1.H的肿瘤、星形细胞瘤、胶质瘤和(或)伴神经纤维瘤)继发于长期性笛体激素接触可逆性病变位或致颅压升高病变(包括脑水肿)其他原发性甲状腺功能减低症继发于长期接触性铅体激素和某些遗传代谢病的一部分非GnRH依赖性同性性早熟(女性副性征)McCune-AIbrigh
5、t综合征自律性卵巢囊肿卵巢肿瘤(颗粒细胞-卵泡膜上皮细胞、畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤-癌、环状小管性索瘤-伴PeUtZ-JePher综合征)产生雌激素为主的肾上腺皮质瘤异位分泌HCG的肿瘤外源性雌激素摄人(避孕药、有性激素作用的中药制剂、外用药自体用药或间接异体接触)异性性早熟(男性副性征)先天性肾上腺皮质增生征分泌雄激素为主肾上腺皮质肿瘤分泌雄激素的卵巢肿瘤(1.eydig细胞瘤)外源性雄激素摄人特发性多毛多囊卵巢综合征不完全性(部分性)早熟单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育单纯性早初潮三、临床表现第二性征在正常青春发育前年龄(8岁以前)出现,但其程序与正常青春期相似,而整个成熟过程所跨越的年限却有
6、很大个体差异。1.乳房发育一般为首先表现,50%以上患儿先一侧发育,并开始时会有轻触痛,会被误为有钝性损伤或炎症。CP重要特征是发育呈进行性。2 .生长加速乳房开始发育后半年左右,大多数患儿开始身高突增,有10%15%发生在初潮当年。3 .性毛阴毛则多在乳房Tannern1.期后期出现,同时阴道黏膜色变深,小阴唇发育着色,有明显阴道分泌物。腋毛多在乳房NV期时才出现。4 .初潮一般在骨龄12岁后呈现,其后12年往往并不一定有准确规则的周期。以上过程呈进行性直至达到完全性成熟而具备生育能力是CP的重要特征,亦是与非GnRH依赖性早熟的重要鉴别之处。青春期生长具其独特方式,它与成年身高有重要关系。
7、身高生长速度突增是青春期重要特征,但在青春中后期继生长加速后生长开始减速,尤其初潮呈现后则发生明显减速,至骨龄214岁后生长速度不超过2cm年,至骨舐完全闭合。加速-减速-停止生长是青春期特有的生长模式。从发育开始至达到最终成年身高,女孩在整个青春期约获得身高2530cm。性早熟的生长方式与正常青春期是相似的,但由于开始发育年龄提前,其发育开始时的基础身高低于正常发育者,同时因性激素作用使骨龄成熟加速而超越年龄,致骨舐提前融合而提早停止生长,使最终成年身高不能达到遗传应有身高。CP因生长加速,性征和初潮早现等问题与同龄人的差异可带来心理问题,但是其性心理并不会早熟,因而几乎不会有自发的性行为早
8、现。由下丘脑、垂体器质性病变引起的CPz除了有性早熟的表现外,还伴有颅脑肿瘤、炎症等其他相应的临床表现。P的发生是外周源性(性腺、肾上腺或外源性)雌激素作用的结果。患儿可出现第二性征发育及月经来潮,但多为无规律性、无排卵性;外周血雌激素水平可升高,但促性腺激素处于低水平。McCune-A1.bright(MAs)综合征是女性外周性性早熟的较常见病因,本征为G蛋白偶联受体的G蛋白亚基的基因“激活”性突变所致。临床有三大特征:外周性性早熟;骨多发性囊性纤维发育不良;皮肤咖啡色色素斑。卵巢实体肿瘤病理属性腺基质瘤的有颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤及环状小管性索瘤,瘤体分泌雌激素引起同性性早熟;病理属类固醇
