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1、成人斯蒂尔病诊疗规范2023版成人斯蒂尔病(adu1.tonsetSti1.1.sdisease,AOSD)是一种病因未明的、以长期间歇性发热、一过性充血性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现，伴有周围血白细胞总数及粒细胞增高和肝功能受损、淋巴结肿大、胸膜炎等多系统受累的临床综合征，自Wiss1.er1943年首先报道后，FanCOni(1946)相继描述，故又称WiSSIer-FanCOni综合征。因其临床表现酷似脓毒血症或感染引起的变态反应，国内在1964年命名该病为“变应性亚败血症”，现统一称之为成人斯蒂尔病。AoSD病程分为单循环、多循环和反复发作关节炎。一部分患者可以在治疗后持续
2、缓解或痊愈，部分患者经多次复发后缓解。【病因与发病机制】AoSD发病机制仍不明确，可能是在遗传基础上，感染诱发炎症，多种炎症细胞及炎症因子共同作用导致疾病发生发展。(-)遗传因素目前未发现AOSD的明确致病基因。(-)感染尽管AOSD临床表现酷似脓毒血症,但病原学检查几乎均为阴性。在临床上，尝试采用不同的抗生素或抗病毒药物治疗，均不能取得疗效。因此，AOSD已被认为是一种非感染性疾病。但是从患者血清中检测到葡萄球菌A复合物、耶尔森菌抗体、链球菌溶血素0抗体及副流感病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、微小病毒BI9、丙型肝炎病毒等病毒抗体，提示一些病原体可能参与或始动了AOSD的发病。(三)
3、免疫因素AOSD的发病是对某种致病抗原的过度应激状态或免疫激惹状态。1 .免疫异常AOSD的发生可能与巨噬细胞的异常活化有关。在Ae)SD活动期，患者血清I1.-IJ1.-6及I1.-18水平显著高于缓解期和正常对照组,其中I1.-I家族中的I1.-IP和I1.-18被认为是AoSD发病中的关键细胞因子。这些细胞因子的增高与发热、皮疹及血沉、C反应蛋白、铁蛋白和a-抗糜蛋白酶升高等相一致；活动期AoSD患者血清中T细胞受体78表型阳性细胞和中性粒细胞Fc-RUa和Fc-RJUa分子表达增多；巨噬细胞还分泌I1.-2J1.-12.I1.-10及TNF-a等细胞因子，通过调节性T细胞、NK细胞冲性
4、粒细胞等共同参与AOSD的发病。2 .免疫复合物增加部分AOSD患者，特别是反复发作或慢性迁延患者，有免疫球蛋白增高，多数为IgG,也可以是IgM或IgA增高；某些皮损处可见到免疫复合物沉积。3 .淋巴结肿大及骨髓粒细胞增生淋巴结肿大，可以是致病微生物感染或炎症刺激反应。淋巴结活检可表现为反应性淋巴结炎、坏死性淋巴结炎和大量生发中心形成；骨髓检查可见有核细胞增生活跃和核左移，提示AoSD体内存在对某些抗原免疫激惹的现象。.4 .其他自1989年White提出超抗原(SUPerantigen,SAg)的概念以来，许多研究提示，Ac)SD发病可能与超抗原关系密切。近年来研究显示，中性粒细胞胞外诱捕