9、细胞瘤的有脂细胞瘤和分泌雄激素的1.eydig细胞瘤,表现为异性性早熟,大部分为良性。少数含内分泌腺组织的卵巢畸胎瘤也可引起性早熟。环状小管性索瘤可发生囊性变而在B超上需与卵巢囊肿相鉴别,肿瘤切除后发育的第二性征会全部消退。外周性性早熟另一常见原因为误服避孕药,但常问不到确切病史。临床特征为乳晕深着色,但乳房大小一般不超过Tanner1.n期。大、小阴唇均深着色,黏膜水肿增厚,分泌物多,并可有“撤退性”阴道出血。随出血后1个月左右乳房退缩至青春前期状态,是与卵巢病变所致外周性性早熟重要鉴别之处。四、诊断及鉴别诊断(一)病史需注意第二性征出现时间,是否进行性以及各第二性征出现的先后顺序是否符合女
10、性青春发育一般规律(如乳房先发育,继之乳晕发育着色伴阴道黏膜色转暗红,小阴唇着色、有分泌物以及阴毛、腋毛呈现,最后才呈初潮)。可能接触过的外源性性铅体制剂(包括外用药、中药)。头颅外伤及中枢感染史和其他中枢神经系统症状。以往生长情况和智力(原发性甲状腺功能低下可发生中枢性早熟),第二性征出现后有无生长加速(有加速是CP重要特征,应尽量取得具体数据)和家族中青春发育年龄(母-女的初潮年龄有相关性)。(二)体检乳房发育按Tanner分期,并应注意乳晕色素和乳晕发育状况,如在乳房开始发育时已有色素过度增深则提示短期内血循环中有过较高的雌激素水平(包括外源性以及卵巢自律性分泌),这些患儿往往伴外阴呈雌
11、激素过多表现,包括处女膜和小阴唇增厚(水肿感),分泌物多,但与乳房发育期不相称(往往仅Tanner1.1.山期)。有了B超检查后,己可以免除肛指检查有无盆腔肿块。身高、身体比例和体重测量可判断有无生长加速或原有生长迟缓,但除用年龄参照值判断身高外,按骨龄判断身高的标准差评分(SDS)对判断性早熟儿生长状况更重要。应注意甲状腺大小以及有无甲状腺功能低下的体征。(三)辅助检查1.性腺轴激素检查基础的FsH、1.H、E2均升高至青春期值时,对CP诊断已有佐证意义。但是,青春早期时基础的FsH.1.H、E2可在青春前期值范围内,因此,需进一步做GnRH激发试验。GnRH激发试验对CP诊断至关重要,但对
12、诊断CP的界定值则因实验测定方法有差异。以多克隆抗体的放射免疫法测定时,1.H激发峰值12U15U/1.提示CP,而用化学发光法测定1.H5.0U/1.时,对CP已有诊断意义。FSH的激发值往往不稳定,而且青春前期也可以被激发而升高,因此,GnRH激发后仅FsH升高诊断意义不大。1.H升高是CP的重要特征,除1.H和FSH激发峰值的绝对值外,需1.H/FsH0.61对CP才有诊断意义。反之,如仅FsH升高为主,FsH/1.H1则可提示为不完全性CPo如用免疫放射法则有认为1.H激发峰值15U/1.时才考虑CPoGnRH激发试验虽对CP诊断是重要的依据,但是,在CP极早期GnRH激发也可以呈阴性
13、结果。此时应进行随访,若副性征不消退则可在36个月后复查。GnRH类似物也同样能用之进行激发试验(虽然不推荐于常规诊断应用),对CP诊断的判断值与用天然GnRH类同。两者不同之处是GnRH类似物激发作用更强,但其激发达峰时间迟于用GnRH激发;GnRH激发达峰时间在30min左右,GnRH类似物激发在6012Omin达峰,并可持续至次晨。激发试验时E2在GnRH激发后次晨才升ijo阴道涂片观察脱落阴道上皮细胞青春前期以底层细胞为主,几乎无表层细胞。青春发动时中层细胞比例首先增多,继之可见表层细胞,其比例随血E2水平增高而增高。青春早期,当用普通放免方法测定血E2尚未见升高时,阴道上皮细胞已能较
14、好地反映卵巢分泌E2水平。表层细胞10%时,提示血E2水平已超出青春前期。同样,在性早熟治疗过程中,该检查对疗效监测作用可较E2敏感。2 .骨龄(BA)骨骼成熟度可反映机体暴露于性腺类固醵激素的时间及程度,如单纯肾上腺功能早现或单纯乳腺过早发育,其BA常在正常范围内或仅有轻度提前到正常上限。明显的BA提前常提示进行性性早熟。甲状腺功能低下引起的性早熟以生长迟缓及BA落后为特征。因此,追踪BA对性早熟病因的判断、治疗疗效及生长预后的评估是必要检查。BA超过生活年龄1岁以上可视为提前,超过2岁则视为明显提前。BA判断后可按之预测成年身高,但预测值BA8岁以下的误差大于8岁以上。3 .盆腔超声检查中