5、网可能促进I1.-IP释放，参与AOSD发生，但该理论仍待进一步确证。【病理】皮损处检查显示真皮胶原纤维水肿，毛细血管周围中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。关节滑膜肥厚水肿、细胞增殖、血管增生、内皮细胞肿胀、淋巴细胞和浆细胞浸润，纤维蛋白沉积。浅表淋巴结病理提示为非特异慢性炎症。全身症状严重者的尸检结果证实在患者肾、心等有淀粉样变。【临床表现】男女均可发病，以2040岁发病率最高，约占70%。一般起病急骤，主要表现为：(-)发热呈弛张热型，多在39t以上，一日内体温波动在2七以上，偶见高热稽留数Bo无明显感染的毒血症症状。发热持续12周后自行消退，热退后犹如常人，间歇1周至数周后复发。热程绵延
6、可数月，有的甚至数年至十余年。(-)皮疹典型表现为皮疹随发热出现，皮疹呈淡橙色(sa1.mon),分布于躯干和四肢，也可见于面部，或呈多处、片状分布，或零星出现，随热退而消散，或短暂存在呈一过性，消退后常不留痕迹或偶有轻微色素沉着。皮疹的特点为热出疹出、热退疹退；表现为“忽隐忽现，反复发作性、多形性及多变性，不伴疼痛，瘙痒不明显。()关节肌肉症状90%以上患者有关节痛，以累及大关节为主，如膝、肘、腕、踝、髓关节等，也可侵犯指、趾、颈椎等关节。肿胀较轻。这些症状在发热时发作或加剧，持续数天到数周后自行缓解，多数恢复正常，个别病例可遗留关节变形。约80%的患者有肌肉疼痛。(四)淋巴结肿大半数以上有
7、全身淋巴结肿大。多见于颈部、腋下和腹股沟处，境界清楚无压痛。累及肠系膜淋巴结时，可致急性腹痛，易误诊为急腹症，肿大淋巴结在热退时可随之缩小。(五)其他表现咽痛常见，为本病较具特征性的临床表现之一。而心脏病变中以心包炎为常见，且多伴胸膜炎或多浆膜腔炎，偶可合并心肌炎。间质性肺疾病多见于年龄较大的患者。反复发作者，累及肾脏则出现蛋白尿和水肿，严重者出现肾病综合征，乃至尿毒症。神经系统累及可出现脑膜刺激症状及脑病的表现。（六）严重并发症包括巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome,MAS）、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫瘢、弥漫性肺泡出血、肺动脉高压、急性
8、重型肝炎、心脏受累、淀粉样变等。MAS是AOSD最常见的并发症，发生率为12%14%,MAS常在AoSD病程早期出现，疾病显著活动和EB病毒等感染均可诱发。当AoSD患者出现持续发热，血细胞减少，甘油三酯、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶及铁蛋白进行性升高，纤维蛋白原降低，肝、脾、淋巴结肿大，神经系统表现等，需警惕MAS。AOSD患者弥散性血管内凝血发生率为1%U.9%,其他AOSD严重并发症少见。一旦发生AoSD严重并发症,痢死率极高,早期诊断和治疗是降低致残率及病死率的关键措施。因此，在临床诊治过程中，需警惕AOSD严重并发症的发生。【分型】根据分子机制、临床表现、血清细胞因子水平及对生物制剂治疗的
9、反应，近几年来，越来越多的证据支持将AoSD分为以下两个亚型。（一）全身型全身症状如发热、皮疹较突出，易出现脏器受累。血清细胞因子以I1.-IPJ1.-18和IFN-Y升高为主,C反应蛋白和铁蛋白水平亦较高。I1.-I拮抗剂治疗效果较好。（一）关节炎型以多关节受累为主，易发展成慢性关节炎，出现关节侵蚀、畸形。血清细胞因子以I1.-6、TNF-a、I1.-8和I1.-17升高为主。该类型患者可能对TNFt拮抗剂J1.-6拮抗剂治疗反应更好。【实验室检查】Ac）SD缺乏特异性实验室检查指标。急性发作或发热时，患者白细胞总数均增高，一般在（10-20）X1.O9Z1.,甚至可高达50X1.（）91.