15、枢性性早熟时卵巢容积对称性增大,而且随青春成熟度而增大。卵巢容积Im1.可提示进人青春期,但青春早期容积与青春前期可有重叠,至青春中期才显著增大。B超观察最大卵泡直径,任一侧卵巢有4个以上直径24mm的卵泡可示性腺轴已进入青春发动。卵泡大小可比卵巢容积更能反映卵巢发育状况。卵泡大小除对CP有诊断意义外,还是在性早熟治疗监测的有意义指标。MAs患者可有卵巢增大,并有明显的卵泡囊肿。若宫体长度3.5Cm时,可确定子宫已进人发育状态,并因肌层增厚而从管状变为琵琶状。子宫和卵巢同时呈发育表现,对CP诊断有重要意义。但仅子宫大而卵巢无发育表现,则需考虑为外周性性早熟,尤其内膜明显增厚者。单凭子宫和卵巢B
16、超所见对CP没有独立诊断意义,需结合其他指标综合判断04 .CT和MR1.头颅CT和MRI检查对发现中枢器质性病变是重要诊断工具。对已确诊CP的女孩,年龄在6岁以下或发育进程过于迅猛时,应做鞍区的CT或MR1.检查。MR1.检查(伴加强)的敏感度高于CT,尤其对鞍区的异构瘤。也有发现CT所见垂体高度对CP有诊断意义,因发育时垂体分泌FsH,1.H的细胞处活动状态,垂体较青春前期增大。青春期女孩垂体平均高度不超过9mm。CP患儿垂体高度大于青春前期1.2mm,提示其垂体性腺轴的过早活动。因此,如早熟者做CT/MRI检查示垂体较饱满或大,较青春前期增大时,不宜轻易诊断垂体瘤,而应密切结合临床和影像
17、学改变作出正确诊断。综上,CP的诊断应依靠病史、体检和以上各诊断手段的综合判断。对诊断模糊时,随访是有用的手段,因CP是进行性的;当体征进展时,重复有关辅助检查可获得最后确诊。五、治疗病因治疗中枢器质性病变(如颅内占位性病变)的治疗,包括肿瘤的手术摘除或化疗,脑积水的引流减压。原发性甲状腺功能低下以甲状腺素替代治疗等。中枢的异构瘤因属先天发育异常,故无明显颅压增高和占位性神经损害时不需手术治疗,原则上按ICP治疗。蜘网膜囊肿与异构瘤治疗原则相同,但对明显的鞍上蜘网膜囊肿有报道做手术引流,在囊肿底部建立一通路使囊液引流人脊液循环后早熟表现缓解。以上情况当确诊时发育期尚早者,则经病因治疗后早熟表现
18、可消退。但是,当确诊时已在青春中、后期,则病因去除后青春发育过程仍将会继续发展,因为下丘垂体-性腺轴的生物钟一旦启动,将持续进展而不能逆转,尤其已进人TannerN期时几乎都不能逆转,病因治疗后仍需按ICP进行治疗。对ICP治疗的目标是最大限度地缩小患儿与同龄人间的差距,依次包括以下几点O1.改善最终成年身高(FAH)。2 .控制和减缓第二性征的成熟程度和速度。3 .预防初潮早现。4 .恢复其实际生活年龄应有的心理行为。目前普遍认为,GnRHa是治疗ICP的较有效药物。GnRHa对受体产生的持续作用使受体的调节下降,使垂体分泌促黄体生成激素的细胞对GnRH不敏感,促性腺激素合成分泌受阻而使性腺
19、活动受抑,停药后下丘脑垂体-性腺轴功能可恢复正常。临床使用GnRHa的缓释型制剂,每4周1次皮下或深部肌内注射,每次剂量5060ugkg,首剂剂量可较大,以形成足够的抑制效应,2周后强化1次,再进人每4周1次的维持治疗。通过抑制性激素的分泌而使骨龄增长减慢,延长骨舐融合时间以改善最终身高。为此,治疗时间太短(1年以内)或开始治疗时的骨龄超过12岁半的女孩效果差。发育进程慢,骨龄提前不明显者可不必治疗,因成年身高不会受影响。GnRHa应用指征为骨龄提前2年,预测成年身高低于同性别的-2标准差者。治疗中应监测副性征、生长速度、骨龄和性激素水平以判断疗效。对于外周性性早熟的治疗,除予病因治疗外,目前
20、对MCCUne-A1.bright综合征,在未转化为中枢性性早熟前,主要治疗原则为抑制性激素的合成或对抗性激素,可采用药物有酮康喋、达那喋、环丙孕酮和睾丸酮,国内以前两种制剂为主,近年来也有采用雌激素受体拮抗药他莫昔芬,但是本制剂为雌激素受体的不完全拮抗药,临床应用观察显示效果并不理想。严重反复出血者,需卵巢切除。酮康喋48mg(kg.d),分2次,并应监测肝功能,当症状消退后停药。达那哇37mg(kg.d),睡前顿服,并与螺内酯(安体舒通)1.mg(kg.d)合用,后者对抗达那嚏的雄激素不良反应。近年有建议应用芳香化酶抑制药,但是对儿童尚无确切的推荐剂量和经验。所有以上治疗并不能根本改变本征
21、因雌激素自律性反复升高的预后。六、性早熟对生殖健康的影响中枢性性早熟只是性轴提前启动,对卵巢功能、子宫的发育及功能均未见有明显的影响,因此,中枢性性早熟对生殖健康的影响不大。第二节青春期延迟一、概述和定义当青春发育比正常人群性征初现的年龄晚2.5个标准差时,称青春期延迟(de1.ayedpuberty)o多数情况下,青春期延迟是性腺功能初现延迟的结果,在女性通常指13岁以后仍未出现乳房发育,或16岁时仍无月经初潮。二、发病特点和流行病学青春期延迟发病率为0.4%0.6%。最常见的表现为生长发育不良和月经初潮延迟。青春期延迟可为特发性或各种病理因素所致,应认真加以鉴别。性幼稚(SexuaIinf
22、antiIism)多指青春期不发育,常伴有其他器官先天异常。体质性青春期延迟可能为个体发育的生理性差异,典型的患者身材矮小、骨龄发育延迟、有家族倾向。三、病因和分类根据促性腺激素水平将青春期延迟分为三类,见表10-2o也有人按发病起源部位将青春期延迟分为6类:体质性;GnRH依赖型(下丘脑低促性腺激素);垂体依赖性;下丘脑和垂体依赖性;性腺依赖性;脩体激素受体依赖性。上述不同分类均旨在利于病因分析及指导治疗。表10-2青春期延迟的分类 体质性(特发性)青春期延迟 低促性腺激素型性腺发育不全 中枢神经系统疾病 肿瘤 先天性畸形 单纯促性腺激素缺乏 Ka1.mann综合征 特发性垂体功能低下矮小症
23、 混合性垂体激素缺乏 Prader-Wi1.i综合征 1.aurence-Moon-Bied1.综合征 功能性促性腺激素缺乏 全身慢性疾病和营养不良 甲状腺功能减退 Cushing综合征 糖尿病 高催乳素血症 神经性厌食 心因性闭经 运动性闭经 高促性腺激素型性腺发育不全或不发育 性腺发育不全 Turner综合征 嵌合型性染色体异常 真性性腺发育不全 原发性卵巢衰竭 特发性卵巢功能衰竭 卵巢化疗或放射性损伤 笛体类激素合成前的缺陷 P-450c1.7异常 P-450sc异常17-酮类固醇还原酶异常(一)体质性青春期延迟体质性青春期延迟(COnStitUtiona1.de1.ayingrOWth
24、andPUberty)又称特发性青春期延迟Cidiopathicde1.ayingrowthandpuberty),指正常儿童13岁后仍未进人青春发育期,经各种检查未发现病理性原因。第二性征延迟发育的原因是由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲式分泌功能延迟发动,使下丘脑-垂体性腺轴的活动较晚激活。体质性青春期延迟占青春期延迟的90%95%。临床表现为13岁后仍无第二性征发育,身高可低于正常2个标准差。身高及生长速度与骨龄相符,但较实际年龄落后23年,GnRH分泌不足,血FsH.1.H、E2浓度及1.H对GnRH的反应性均在青春期前水平。一旦达到相应的骨龄时,下丘脑垂体成熟,雌二醇水平上