10、o分类中的中性粒细胞增多、核左移。我们的临床病例分析提示，中性粒细胞比例升高诊断价值高于白细胞数，尤其是比例高于80%。久病者可出现轻到中度贫血，常为低色素性。骨髓检查显示粒细胞增生，胞质有毒性颗粒及空泡，提示感染性骨髓象。血沉明显增快，即使在不发热期或间歇期亦然；血培养阴性；患者糖化铁蛋白比值下降对诊断AoSD有重要意义。血清铁蛋白水平增高，不仅有助于本病的诊断，而且有助于评价病情活动程度及药物治疗效果。AOSD患者血清多种细胞因子水平升高，其中血清I1.-18升高显著，且高于其他炎症性疾病，与疾病严重性及活动性相关；I1.-6、I1.-ip等细胞因子水平亦升高；在疾病活动期，C反应蛋白、血
11、清淀粉样蛋白A、IgG水平增高与疾病严重性相关。肝功能检查多有不同程度的异常。抗核抗体和类风湿因子等自身抗体多为阴性。高热时可有蛋白尿出现，热退后可消失，持续不消者应考虑肾累及可能。【诊断】目前，国内外AOSD的诊断主要依据美国的Cush标准和日本Yamaguchi标准（表22-5-0-1、表22-5-0-2）0表22-50-1成人斯蒂尔病诊断的CUSh标准必备条件发热关节痛或关节炎类风湿因子VI：80抗核抗体V1.1.oO另需具备下列任何两项血白细胞75x1（）91.皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴结肿大表22502成人斯蒂尔病诊断的日本标准（YamagUChi标准）主要条件发热并持续1周
12、以上关节痛持续2周以上典型皮疹白血细胞15x1（）91.次要条件咽痛淋巴结和/或脾大肝功能异常类风湿因子和抗核抗体阴性排除1 .感染性疾病（尤其是脓毒血症和传染性单核细胞增多症）2 .恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤、白血病）3 .其他风湿病（尤其是结节性多动脉炎，有关节外征象的风湿性血管炎）注：以上诊断指标中符令5项或以上（其中主要指标需2项或以上）者即可诊斯成人S1.i1.1.病。日本YamagUChi标准在诊断原则中明确提出，需要排除感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病方可诊断。复旦大学附属中山医院回顾70例AOSD患者与140例对照，得到了在中国人群中使用YamagUChi标准诊断的敏感度7&5
13、7%、特异度91.43%,准确度达到87.14%o同时，使用CUSh标准诊断的敏感度61.43%稍低，但特异度高达97.86%,准确度85.71%。临床实践发现，按照CUSh标准进行诊断，有部分恶性肿瘤或其他弥漫型结缔组织病可能被误诊为本病，因此，在确立诊断前，需要排除其他有类似临床表现的疾病。【鉴别诊断】（一）脓毒血症（SePSiS）是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致机体致命性器官功能障碍。常有发热、皮疹利白细胞总数升高。但是，脓毒血症者在发热前常有寒战，中毒症状重；皮疹多为瘀点和瘀斑，病程持续而非一过性和间歇性；血常规示白细胞总数和中性粒细胞增高且伴嗜酸性粒细胞减少或消失；血培养阳性
14、，合理抗生素治疗有效。（一）淋巴瘤（IymPhOma）可表现为长期发热、淋巴结肿大及多种皮疹。但淋巴结肿大常为进行性，皮疹可为多形性红斑、结节红斑、黑棘皮病和皮肌炎样皮疹等多种表现；淋巴结和皮肤组织病理检查可明确诊断。（H）类风湿关节炎（rheuma1.oidarthritis）关节症状多持续6周以上，以累及小关节如近端指间关节、掌指关节为主，关节症状包括肿、痛及僵硬感，多为对称性，血清类风湿因子及抗环瓜氨酸肽抗体多为阳性。（四）风湿热GheUma1.iCfeVer）常见于儿童和青少年，有发热、皮疹和关节症状。皮疹主要为环状红斑或皮下结节。关节受累表现为局部红、肿、热、痛和活动受限，多累及大关