25、升,同样会出现性成熟和正常的生长发育速度。最终身高通常可达到正常水平。60%以上有阳性家族史,其父母或姐妹亦可能有青春期延迟。有报道显示,给予生长激素治疗后,可使一些体质性青春期延迟的儿童暂时性生长发育速度加快,但并不增加最终身高。(二)低促性腺激素型性腺发育不全低促性腺激素型性腺发育不全(hypogonadotropichypogonadism)指GnRH或1.H和FSH脉冲分泌缺陷,导致青春期延迟和性幼稚。引起GnRH缺陷的原因有下丘脑的遗传性因素和发育缺陷、肿瘤、炎症、血管病变和损伤等。促性腺激素分泌的缺乏是由于垂体自身病变所致。特发性促性腺激素缺乏是最常见的低促性腺激素型性腺发育不全,
26、在青春期早期通常有正常身高,但对GnRH刺激的反应性异常,与相同骨龄的正常女童比较,其血1.H、FSH和E2水平低下。然而,体质性青春期延迟的女童身高通常比同龄矮,对GnRH刺激的反应性正常,血1.H、FSH和E2水平正常,但两者的鉴别诊断在许多病例中有一定的困难,有时需要进一步随访观察(详见原发性闭经章节)。(三)高促性腺激素性性腺功能低下(详见原发性闭经章节)四、临床诊断青春期延迟诊断流程见图10-Io体.T*1.ELJSH*Be刖CNS咯GnRH般在试般*族史riaAHfVriZ*XX件收注口4、余. 申劝胡较上.即QWt*航46,XY.4S.X4A.XY n,发aG令五、治疗方法的选择
27、治疗原则是去除病因和对因治疗,如用甲状腺素治疗甲状腺功能减退,生长激素治疗生长激素缺乏等。总体来说,青春期延迟的治疗需要性激素替代疗法。染色体核型为XY的妇女,应于适当时机切除性腺,然后补充性激素治疗。性腺功能减退的患儿,应补充性激素治疗,促进第二性征发育和功能,使身体发育达到应有的高度。同时,应重视增加青少年的骨密度。性激素治疗应于青春早期开始,小剂量雌激素即可以促进生长发育,开始时可单纯应用雌激素治疗,每日予以结合型雌激素0.3mg或雌二醇0.5mg,6个月至1年后,改为雌、孕激素序贯治疗:每日结合型雌激素0.625mg或雌二醇1.Omg,于每次月经前14d开始,每日加用IOmg地屈孕酮或
28、剂量相当的其他孕激素制剂。对于垂体功能减退生长激素缺乏的女童,应先选用生长激素治疗,然后性激素替代治疗,因为过早地使用性激素替代治疗,可能导致骨舐提早融合,影响成人最终身高。体质性青春期延迟因其只是发动延迟,当骨龄达到相应年龄后(通常骨龄为13岁左右),自然会开始进人正常的青春期发育过程。应向患儿及家长进行解释并继续观察。国外有学者认为,体质性青春期延迟患儿因在同龄人中压力太大,缺乏自信,只有出现青春期迹象,才能使她们参加同龄人的体育及社会活动,所以可在13岁后行3个周期的人工周期治疗,使乳房开始发育。这种治疗方法不会明显增加骨龄或降低最终身高。一项对45名体质性青春期延迟女孩的回顾性研究结果
29、提示,体质性青春期延迟女孩比正常儿童到达青春期的年龄推迟2.5年,从青春期启动到发育加速的时间短于正常儿童。GnRH脉冲治疗是一种合理、有效地促进青春期发育的方法,但目前尚不实用。除了价格昂贵外,在技术上比较繁琐和困难。第三节青春期功能失调性子宫出血女性青春发育进展中一个明显的特征是出现月经初潮。初潮后下丘脑-垂体卵巢轴进一步发育而建立规律排卵的卵巢周期。由于下丘脑垂体卵巢轴的功能在发育过程中尚未完善,或由于各种因素影响该轴的发育而功能失调,可以引起不规则子宫出血,通常称为青春期功能失调性子宫出血(简称青春期功血)。青春期功血是指在青春发育过程中由于神经内分泌失调所引起的异常子宫出血。一、发病
30、机制(一)下丘脑垂体-卵巢轴的发育不完善初潮并不意味着发育成熟。H-P-O轴发育成熟往往需几年时间。APter1980年报道200例青春期少女初潮后第一年内80%的周期是无排卵的。无排卵的主要的原因是雌激素对下丘脑-垂体的正反馈机制建立不完善,无法诱导1.H峰形成,而导致无排卵;子宫内膜长期受雌激素作用而无孕激素拮抗,处于持续增殖期状态,不能变为分泌期,而雌激素对FsH的负反馈仍然存在。当雌激素水平在一定高度时,FsH下降,雌激素分泌下降,子宫内膜失去支持而剥脱出血。由于内膜没有受到孕激素作用,功能层不规则剥脱,表现为出血量或多或少,出血时间或长或短的不规律出血。(二)子宫内膜局部因素神经内分
31、泌失调虽然是青春期功血的主要原因,但亦不能否认出血的局部原因。对子宫内膜异常出血的机制尚未完全了解,曾有很多学说对其进行了解释。(1)子宫血管异常。(2)前列腺素的代谢失调。(3)凝血和纤溶异常。(4)1.型细菌。(三)精神心理因素青春期少女正处于生理与心理的急剧变化期,情绪多变,感情脆弱,发育不健全的H-P-O轴更易受到内、外环境的多因素影响。土耳其最近一项对3000名中学生的研究发现,15.8%的学生称学校测验与月经不规律有关。故在本病的诊治过程中,不可忽视精神心理因素的作用。(四)遗传因素临床上常见到一些病人的母亲和同胞姐妹也有类似的青春期功血的病史,提示本病可能与遗传因素有一定的关系。
32、但目前尚无有力的研究证明。二、临床表现青春期功血大多数为无排卵型功血,临床特点为完全没有周期规律的出血、表现为周期长短不规律,经期长短不一,血量多少不定。出血量多少与子宫内膜增生程度、坏死脱落量有关。雌激素浓度及其下降的幅度和速度可影响子宫内膜剥脱量,从而影响出血量及出血持续时间。当雌激素高水平突然下降时,出血量常较多,且持续时间长。出血多时有大血块,血色素可低至3040g1.当子宫内膜不是大片的完全脱落,而是区域性的坏死脱落,出血时间延长,有时可长达数月。雌激素长期处于一定的水平,子宫内膜无坏死剥脱,临床上表现为闭经,可长达数月甚至1年。出血过多导致贫血时,可出现贫血的症状,如头晕、头昏、乏
33、力,活动后气促、心悸,下肢轻度浮肿,食欲不振,多梦或失眠等;在长期及过多的雌激素影响下,可出现盆腔充血,导致下腹坠胀,面部或四肢浮肿,乳房胀痛,情绪波动,烦躁、多梦、失眠等。盆腔检查均属正常范围。子宫可稍肥大,质较软,两侧有时可有轻度压痛,可有单侧或双侧卵巢体积增大。三、实验室检查检查内容的选择包括诊断和鉴别诊断的考虑,即排除引起子宫异常出血的器质性病变。1.血常规可以正常,也可表现为各种程度的贫血。贫血程度对治疗方法的选择有重要意义。继发感染时白细胞和中性粒细胞会升高。血液病时会有血小板和出凝血时间异常。2 .基础体温测定多数呈单相基础体温,也可以表现为不典型双相或黄体功能不足。基础体温测定
34、不仅提供了诊断的依据,还对观察治疗效果和是否恢复排卵提供参考证据。3 .性激素测定1.H或FSH相对过多,或1.H/FsH比例不协调,雌激素水平位于卵泡期,孕激素水平低,睾酮(testosteronej)水平相对高。4 .阴道脱落细胞涂片检查雌激素水平可以轻度低落,或正常,或高度影响,即致密核表层细胞占15%以上。四、诊断与鉴别诊断青春期功血的诊断必须以其定义为基础。急诊病人,根据病史、体检采用排除法诊断,在随诊中确诊。非急诊病人,直接诊断,即确定患者有生殖内分泌轴的调节异常,同时排除其他器质性病变。确认为青春期功血的患者应对内分泌治疗有效。对“顽固性”子宫出血者,尤其是按功血治疗效果差者,不
35、宜盲目行激素治疗或手术治疗,必须明确诊断。青春期异常子宫出血虽以功血为多,约占95%,但也应考虑生殖器结核、异常妊娠、血液病或恶性肿瘤的可能。(一)诊断过程1.详细询问病史常规病史中尤其注意初潮、月经史、发病年龄、发病情况、可能诱因及性激素治疗情况,伴发其他疾病或疾病史,如有无甲状腺、肾上腺、肝脏与血液病等及其治疗史。2 .全面体格检查注意全身发育营养及精神状况,有无贫血、肥胖与多毛,有无泌乳、肝脾大及出血倾向,应行常规妇科检查。3 .选择适宜和灵敏的临床诊断方法超声:由于其无创伤和可重复性,对子宫内膜厚度测量及动态观察,可了解生殖器官状况,对功血的诊断和鉴别诊断很有帮助。诊断性刮宫和宫腔镜:
36、由于青春期功血患者绝大多数尚无性生活史,仅对出血过多而药物治疗无效或可疑宫内病变者,必要时进行诊断性刮宫和宫腔镜。诊断性刮宫及病理可了解内膜病变和卵巢功能状态,并能直接有效地止血。宫腔镜可在直视下选点取材,发现宫腔内微小病变,减少误诊。但必须强调,诊刮和宫腔镜仅在必要时进行,应在麻醉下进行。4 .卵巢功能状态的判断BT是功血诊断中最常采用的简单易行的方法之一,结合其他监测指标可作为功血分型、观察疗效以及指导治疗的最简单易行的手段。动态观察阴道脱落细胞涂片,可了解体内雌激素生物活性。性激素测定结合BT可以动态反映体内生殖内分泌状态和卵巢功能,在激素治疗前或在BT指导下采血,测定FsH、1.H、P
37、R1.、E2、P、T水平,可鉴别功血类型、鉴别PCOs和HPR1.及其他发病原因,从而指导临床,制订治疗方案,使治疗更具有针对性。(二)鉴别诊断造成子宫异常出血的原因有很多,包括妊娠合并症及生殖系统其他疾病、医源性疾病及全身性疾病。随着社会的发展,青春期少女妊娠相关疾病也有所增多,在诊断时必须提高警惕,不要漏诊、误诊。妊娠合并症如先兆流产、不全流产、难免流产、异位妊娠、滋养细胞疾病等。生殖系统其他疾病如恶性肿瘤(来源于子宫内膜、宫颈、阴道、外阴、输卵管的恶性肿瘤,卵巢的颗粒细胞肿瘤等);感染(子宫内膜炎、输卵管炎等)和其他良性盆腔疾病(阴道损伤、严重的阴道炎、异物、宫颈息肉、宫颈糜烂、黏膜下肌
38、瘤、腺肌症、内膜异位症、内膜息肉、盆腔动-静脉疹等)。医源性异常子宫出血包括性激素、下丘脑抑制药、洋地黄类、苯妥英钠、抗凝药等药物的应用和宫内节育器的放置等。可引起异常子宫出血的全身性疾病有甲状腺功能减退症、肝硬变、肾脏疾病、血液系统疾病等。青春期异常子宫出血尤其是经药物治疗无效者,必须首先除外血液系统疾病。部分凝血机制异常可能以异常子宫出血为首发症状。值得一提的是,血液病的发病率远高于我们的想象,应予以足够的重视。五、治疗青春期功血患者往往就诊延迟,易出现贫血状态,影响身心健康,影响学习和生活。因此,正确及时的治疗尤为重要。青春期功血诊断一旦确立,治疗一般包括止血、调整周期并促排卵(详见第3
39、章功能性子宫出血)。第四节青春期多囊卵巢综合征一、概述人们已注意到PCOs患者多起病于青春期。对青春期PCOs的关注,以及对PCOs代谢异常起源的研究,让我们对PCOs有了新的认识:即PCOs不单纯是育龄妇女的疾病,而是可能从围青春期,甚至是胎儿期就开始发生发展的,持续影响女性一生的疾病。由于青春期PCOs的主要病理生理特征与青春期生理变化有相似之处,比如:青春期生理性雄激素分泌增多及高雄激素血症;青春期胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症;月经初潮后13年大多是无排卵周期;青春期卵巢形态的改变:正常青春期少女超声下常可见到卵巢多囊性变,但小卵泡数目不如多囊卵巢综合征多,无卵巢间质回声增强及体积增大
40、,随着日后排卵的发生,小卵泡会日渐减少;青春期1.H分泌量渐增加,醒睡差异逐渐消失,使1.H/FsH比值由1转变为Io由于上述青春期的特征与PCOs的临床表现非常相似,从而造成诊断上的困难和滞后。二、青春期PCOs的主要临床特征与青春期生理变化的辨别1.青春期PCOs的无排卵初潮后2年仍无规律排卵月经应高度警惕PCOs的发生。许多青春期少女在初潮后无排卵,会出现月经不规律,但绝大部分在初潮后2年出现规律排卵,持续无排卵少女可能是发生青春期PCOs的高危人群。2 .青春期PCOs高雄激素诊断主要依赖多毛和血雄激素的测定进行诊断。对于青春期少女,瘗疮非常普遍,并且可能只是一过性的现象,而青春期脂溢