15、节，呈游走性。心脏和中枢神经系统亦常受累，常伴心内膜炎并遗留心脏瓣膜病变。【治疗】本病如能早期诊断、合理治疗，绝大多数患者病情可以得到控制，并且减少复发。轻症者可单独采用非笛体抗炎药，疗效不佳者可改用糖皮质激素。病情控制仍不佳者，可采用甲氨蝶吟、环抱素等CSDMARDS药物，难治者可试用bDMARDs或ISDMARDS（参见本篇第四章“类风湿关节炎”）oG）非笛体抗炎药药物参见本篇第四章“类风湿关节炎”，可起到抗炎、控制体温、减轻关节痛的作用，可减少糖皮质激素用量。国外文献资料显示，60%的患者单纯应用该药可以控制病情，而我国不足5%患者单纯应用非笛体抗炎药有效。(-)糖皮质激素是本症最有效的
16、药物，常用剂量为泼尼松0.51.0mg(kgd),为避免和减少复发，应待症状完全缓解，血沉、血清铁蛋白和C反应蛋白等恢复正常后才开始递减剂量，以最小维持量使用36个月。对于脏器受累严重及对常规剂量糖皮质激素反应不佳者，可以给予甲泼尼龙大剂量，或500-1OOOmgZd冲击治疗，连续用药3天，必要时13周后重复给予，间隔期及冲击治疗后，采用常规剂量泼尼松或甲泼尼龙口服。(三)免疫抑制剂应用糖皮质激素治疗效果不显著或虽有效而减量后即复发者，可加用免疫抑制剂。首选甲氨蝶吟，每周口服1次，每次10-15mg环抱素在部分顽固病例中具有一定的效果，35mg(kg-d)口服，维持量为23mg(kg-d)。来
17、氟米特、轻氯哇、硫座嗥吟、环磷酰胺等也可应用。对于MAS,可参考相关章节治疗。(四)生物制剂及免疫治疗对于难治性AOSD患者、Cs-DMARDS及糖皮质激素治疗效果不佳患者，可使用生物制剂。1.TNF抑制剂包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗，对于慢性、多关节病变效果佳，也有AOSD合并心肌炎、心力衰竭治疗成功的病例报道。但仍需警惕注射局部反应、感染等药物不良反应。2. I1.-I拮抗剂阻断I1.-I,从而诱导缓解、预防复发。包括I1.-I受体拮抗剂如阿那白滞素、利洛纳塞，以及I1.-ip单克隆抗体卡那单抗。适用于全身型、难治性AOSD,对依那西普、英夫利西单抗等治疗效果不佳者。可单用或联合
18、csDMARDs,可快速缓解病情，但骤然停药易致疾病复发。3. I1.-6受体拮抗剂为临床难治性AOSD的又一选择，对全身型及关节炎型均具有较好的疗效。已有病例报道，对于TNF-a拮抗剂、阿那白滞素等效果不佳者，更换为I1.-6受体单抗(托珠单抗)后病情得到缓解。4. 其他生物制剂包括I1.-18拮抗剂、选择性T细胞共刺激调节剂、抗CD20单克隆抗体、JAK抑制剂、I1.-17拮抗剂等，均见于难治性AOSD的病例报道，尚缺乏大规模临床试验数据。推荐阅读1. JIANG1.D,WANGZ,DAIXMeta1.Eva1.uationofc1.inica1.measuresanddifferentc
19、riteriafordiagnosisofadu1.t-onsetSti1.sdiseaseinaChinesepopu1.ationfJ.JRheumato1.,2011,38(4)：741-746.2. AHNMHKIMHA.Biomarkersforadu1.t-onsetSti1.1.sdisease：up-to-dateJ.ExpertRevMo1.Diagn,2019,19(8)：655-657.3. FEISTE,MITROVICS,Fautre1.B.Mechanisms,biomarkersandtargetsforadu1.t-onsetSti1.1.sdiseaseJ.NatRevRheumato1.2018,14(10)：603-618.