41、性皮炎的研究较少,因此不推荐用以上两种临床现象作为青春期PCOs高雄激素的诊断。多毛与高雄激素血症关系较密切,而血雄激素测定相对稳定。关于青春期临床高雄激素血症的评价,目前国际上主要采用Feriman-GaIWey毛发评分系统(F-G评分)来诊断。记录上唇、下须、胸、背上部、背下部、上腹部、下腹部、臂、大腿9个部位毛发特征,并对每一部位作14级评分。由于不同种族的体毛生长差异较大,F-G评分的判断标准也因种族而异。白种人女性以F-G总分8作为界值,目前尚无全国范围的研究提供中国人女性的界值,杨冬梓等人在中国南方的研究提出,20岁以下女性以6分为界值。判断高雄激素血症的治疗效果则是以生化指标(游
42、离睾酮指数等)衡量。3 .青春期PCOs患者的卵巢形态应同时具有超声下见卵巢多个(212个)直径IOmm的卵泡和卵巢体积增大(IOmD的特征。同时建议经阴道(对有性生活史者)或直肠超声检测卵巢。4 .青春期PCOs的代谢异常检测胰岛素抵抗和高雄激素血症是PCOs的基本病理生理改变,同时存在高雄激素血症和月经稀发症状的患者代谢异常的风险更高,PCOs患者更容易出现中心性肥胖,因此,代谢综合征是PCOs妇女重要的临床特征。杨冬梓等发现青春期PCOs患者的体重超重率远大于同龄女性(35.21%vs5.13%).该研究还发现:青春期PCOs患者OGT检出IGT发生率为29.6%,1.9%患者有NIDD
43、M;PCOS患者高胰岛素血症发生率27%,胰岛素峰值后移发生率27.5%;青春期PCOs组与同龄对照组相比,表现在进餐后的各时点胰岛素分泌均增加。尽管理论上正常青春期存在生理性胰岛素抵抗,该研究观察初潮后3年以上的青春期月经正常女性,无1例达到高胰岛素血症的标准。三、青春期PCOs的诊断和筛查EsHREAsRM2012年发表了关于多囊卵巢综合征(PCOS)对女性健康影响的共识(以下简称”共识“)。该“共识”明确提出应该对青春期高危人群(如肥胖、多毛、月经不调)筛查PCOs,青春期诊断PCOs应同时符合鹿特丹标准的三个指标:初潮后23年仍存在月经稀发或闭经、超声下PCo改变(包括卵巢体积IOCm
44、3)和高雄激素血症(高雄激素血症的临床表现建议用多毛评分)。同时应避免青春期PCOs的过度诊断。对于青春期PCOs伴有高危因素和家族史者,应建议行定期OGT检测,以便能早期发现代谢综合征、糖耐量异常和胰岛素抵抗,早期治疗,有效预防远期并发症。四、青春期PCOS的治疗一旦对青春期PCOs的诊断成立,主要的临床问题在于纠正月经紊乱和控制多毛,可以使用含有或不含有抗雄激素的口服避孕药,但是应在使用前和治疗后定期复查血脂情况。另一方面是生活方式的调整(如体重控制、运动和节食);如有糖耐量异常,应加用胰岛素增敏药。至今对于青春期PCOs患者是否需终身用药仍有疑问,但是PCOs病理生理改变的持续存在是肯定
45、的。因此,对病人的定期复查及酌情调整治疗方案是必要的。因此,建议长期但慎重的、严密监测下的治疗以及随访仍是必要的。五、青春期PCoS对生殖健康的影响青春期发病的PCOs患者,功血的发生比一般人群高2.5倍,发生T2DM比非PCOs者高510倍,发生心血管疾病比非PCOs者高3倍,缺血性心脏病和心肌梗死发生率升高7.4倍,卵巢癌发生率高2.5倍,其高血压、子宫内膜癌、不孕症的发生均升高,子的发病率升高35倍。尤其值得关注的是,青春期PCOs患者的成年后不育问题,她们在青春期的时候尚无关于生育的问题,但是到了成年后,这个问题就显得尤为突出o大概1/3的PCOs妇女妊娠可能发生自发流产,或妊娠继续但伴随着妊娠期糖尿病,先兆子、早产、巨大胎儿和死产的可能性增加。